【文档说明】美英欧药典微生物限度标准与中国药典的比较解读课件.ppt，共(53)页，126.501 KB，由小橙橙上传

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美英欧药典微生物限度标准与中国药典的比较苏德模•我国颁发的药品微生物限度标准已有二十多年。先按剂型制订微生物限度标准，后根据用药途径制订标准，但与外国药典比较，还存在明显差距。现将美英欧药典微生物限度标准的特点和发展趋势及中国药典微生物限度标准的现状和展望简要介绍。一、美英欧药典微生物限度

标准1微生物限度微生物限度是判定药品受到微生物污染的程度及可能潜在的危险。因此，根据药性、用药途径污染的数量的差异，提供合理的指导标准。这些标准的制定，正确、有效地规范了药品生产、检定和监督的程序，是促进生产发展和产品质量的提高不可缺或无。2

USP和BP、EuP规定微生物限度的品种•(1)USP•19版（1975年），品种数有35个。•22版（1990年）有140多个，•23版（1995年）有150多个，•24版（2000年）有212个，•27版（2004年）有263个品种。分为三类：一类为原料

，有96个品种，超过1/3；二类为口服制剂，有85个品种；三类为外用制剂，有82个品种。制剂品种共167个，约占2/3。27版比24版新增63个品种。删去2个品种。（2）BPBP1973版收载微生物污染检查法，•1988版规定微生物限度的品种有20个，•1998及EuP1997规定微生物限

度的品种有43个,•2002及EuP2002有60个品种。分为二类：一类为原料，有53个品种；二类为制剂，有6个品种。2002版比1998版新增14个品种，删去3个品种。3控制菌及检验量•USP要求10g或10ml样品不得有大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。•原料、口

服制剂•多数品种要求检查大肠埃希菌和沙门菌，•少数口服品种还规定10g或10ml不得有金黄色葡萄球菌和.铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌。•也有少部分品种控制肠道菌、肠杆菌科、大肠菌群。•局部用制剂•多数品种规定10g或10ml不得有金黄色葡萄球菌和.铜绿假单胞菌，•少数品种还

规定10g或10ml无大肠埃希菌、沙门菌。•BP和EuP要求1g样品不得有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或肠道菌和某些革兰氏阴性菌，10g样品不得有沙门菌。•原料多数品种要求检查大肠埃希菌或大肠埃希菌和沙门菌，少数品种还

规定1g或1ml不得有金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌。•口服制剂仅有6个品种（氢氧化铝干混悬剂、复合镁加铝口服干混悬剂等）还规定肠道菌和某些革兰氏阴性菌。4活菌总数活菌总数包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总

数。（1）USP•原料、制剂细菌总数1g或1ml不超过10～104cfu霉菌和酵母菌数1g或1ml不超过10～103cfu。•天然药物品种也有例外。如红三叶草、红三叶草粉和艾榴脑等其细菌数1g不超过106、106、107cfu。USP27如原料药中欧

车前壳其霉菌和酵母菌数1g不超过103cfu。艾榴脑（Eleuthero）其霉菌和酵母菌数1g不超过105cfu。（2）BP和EuP•原料、制剂细菌总数1g或1ml不超过102～104cfu，霉菌和酵母菌数1g或1ml不超过103cfu。5

3个品种中多数品种仅规定了细菌数，未规定霉菌和酵母菌数。有15个品种规定细菌数、霉菌和酵母菌数。•天然药物细菌总数1g或1ml不超过103～106cfu，霉菌和酵母菌数1g或1ml不超过103cfu。5美英欧药典微生物限度的特点（1）品种不断增

加•USP从19版的35个品种至27版的265个品种，历经8版，平均每版增加近30个品种，发展较快。•BP1998、EuP1997从43个品种至BP2002、EuP2002的60个品种，5年一版的新版药典增加不到

20个品种，发展较慢。（2）微生物限度各有侧重•USP规定微生物限度的品种是全面的，包括原料、口服制剂和外用制剂。原料、口服和外用制剂品种数各占1/3。•BP和EuP仅规定原料和口服制剂品种的微生物限度，不包括外用制剂。其中原料品种占规定微

生物限度品种数近90%（53/60），口服制剂品种仅占1/10（6/60）。BP和EuP以控制原料的微生物污染为主，制剂品种为辅。（3）微生物限度的差异①细菌数、霉菌和酵母菌数•USP•原料和口服制剂(2/3)多数品种要检查细菌数、霉菌和酵母菌数，少数品种不检查细

菌数、霉菌和酵母菌数；少部分品种只检查细菌，不检查霉菌和酵母菌；个别品种（欧车前壳）只检查霉菌和酵母菌，不检查细菌。•外用制剂品种(1/3)绝大多数未规定细菌数、霉菌和酵母菌数，少数品种只规定了细菌数，未规定霉

菌和酵母菌数。细菌数分的档次有10档（10，102，2×102,3×102，5×102，103，104，105，106，107）。霉菌和酵母菌数有11档（10，2×10,5×10，102，15×10，2×102，3×102，5×102，103，104，105）。菌数的档次分

得如此精细，值得研讨。BP和EuP•原料、口服制剂的绝大多数品种规定了细菌数、霉菌和酵母菌数，•有8个原料品种（注射葡聚糖1、胰酶、木薯淀粉等）和1个制剂品种（平婆颗粒）未规定细菌数、霉菌和酵母菌数。细菌数分档，有5档：（102，103，104，105，107

），霉菌和酵母菌数分档，有3档：（102，104，105）。细菌数的档次少，霉菌和酵母菌数只一个档，1g或1ml不超过102cfu。简单易行，符合实际。•植物药的要求用前加沸水处理的草药细菌数1g或1ml不超过107cfu，霉菌和酵母菌数不超过105cfu；用前不加沸水处理的草药细菌数1g

或1ml不超过105cfu，霉菌和酵母菌数不超过104cfu。总的来看，美英欧药典对植物药的细菌数、霉菌和酵母菌数的控制比较宽松。••②控制菌•USP•原料和口服制剂的绝大多数品种规定无大肠埃希菌和沙门菌,•有29个品种只规定大肠埃希菌未

规定沙门菌，有15个品种（阿拉伯胶、琼脂、脱氧胆酸等）只规定沙门菌未规定大肠埃希菌。•在上述品种中有19个还规定无铜绿假单胞菌，另有19个品种还规定无金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。•26版有1个品种乳蓟提取物

（milkthisleextract）规定检查肠道菌（enterobacterial）1g小于103。•27版有12个品种（马栗、乳蓟提取粉、红三叶草等）规定检查肠道菌.其中9个品种规定肠道菌1g小于103，•3个品种规定肠道菌1g

小于102。•乳蓟胶囊、乳蓟片规定检查肠道菌（enterobacterial）1g小于102。•1个品种锯叶棕胶囊(sawpalmettocapsules)规定检查肠道菌和大肠菌群1g小于102，•1个品种缬草提取粉（powderedvalerianextract）规定检

查大肠菌群和肠杆菌科（Enterobacteriaceal）1g小于103。•表1天然药物微生物限度（USP27）原料活菌数（1g或1ml）大肠埃希菌（10g或10ml）沙门菌（10g或10ml）红三叶草红三叶草粉c106104106104————红三叶草浸出粉红三叶草片1

06104106104————马栗马栗粉106104106104————马栗提取粉106104——缬草提取粉104103——乳蓟提取粉104103——乳蓟胶囊104103——乳蓟片104103——锯叶棕胶囊10410

2——指附加要求不得超过103/g,－要求不得有,＋见专论•27版未收载肠道菌、大肠菌群和肠杆菌科的检查方法，但品种项下有限度要求。•外用制剂品种一般检查金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。其中•有7个品种（苯佐卡因耳用溶液、糠酸莫米松乳膏等）还规定活菌总数1g或1ml小于102cfu,10g或

10ml无大肠埃希菌和沙门菌；有7个品种（硝酸米糠唑局部用粉、硫酸多粘菌素B和杆菌肽锌局部吸入剂、磺胺嘧啶银乳膏等）还规定活菌总数。•BP和EuP•原料和口服制剂品种绝大多数规定检查大肠埃希菌，•有28个品种规定大肠埃希菌和沙门菌，•有6个品种（干燥氢氧化铝、复合

-镁加铝口服干混悬剂等）还规定1g或1ml肠道菌及某些革兰阴性菌小于102。•英欧药典先收载了肠杆菌科及某些革兰阴性菌的检查方法，而品种项下无限度规定，直至2002版有6个品种规定了肠杆菌科及某些革兰阴性菌的限度要求。•总的说来，USP对控制

菌的要求较严。规定10g或10ml样品不得有大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。26版开始检查肠道菌，27版除控制大肠菌群外，还控制肠道菌、肠杆菌科，未控制梭菌。有的品种同时控制肠道菌和大

肠菌群或肠杆菌科和大肠菌群。BP和EuP除规定10g或10ml样品不得有沙门菌外，1g或1ml样品不得有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，要求不如USP严。尽管BP和EuP早有控制肠道菌和某些革兰阴性菌、梭菌的要求，但规定此要求的品种较少

。•USP多数品种检查细菌和霉菌和酵母菌，少数品种不检查细菌和霉菌和酵母菌。细菌数、霉菌和酵母菌数分档过多。BP和EuP多数品种只检查细菌，不检查霉菌和酵母菌；少数品种检查细菌、霉菌和酵母菌。细菌数、霉菌和酵母菌数分档适度。表2药物制剂的微生物质量(BP2002、EuP2

002)类别及要求•1类要求无菌的制剂，按有关专论剂型和其他标准灭菌的制剂，应符合无菌检查的规定。•2类局部用和呼吸道用制剂，并要求无菌者外a.需气菌总数需气菌和霉菌和酵母菌不超过102/1g或1mlb.透皮斑：无肠道菌和某些其他革兰阴

性菌/1斑，其他制剂：肠道菌和某些其他革兰阴性菌不超过101/1g或1ml。c.不得有铜绿假单胞菌/1g或1ml或1斑•d.不得有金黄色葡萄球菌/1g或1ml或1斑•3类•A口服和直肠给药的制剂••a.活菌总数细菌不超

过103，霉菌和酵母菌不超过102/1g或1ml••b.不得有大肠埃希菌/1g或1ml••B.含天然原料动物、植物、矿物的口服制剂，不包括抗菌制剂，有关当局同意的原料微生物污染活菌超过103/g或ml，4类规定的草药除外。•a.活菌总数，细菌不超过104、霉菌和酵

母菌不超过102/g或ml。•b.肠道菌和某些其他革兰阴性菌不超过102/g或ml•c.不得有沙门菌（10g或10ml）•d.不得有大肠埃希菌(1g或1ml)•e.不得有金黄色葡萄球菌(1g或1ml)•4类•草药应符合一种或多种植物药（全草、

切碎、粉末）•A.用前加沸水处理的草药•a.活菌总数，细菌数不超过107，霉菌和酵母菌不超过105/g或ml。•b.用适当稀释，大肠埃希菌不超过102/g或ml。•B.用前不加沸水处理的草药•a.活菌总数，细菌不超过105、霉菌和酵母菌不超过104/g或ml。•b.肠道菌和某些革兰氏阴性菌不超

过103/g或ml。•c.不得有大肠埃希菌(1g或1ml)•d.不得有沙门氏菌(10g或10ml)二、中国药典微生物限度标准•1.现状•1972年我国开展药品微生物污染检查工作，经几年的调查研究，1978卫生、化工、商业三部联合颁发

了我国第一个“药品卫生标准”。该标准主要为中药、化学药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了微生物限度。包括细菌总数、霉菌总数；口服药品1g或1ml不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品1g或1ml不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得检出活

螨。•1980年版《药品卫生检验方法》中收载了破伤风梭菌检查法，并对用于深部组织、创伤、溃疡及阴道用药开始检查破伤风梭菌。至此形成了我国药品微生物限度检查法及限度标准的基本框架。•15年后，中国药典1990年版第二增补本收栽20

个化学药品种的微生物限度标准。中国药典1995年版收载了微生物限度检查法，对少数剂型收载了微生物限度。按剂型制订微生物限度标准，是根据我国国情决定的。从发展看，以品种来制定标准较为合理。•由于新剂型层出不穷，按剂型制订微生物

限度标准十分复杂，中国药典2005年版根据用药途径制订药品微生物限度标准是必要的，无论化学药或中药制剂的微生物限度，都有大的变动，同时对含药材原粉和含豆豉、神曲等发酵成分的制剂增订了检查大肠菌群及含豆豉、神曲等发酵

成分的制剂还增订了细菌数、霉菌和酵母菌数(表1)。•2.展望•1）美英欧药典的微生物限度标准各有特点，也有许多共同点，发展态势基本一致。中国药典的微生物限度标准如何与国际标准接轨，值得探讨。中药和化学药各有特点，其微生物限度不能生搬硬套，同时走品种项下规定微生物限度的一条路，难度大，或化学药先

走一步，中药后走一步。•2）中国药典对控制菌的要求不如美英欧药典广泛、严格。应组织研究，尽早将肠杆菌科和肠道菌的检查法及限度标准载入中国药典。••3）根据用药途径制订微生物限度标准是克服按剂型订标准的繁杂唯一选择。

美国药典的细菌数、霉菌和酵母菌数分10级11级，繁琐，是否必要，值得探讨。英国药典的细菌数、霉菌和酵母菌数分5级，简便，适用。美英欧药典对化学药的微生物限度要求较严，对植物药的微生物限度要求较宽。对此，我们应认真分析研究，为我所用，更好的为国民经济、人民健康服务。•4

）我国开展微生物限度检查较晚，专业技术力量较薄弱，新生力量多，资深的学科带头人较少。必须重视培养或招聘专业知识、学术水平较高的人才充实队伍，发挥学科带头人的作用。•5）我国开展药品微生物检验30多年，微生物限度标准颁布实施二十多年，而中国药典1995年版收载了微生物限度检

查方法，2000年版中药制剂、化学药大部分制剂收载了微生物限度标准。2005年版根据用药途径修订了微生物限度标准。这仅是过渡措施，必将尽快投入大量的人力、物力，有组织有步骤地研究以品种制订微生物限度标准的工作，同时，还要研究探索适合国情的

控制菌标准，改进和建立新的检验方法等。6）国家药典委员会十分重视药品微生物标准工作，2002年增补5名微生物委员，成立了微生物专业委员会，这有利于信息的沟通和国际交往，有利于微生物限度标准和GMP的实施

和修订，有利于规划和组织微生物检验方法和标准科研工作的开展，有利于学术交流和新技术的开发、应用，从而有助于促进药品微生物学专业技术的发展和学术水平的提高。总之，面向二十一世纪，现代科学技术的飞速发展，人们的物质文化生活及健康保障的要求越来越高，国际交往更加频繁，医药品的发展必将对药

品微生物质量标准的制定、质量监督和检测的任务提出更高的要求，有关部门在加大管理力度的同时，提高专业人员的素质，做好限度标准工作，迎接新的挑战。中国药典2005一部微生物限度标准非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径、对患者健康潜在的危害及中药的特殊性而制订的。药品的生产、储存、销售过程中

的检验，新药标准制订、进口药品标准复核、考察药品质量、仲裁等检验中除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。1.制剂通则、品种各论中要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法的规定。2.口服给药制剂2.1不含药材原粉的制剂细菌数1g不得过103个。1ml不

得过102个。霉菌和酵母菌数1g或1ml不得过102个。大肠埃希菌1g或1ml不得检出。2.2含药材原粉的制剂细菌数1g不得过104个（丸剂1g不得过3×104个）。1ml不得过5×102个。霉菌和酵母菌数1g或1ml不得过102个。大肠埃希菌1g或1ml不得检出。大

肠菌群数1g不得过102个。1ml不得过10个。•大肠菌群的定义大肠菌群限度标准的依据是什么？•2001年又组织部分省、市药检所参加考察。按要求寄总结材料的有21份：北京5个品种（25批，丸剂1批大肠菌群阳性）、无

锡9（72）、深圳12（81）、贵州9（43）、福建14（139，8种12批大肠菌群阳性）、吉林9（75）、上海9（76，冲剂1批大肠菌群阳性）、江苏12（46，茶剂2批大肠菌群阳性）、天津12（40）、汕头6（33，丸剂1批以上21个单位共1263批（不包括酶制剂），其

中42批检出大肠菌群（见表1、表2），占总批次3.3%。大肠菌群数1-10个，17批占1.3%；大肠菌群数10-100个，19批占1.5%；大肠菌群数＞100个,6批占0.5%。表2三指标检出情况(1999年)剂型散剂胶囊剂丸剂片剂合计样品61491443大肠杆菌大肠菌群粪大肠菌群

未检出220324090000310957（16.3%）15（34.9%）0（0）27（62.8%）表3丸剂品种大肠菌群检出结果大肠菌群数（个）批次及百分率药名批次1-10个%10-100个%＞100个%六味地黄丸1

4432.110.70小儿至宝丸8112.50112.5乌鸡白凤丸75011.40龙胆泻肝丸4724.312.136.4补中益气丸5411.911.90香砂养胃丸5923.423.411.7通宣理肺丸21黄连上清丸

32013.114.8000银翘解毒丸16016.30参苓白术丸6人参健脾丸13人参归脾丸50215.40116.70120.0000总计480122.5102.151.0表4片剂等品种大肠菌群检出结果大肠菌群数

（个）批次及百分率药名批次1-10个%10-100个%＞100个%三黄片5911.700牛黄解毒片17310.610.60龙胆泻肝片1复方丹参片183刺五加片65黄连上清片5便乃通茶1010.511.5120.00142.211.5000

0001减脂茶1010脾安要素（冲）1多酶片1001·101·总计48951.091.810.2·不统计多酶片•大肠菌群限度标准的界定。根据上述实验结果统计：如以大肠菌群数小于10个为标准，则有15厂18种25批不合格，占总批次的2%。这一标准对中药口服制剂的要求比较严

，不合格品多，损失大。如以大肠菌群数小于100个为标准，在检出大肠菌群的42批中有36批大肠菌群数小于100个，应是合格的。仅有6批大肠菌群数超过100个，不合格，占总批次的0.5%，即绝大多数含药材原粉的中药制剂大肠菌群都合格。这一标准符合国情，要

求合理，可行性较高，且不低于英美药典的标准。故口服含药材原粉的制剂大肠菌群限度标准：每1g大肠菌群数不得过100个。1ml不得过10个。2.3含豆豉、神曲等发酵成分的制剂细菌数1g不得过105个。1ml不得过103个。霉菌和酵母菌数1g不得过5×102个。1ml不得过102个。大

肠埃希菌1g或1ml不得检出。大肠菌群数1g不得过102个。1ml不得过10个。•3.局部给药制剂•3.1用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法的规定。•3.2用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉局部给药制剂•细菌数1g或10cm2不得过103个。1ml不得过102个。•霉菌和酵母菌数

1g、1ml或10cm2不得过102个。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌1g、1ml或10cm2不得检出。3.3用于表皮或黏膜完整的含药材原粉局部给药制剂•细菌数1g或10cm2不得过104个。1ml不得过102个。•霉菌和酵母菌数1g、1ml或

10cm2不得过102个。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌1g、1ml或10cm2不得检出。3.4眼部给药制剂•细菌数1g、1ml小于10个。•霉菌数和酵母菌数1g或1ml不得检出。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单

胞菌、大肠埃希菌1g或1ml不得检出。3.5耳、鼻及呼吸道吸入给药的制剂•细菌数1g、1ml或10cm2不得过102个。•霉菌和酵母菌数1g、1ml或10cm2不得过10个。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌1g、1ml或10cm2不得检出。•大肠埃希菌鼻及呼吸道吸入

给药的制剂1g、1ml或10cm2不得检出不得检出。3.6阴道、尿道给药制剂•细菌数1g或1ml不得过102个。•霉菌数和酵母菌数1g或1ml不得检出。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌1g或1ml不得检出。3.7直肠给药制剂•细菌数1g不得过103个。1ml不

得过102个。•霉菌和酵母菌数1g或1ml不得过102个。•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌1g或1ml不得检出。3.8其他局部给药制剂•细菌数1g或1ml不得过102个。•霉菌和酵母菌数1g、1ml或10cm2不得过102个。•金黄色葡萄球菌

、铜绿假单胞菌1g、1ml或10cm2不得检出。•4.含动物组织（包括提取物）及动物类药材粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服制剂10g或10ml不得检出沙门菌。•5.有兼用途径的制剂，应符合相应制剂的微生物限度标准

。•6.霉变、长螨者，以不合格论。•7.中药提取物及辅料应在各品种项下做出具体规定。中国药典2005版微生物限度标准细菌数分7级：10、102、5×102、103、104、3×104、105cfu/g或ml真菌数分

4级：不得检出、10、102、5×102cfu/g或ml控制菌大肠埃希菌、沙门菌、大肠菌群；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌。活螨。缺：肠道菌及肠杆菌科•表5ChP2005二部微生物限度标准•非无菌药品的微生物限度标

准是基于药品的给药途径、对患者健康潜在的危害而制订的。药品的生产、储存、销售过程中的检验，原料及辅料的检验，新药标准制订、进口药品标准复核、考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。•2005版21种（

类）剂型，增加1种植入剂。除注射、植入剂要求无菌，胶囊、丸、颗粒剂及片剂的大部分剂型在制剂通则项下无【微生物限】要求外，其余15种型项下均有【微生物限度】要求。•2000版20种剂型，除注射剂要求无菌外，片、酊、栓、胶囊、丸、糖浆、

膜、颗粒和贴剂等9种在通则项下无微生物限度要求，仅有10种（类）的剂型项下有微生物限度要求。近2版中国药典制剂的微生物限度要求版剂型无菌制剂无微生物限度微生物限度20002019102005212415•眼部；鼻、呼吸道给药制剂增订1g、1ml不得检出大肠埃希菌。•阴、尿道给药制剂1g、1m

l不得检出霉菌和酵母菌。•直肠给药制剂1g、1ml不得检出大肠埃希菌。•含动物组织来源的口服制剂10g、10ml不得检出沙门菌。•有兼用途径的制剂应符合各给药途径的标准。•原料及辅料参照相应制剂的微生物限度标准执行。谢谢!