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何时考虑病人得了风湿病•骨内科肌肉关节疼痛•炎症性疾病炎症反应•系统性表现单系统疾病无法解释•自身免疫病自身抗体产生1免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂2免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023治病的三个层次1.艺术层次2.

哲学层次3.循证层次3免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/20234免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023评价问题，解决问题需要更加精准化的治疗•目前的状态•未来的趋势•潜在的风险提高自己的判断分析能力5免疫抑制

剂和细胞毒药物3/26/2023从医是个人的修炼积极的心态使你充满正的能量6免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023细胞毒药物cytotoxicdrugs•可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系

统的毒性和致畸作用①生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。②代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。③抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌。④烷化剂类：异环磷酰

胺、达卡巴嗪。⑤铂剂类：顺铂、奥沙利铂。7免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023免疫抑制剂immunosuppressant•具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官移植排斥反应和自身免疫性疾病。•主要作用于免疫反应的感

应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效应期。能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能8免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023根据合成方法分类1）微生物酵解产物：环孢菌素（

CsA）类、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和激素类。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、来氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DS

G，脱氧精瓜素）等；4）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等。9免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/20231.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsod

ium,leflunomide2.免疫亲和素（Immunophilin）结合类a)钙调素（Calcineurin）抑制剂:CsA,FK506b)雷帕霉素靶（TOR）抑制剂:雷帕霉素及类似药物3.天然物质a)皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)药理学分类---非生物性10

免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023药理学分类--生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗体：ALG、ATGb)鼠源单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人源单抗Anti-IL2R2.融合蛋白质(Fusionprote

ins)球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL6,IL17,IL23,IL10,IL4,TNF,TGF,IFN-,IFN-受体11免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部

分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长春新碱对M相的抑制作用。量效曲线有封顶作用12免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023细胞增殖抑制剂淋巴细胞抑制剂烷化剂代谢拮抗剂抗生素类（丝裂

霉素等）生物碱类（长春新碱等）皮质类固醇生物免疫抑制剂（ATG、ALG)（环孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（环磷酰胺、氮芥）嘌呤类似物（6－mp、硫唑嘌呤）嘧啶类似物（5－FU.阿糖胞苷）叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）Kim分类法Kim分类法

微生物酵解类13免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023细胞毒药物和免疫抑制剂的关系免疫抑制剂细胞毒药物大部分药物并没有定向选择性，一般越是增生代谢活跃，越易于受到影响14免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023量效曲线浓度依赖性时间依赖性15免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202

3免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）第一阶段采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化的细胞第二阶段主要着重对T细胞的抑制:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体第三阶段研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素第四阶段期待更理想的免疫抑制剂的，即只

抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆16免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202320世纪80年代发展史http://www.91sqs.com/663/viewspace-54248.html17免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202318免疫抑

制剂和细胞毒药物3/26/2023免疫应答过程19免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202320抗恶性肿瘤药的作用部位示意图免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202321抗肿瘤药物的应用原则1、从细胞增殖动力学考虑：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通过药物

产生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度

。4、从药物的抗癌谱考虑免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023指导思想没无作用的药没看不见的作用没无副作用的药没看不见的副作用用药后职责:观察作用与副作用从中认识病与药22免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023

用药三步曲指征:诊断明确指标:何时达何标？未达,WHY？结论:有效或无效,HOW?积累经验,病、药相互认识23免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023认识病与药四步骤观察、观察再观察思考、思考再思考阅读、阅读再阅读对照、对照再对照24免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2

023免疫抑制常用药物分类作用靶点选择性药代副作用25免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023烷化剂环磷酰胺、氮芥、白消安等•具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基

等）发生共价结合（烷化），使其丧失活性或使DNA分子发生断裂•为细胞周期非特异性药物，破坏DNA结构和功能•最早发现的抗肿瘤药物26免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202327环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）•芳

香氮芥•体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化•免疫抑制作用强而持久，B细胞比T细胞更为敏感；还可明显降低NK细胞的活性•但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CTX代谢途径2

8免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CTX的临床应用•系统性红斑狼疮–狼疮性肾炎：IV型–其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉•血管炎–ANCA相关

性血管炎–TA,PNA,坏死性血管炎，白塞病–血管炎合并的重要脏器受累•肺间质病变和肺动脉高压•其他：难治性RA，炎性肌病、成人still’s病、APS29免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细

胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞•恶心呕吐，与剂量有关，多在用药后6-18小时•严重感染：PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症•脱发、色素沉着、皮疹、出血性膀胱炎•生殖抑制•肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤•肺间质纤维化：？CTXCTX

的不良反应30免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CTX的用法•早晨还是睡前？•充分的水化，美斯纳(琉基乙烷硫酸钠)中的琉基可与丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与4-OH一环磷酞胺和4-OH一异环磷酞胺结合，降低膀胧炎的发生率。一般与环磷酞胺同时输注，用量为其1/5，并分别在静脉滴注后3,6,

9小时重复•口服：50mg-100mg，qd或者qod•静脉：–1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms，1.0g/3月X18Ms–0.4g/周，0.6g/2周31免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2

023抗代谢药类干扰DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代谢药，如来氟米特等②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代谢药，如硫唑嘌呤等③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖

胞苷⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲32免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•为细胞周期特异性药物，主要作用于S期•抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，同时抑制细胞免疫和体液免疫，T细

胞较B细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群T细胞敏感性亦有差别•不抑制巨噬细胞的吞噬功能抗代谢药类33免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）•叶酸类似物•阻断DNA,RNA的合成–抑制二

氢叶酸还原酶活性–使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭•抑制蛋白质的合成–叶酸是氨基酸转化的辅助因子34免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023免疫抑制剂甲氨蝶呤环磷酰胺其他非免疫抑制改善病情药、新药http://www.91sqs.com/663/viewspace-18226这就是我们常讲的“tw

oTX”，掌握好了这twoTX，就掌握了风湿免疫科缓解病情药物的主流。35免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202336（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）•历史背景•1940s：治疗肿瘤•1950s：治疗类风湿关节炎•最有效的

DMARDs，金标准到锚定药免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023抗炎作用•降低PGE2,COX-2,LT-B4•减少氧自由基生成•抑制中性粒细胞黏附、聚集和趋化•下调胶原基因的表达•间接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1•抑制促炎症介质表达和功能：IL-1,6,TNFα•

增加抗炎症因子的生成：IL-1Ra37免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MTX的不良反应•胃肠道反应：最常见–对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药•肝脏毒性：–关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累

及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；–对策：每4-8周查肝肾功–保肝+1/4量叶酸–停药：ALT>120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化•骨髓抑制:单系或全血抑制–对策：去除危险因素，补充与MTX等量叶酸•肺损伤：急性间质

性肺炎（？）•其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发38免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•MTX与感染：长期与皮质激素合用–细菌、带状疱疹、CMV，奴卡菌、隐球菌和PCP–呼吸道、泌尿道和皮肤•MTX与肿瘤–不增加肿瘤发生率–霍奇金淋巴瘤–EBV感染的RA病人使用

MTX应谨慎MTX的不良反应39免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MTX副作用的防治如果一个医生估计病人不能正常复诊，应谨慎应用补充叶酸防治MTX副作用–预防：MTX剂量是5.0-12.5mg/W，单

剂量亚叶酸2.5mg/周。15一30mg/W，亚叶酸5mg/w，给MTX同时或24小时后服用–治疗，一般用同等剂量亚叶酸解救1)轻度反应:将MTX减量2.5mg/周并加用亚叶酸，副作用解除后仍以原方案治疗2)中度反应:停止MTX，反应缓解后，降低MTX剂量5mg/周重新开始

3)重度反应:需住院，停止MTX，并用亚叶酸解毒40免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023硫唑嘌呤（Aza）•肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP，在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成•T1/2：3-4h,可透过胎盘,经肾脏排泄•

抑制淋巴母细胞，抑制细胞免疫和体液免疫反应，对T细胞抑制明显。减少单核细胞和中性粒细胞，降低IL-6水平•上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物•1960s治疗风湿病（二）嘌

呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）41免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023AZA的临床应用•系统性红斑狼疮–轻中度SLE–狼疮性肾炎的维持期治疗•其他–类风湿关节炎：有效抑制病情进展；稍逊于MTX;起效慢；激素可减量；联

合用药不良反应多–皮肌炎/多肌炎–系统性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化剂时–白塞病：对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效–干燥综合征：疗效不肯定42免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023用法•AZA：50mg/片•常用治疗剂量：1.25-

2.5mg/(kg.d)•最佳治疗效果：2.0-2.5mg/(kg.d)•最大量：150mg/d•维持量：50mg/d43免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023注意事项•每2周查血象X2月，每一月查血象•WBC<3.0X

109/L,停药•WBC：3.0-4.0X109/L,监测并减量•合并别嘌呤醇治疗时，剂量减至1/4-1/3•肾功不全者根据肌酐清除率减少用药剂量•避免同时用ACEI类药物•未见人类致畸报道44免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•1896年从青霉菌发酵产物中分离•1995年FDA

批准防治肾移植后的排异反应•1990s后期用于治疗肾脏疾病和自身免疫病•免疫抑制作用较Aza强，几乎取代Aza霉酚酸酯（MMF-MPA）（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）45免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023代谢，分布和排泄•转化为具有活性的霉酚酸M

PA，口服生物利用度94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血药浓度•肠肝循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在口服后2小时，第二次出现在6-12小时•MPA主要在肝脏代谢，经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAG从肾脏排泄

•肾功能不全患者没有MPA积聚现象，肝功能不全患者药代动力学特性不受影响,无须调整剂量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal197246免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MMF

的作用机制•非竞争性、可逆性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶IMPDH，阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径•选择性抑制活化的T和B细胞增殖•能快速抑制单核巨噬细胞，减轻炎症反应阻断细胞表面黏附分子合成•抑制非特异性免疫反应•抑制血管平滑肌的增生•淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠

经典途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，骨髓抑制，肝、肾毒性少47免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•MPA的这些效应其它免疫抑制剂没有，如环孢素A或它克莫司炎症反应平滑肌细胞增殖系膜细胞增殖成纤维细胞增殖单核细胞增

殖MPA抗增殖效应MPA对炎症反应的作用独立于免疫细胞的作用Zatzetal.AmJPhysiol200248免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MMF的临床应用•狼疮性肾炎–控制SLE活动–抑制自身抗体的产生–逆转升高

的血肌酐，减少尿蛋白、红细胞–改善肾脏病理–减低糖皮质激素的剂量–常用于传统免疫抑制方案无效者•其他–类风湿关节炎的联合治疗–系统性血管炎的缓解期治疗–硬皮病和炎性肌病传统的治疗方法无效时49免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MMF的特点•优点–很少肝

毒性和肾毒性–很少骨髓抑制•缺点–感染：病毒、结核、真菌、PCP、细菌，–动物实验有致畸，从乳汁中分泌50免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MMF的用法•胶囊250mg，片剂500mg•治疗剂量:1.0

-2.0g/d•最大剂量：3.0g/d51免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•土壤霉菌中发现的一种咪唑类核酸相关物质（1971）•抑制5-磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻止鸟苷酸的合成，阻断淋巴细胞S期DNA的合成

选择性地抑制增殖较快的细胞•抑制细胞免疫和体液免疫，阻止巨噬细胞趋化作用•干扰细胞因子受体表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的作用咪唑立宾（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）52免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023：53咪唑立宾利巴韦林抗病毒咪唑立宾抑制HCV-RNA复

制，增强干扰素（IFN-α）的抗HCV效果53免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023咪唑立宾•用药量少(150mg/d),半衰期为2.2H，停药后迅速从体内消失不在体内聚集•不经肝代谢•药物在血浆中基本以无活性的形式存在,进入淋巴细胞后经磷酸化后才有活性•

不良反应少,且发生率低(3%以下),基本无致肿瘤性•儿童适用54免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202355（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）•次黄嘌呤类似物，阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成

•很少用于自身免疫病，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效•与别嘌呤醇协同免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023MMFMZRAZA肾毒性———肝毒性——+骨髓抑制+—++感染++++++高尿酸

++++胃肠反应+——抑制嘌呤效力++++++淋巴细胞选择性选择性非选择性血管形成++-VCAM,ICAM++-血管炎抑制++-抗嘌呤药的比较56免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•具有抗增生活

性的异噁唑类免疫抑制药•1970s合成的杀虫剂•1998FDA批准治疗RA•口服生物利用度约80%，主要后在肠壁和肝脏转化为活性形式•双通道排泄（尿液、胆汁）•T1/2=7.8天•4-8周起效来氟米特leflunomide，C12H9F3N2O2（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（

抗嘧啶药）57免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•抑制嘧啶的从头合成途径–抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性–靶细胞：活化的淋巴细胞，B细胞敏感性>T细胞•抑制酪氨酸激酶的活性–阻断细胞信号传导过程–同时抑制T和B细胞的激活和增殖•抑制NF-κ

B的活化–NF-κB调控促炎症介质–促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用•抑制细胞黏附分子表达–阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走来氟米特（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）58免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•100mg/dX3d→20mg/d•R

A治疗：10-20mg/d•LN治疗：20-40mg/d•肝损：ALT升高•血液系统：WBC下降•其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压•致畸：妊娠妇女禁用用法（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）副作用59免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023ALT升高的处理•正常值

的2倍以内：观察•正常值的2-3倍：减半量服用，继观–若仍80-120U/L：停止治疗•正常值的3倍：停止治疗60免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202361（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）

•细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成•对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好布列奎钠（Brequinar,BQR）：•抑制线粒

体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202362（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbamide，HU）•抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成•用于慢性粒细胞白血病和黑

色素瘤可作为免疫抑制剂应用•主要不良反应为骨髓抑制免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202363（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）•转化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成•对成人急性粒细胞白血病或单

核细胞白血病效果好免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023微生物酵解产物淋巴细胞抑制剂新山地明（诺华）环孢素A（CSA）新赛斯平（华东）田可（华药）他可莫司（普乐克复、FK506）(日本藤泽)雷帕霉素(RPM、雷帕鸣)美国惠氏百宫6

4免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023环孢素A（CSA）神经钙调素抑制剂，干预多种相关细胞因子基因转录核因子，主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段①对T淋巴细胞有高度特异性抑制②抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2③对B淋巴细胞有一定影响65免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023

CSA的问世是器官移植领域里程碑•1950s从真菌中提取•1979治疗RA有效•大部分在肝脏代谢，主要通过胆汁和粪便排泄，T1/2=10-27h•起效快：1-2周，可作为桥梁•治疗剂量:2.5-3.5mg/(kg.d),

每天分2次服，最大治疗量：5.0mg/(kg.d)，维持量：2.0-3.0mg/(kg.d),•检测血药浓度：50-300ng/ml66免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CsA的临床应用•类风湿关节炎–有减缓骨质破坏的作用–与MTX联合治疗•系统性红斑狼疮–合并狼疮性肾炎时–降低抗体和

尿蛋白，减少激素用量•白塞眼病：急性期•血液系统受累的免疫病–自身免疫性溶血性贫血和血小板减少67免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CsA的不良反应•CsA的突出优点：骨髓抑制小•肾毒性：突出–可逆性肾损：剂量依赖•影响肾小球滤过

率，降低肾血流量–不可逆性肾损：长期大剂量•肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤•治疗前肾小球滤过功能下降者：Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min68免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•肝损–淤胆型肝炎•高血压–继发性肾小管损害导致水钠潴留–间

接收缩血管•感染–机会性感染•其他–齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应CsA的不良反应69免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023慎用CsA•年龄65岁以上，高血压，肥胖•免疫缺陷•急性感染需暂停•癌前病

变•合并使用：1.影响CsA代谢的药物2.肾毒性药物•CsA+CTX•严重心肺肝肾功能不全•妊娠和哺乳：可透过胎盘；分泌于乳汁70免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023检测CsA的副作用•停药指征：–血压升高，肾功能下降；6个月无效•用药前应查–血压，血肌酐，肾小球率过滤–胆红素、肝酶、血钾、

尿蛋白•检测血药浓度–末次服药12小时后采集–取血两次，间隔12小时–血药浓度：50-300ng/ml71免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023他克莫司（普乐可复、FK506）❖属于新一代的钙调神经磷

酸酶抑制剂。放线菌酵解产物中提取，其化学结构属大环内酯类抗生素❖与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性强10～100倍，胃肠道吸收，达峰时间1～2h，t1/2约12～19小时❖清除途径：胆道和粪便❖副反应：

高血糖（29-47%）72免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023他克莫司的发展简史和现状◆FK506研究名◆Tacrolimus英文通用名◆他克莫司中文通用名◆Prograf英文商品名◆普乐可复中文商品名1984年分离出筑波链霉菌。由

筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。73免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023他克莫司直接作用于足细胞肾脏病与移植透析杂志通过抑制肾小球足细胞上的钙神经蛋白的过度活化导致的细胞骨架蛋白分子蛋白s

ynaptopodin的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。TRPC是一种非选择性的离子通道,，TRPC6突变可引起细胞内钙离子浓度升高,也可直接影响肌动蛋白细胞支架组织，致局灶节段性肾小球硬化.

74免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023药物对CSA或FK506的影响增加浓度的药物:咪唑类抗真菌药物、大环内脂类抗生素、钙拮抗剂、甲晴咪胍、洛赛克、激素等。降低浓度的药物：抗痨药物、苯巴比妥、苯妥英钠

等加重肾脏损伤的药物：两性霉素、磺胺类等。75免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023CsA与FK506比较CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)对IL10的作用-＋＋副作用:多

毛、齿龈增生＋＋＋-高血压、高脂血症＋＋-肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受体-＋76免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023FK506与CSA药物浓度监

测治疗窗FK506(ng/ml)CSA(ng/ml)0---3月15-20250-3003---6月10-15200-2506--12月10±200±12-24月5-8150-20036----月>5150±>60--月

3-5100±77免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023•新型大环内酯类免疫抑制剂•与FKBP结合作用于TOR(targetofRapamycin)激酶,阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,主要抑制T细胞的增殖•起初作为低毒性的抗真菌药物•1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用•198

9年治疗器官移植的排斥反应和多种自身免疫病雷帕霉素(西罗莫司，Rapamycin)78免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023单克隆抗体抗CD25单抗（舒莱Basiliximab、赛尼哌Zenapax）鼠/人嵌合的单克隆抗体，特异性与激活的T淋巴细胞上的CD25抗

原结合，阻断T淋巴细胞与IL-2结合，阻断T淋巴细胞增殖用于抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗安全、无肾毒性，不增加感染的发生率和感染种类不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率79免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023多克隆抗体•抗淋巴细胞球蛋白（ALG）用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细

胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白•抗胸腺细胞球蛋白（ATG）用人的胸腺细胞免疫动物而得•用于防治器官移植的排斥反应，可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应，还用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和

系统性红斑狼疮等疾病80免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023抗癌抗生素类可嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。常用抗癌抗生素：更生霉素＋长春新碱Kaposi肉瘤博来霉素Kaposi肉瘤、蕈样肉芽肿。甲砜霉素治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一0.5-1g，3-

4次/日81免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成作用机理：①诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞的迁移②抑制T细胞早期活化：显著抑制T细胞CD69和CD25的表达

术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受具有“免疫调控功能”的抑制剂新型免疫抑制剂---FTY72082免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023针对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白

激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)等特异靶点开发的活性高、副作用小的新型免疫抑制剂正逐步应用到临床新型小分子免疫抑制剂83免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023JAK抑制剂•辉瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底获得美国食品药品管理局（

FDA）批准的JAK抑制剂用于治疗类风湿关节炎•礼来公司和Incyte公司合作开发的baricitinib，属于口服JAK1和JAK2抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验•Vertex制药公司的JAK3抑制剂VX-509，Ⅱb期临床试验•Galapagos公司和雅培生命公司合作开发的JA

K1抑制剂GLPG0634，正在进行Ⅱ期临床试验•安斯泰来的JAK1和JAK3抑制剂ASTP15K也已进入Ⅱb期临床试验。84免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023具有免疫抑制和调节作用的非免疫抑制剂•氯喹，羟氯喹•柳氮磺吡啶•大环内酯类抗生素•沙利度胺•艾拉莫

得•某些中药85免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/202386免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应*抑制淋巴细胞的增殖*抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等87免疫抑制剂和细胞毒药物3

/26/202388免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023其它免疫抑制方法血浆置换、骨髓移植、脾切除、丙球冲击、离子射线等89免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023免疫抑制剂不良反应分类•按时间——急性、亚急性、慢性•按转归——可逆性、不可逆性•按后果——致死性、非致死性•

按过程——超敏反应性、雷击性•按系统——血液毒性、消化道毒性、心脏毒性、肺毒性、肝肾毒性、神经毒性、粘膜毒性、过敏、脱发、局部刺激90免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023常用免疫抑制剂副作用CSAFKRPMPredAzaMZRMMF肾毒性

+++—？———肝毒性+++——+——骨髓抑制——±—+—+高血压+++—+———高血脂+++++++———高血糖+++—+———高尿酸————++++神经毒++?———91免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023BDRsbiologicaldiseasemo

difiers•靶向治疗是希望•但真正的发病机制尚未探明•FDA批准应用于治疗RA的生物制剂1998etanercept1999infliximab2001anakinra2002adalimumab。。。。

。。92免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023生物制剂的命名法则-cept后缀含义示例Receptor-antibodyfusionprotein-zumabHumanized(>90%)monoclonalantibody-ximabChimericmonoclonal

antibody-umabHumanmonoclonalantibodyAlefacept(AmeviveTM)Etanercept(EnbrelTM)Efalizumab(RaptivaTM)Infliximab(Remicad

eTM)Adalimumab(HumiraTM)UstekinumabAdaptedfromFremanisR.Editor,USANHandbook,AmericanMedicalAssociation,UnitedStates

AdoptedNamesCouncilHandbook,Chicago,IL199993免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023生物制剂的分类•针对T-B细胞相互作用二种商品化的抗CD04L单抗IDEG131和B

G9588进人临床试验阶段，抗CTLA-4抗体•针对T或B细胞的生物制剂：抗CD20的利妥昔单抗(rituximab，RTX）B淋巴细胞刺激因子(BLyS）单抗•细胞因子和粘附分子94免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023全球最畅销药物排

名95免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023风湿病能治愈吗疾病发展八步曲ACR遗传缺陷免疫异常炎症损害临床不适可逆窗口加速发展稳定平台疾病疲乏有了种子，还要有土壤、空气、阳光和水等96免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023精准化的靶点是否存在

97免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023医学发展的层次•损伤医学•免疫防御•自身免疫•精微调控98免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023临床应用免疫抑制剂的原则与策略99免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023基本原则•严格掌握适应症，合理用药•从整体情况出发，

力求避免副作用•强调个体化治疗•联合用药，综合治疗100免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023自身免疫病治疗的三角药物机体疾病抑制过度免疫保护正常免疫治疗方案101免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023高素质临床医生最佳证据病人的参与求新寻证就医科学决策最佳

诊疗效果医学的目的是给每一个病人目前最好最适合的治疗用药的决策是基于患者的利益,需要诚心诚意地(conscientiously)、明确地(explicitly)和明哲地(judiciously)运用现有的最佳证据。102免疫抑制剂和细胞毒药

物3/26/2023免疫抑制剂应用方案方案（Regimen）具体应用诱导(Induction)使疾病尽快达到临床缓解维持(Maintenance)维持缓解不复发救急(Rescue)抢救威胁生命风湿病二联疗法(Dual)诱导／维持中用二种药物CsA或FK＋

激素）三联疗法(Triple)用三种药物激素＋CsA/FK+Aza/MMF多联疗法多种药物协同(SequentialOverlap）103免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023谢谢大家谢谢大家104免疫抑制剂和细胞毒药物3/26/2023