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慢乙肝病毒耐药的预防与处理（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理一、耐药现状抗病毒治疗主要药物普通干扰素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFNPEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)依从性差的问

题在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28Ma

rch2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c26%17%57%失访或拒绝治疗治疗1年内停药坚持治疗美国仅一半乙肝患者依从性超过90%一项观察性研究发现，高达43%的患者无法坚持1年的抗病毒治疗二、

耐药危害慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理HepatologyInternational2008;2:147-151.28March2012.0b013e31824e159cPEG-IFNa2b基因屏障也可影响耐药发

生1999,41:45.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.ColgroneandJapour.JHepatol.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料抑制病毒所需的药物浓度2006,44:422-31.F_

V_LLAQ_YMDD只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).生物利用度、药物吸收效率、

替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)28March2012.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料三、耐药机制用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制1919**高复制率**低保真性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒

效力**耐药通路**复制空间**适应性HBV耐药株HBV复制特点•LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提

供材料2121ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:

453-62.cccDNApgRNAmRNAs细胞核肝细胞包膜蛋白逆转录和聚合包装吸附cccDNA再循环DNA聚合酶pgRNA衣壳蛋白释放E抗原准种HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区22末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)6

92(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷类无环磷酸盐类D型环戊烷(烯)类LAM耐药LdT耐药ADV耐药TDF耐药ETV耐药rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/Vr

tN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.？美国仅一半乙肝患者依从性超过90%Gastroenterology200

9;136:486–495.依从性差的问题在全球具有普遍性MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].rtM204V/I±rtL180M2004,48:3498-3507.因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治

疗的耐药性。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生AntimicrobAgentsChemother.恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.CHB最终治疗目标1–3ColgroneandJapour.5,*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+)

;‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。LiawYF,etal.慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理28March2012.JournalofClinicalGastroenterology

.28March2012.PEG-IFNa2b抗病毒药物不同作用位点23RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.高药动学屏障药物减少耐药的发生24生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代

谢半衰期24抑制病毒所需的药物浓度CminCmin血药浓度高药动学屏障时间(hr)低药动学屏障Cmin：一次给药后的最小血药浓度基因屏障也可影响耐药发生2525USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™.Fu

ngSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgent

sChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或r

tA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或rtS202或rtM250交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。抗病毒

治疗选择性压力强度与耐药发生2626发生耐药的风险增加低药物压力高效病毒复制药物敏感株持续占优势不完全的药物压力有限但持续的病毒复制易筛选出耐药突变株对病毒复制抑制的增强高强度的药物压力极低的病毒复制难以筛选出耐药突变株Modifiedfrom

GishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-6

93.耐药发生无耐药发生预存耐药突变First&BestChoice只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？耐药模式（通路）及

交叉耐药野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)双重模式(ADV,TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN23

6TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病

毒病杂志。2013；1（3）：1-11.肝脏的复制空间•是肝脏容纳新生的HBVcccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关四、耐药管理预防耐药策略的原则慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理耐药管理重在预防•预防耐药策略有

助于实现CHB治疗目标•1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.•2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.•3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenter

ologyHepatol2008;6:268–274.强效的病毒抑制低耐药+防止病情进展双重保护CHB最终治疗目标1–3长期持久的病毒抑制CHB首要治疗目标EASLClinicalPracticeGuidelines.2004

,9:679-693.PEG-IFNa2b2004,48:3498-3507.生物利用度、药物吸收效率、NatRevGastroenterolHepatol.HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区JournalofHepatology.5,*耐药的累积概率

;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。LokASF&McMahonB.rtA181T/V+rtN236T依从性差的问题在全球具有普遍性恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.5,*耐药的累积概率

;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。rtN236T+/或rtA181V2004,9:679-693.高药动学屏障药物减少耐药的发生替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)共享模式(LMV,LdT,ADV)PEG-

IFNa2aModifiedfromGishR,etal.F_V_LLAQ_YMDDLiawYF,etal.PEG-IFNa2a用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制2005,42(4suppl1):590A(Abstract10

01).那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？±rtI169±rtT184±rtS202±rtM2500b013e31824e159c抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生依从性差的问题在全球具有普遍性CHB最终治疗目标1–3F_V

_LLAQ_YMDDHBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理2004,9:679-693.耐药模式（通路）及交叉耐药L-核苷类(LMV/LdT)0b013e31824e159cPEG-IFNa2bColgroneandJapo

ur.LokASF&McMahonB.LiawYF,etal.Chotiyaputta,W.因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。rtL180M+rtM204V/I共享模式(LMV,LdT,A

DV)恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。2004,9:679-693.rtM204V/I±rtL180M2

8March2012.PEG-IFNa2b无环磷酸盐类(ADV)ColgroneandJapour.降低病毒载量至不可测水平抗病毒药物不同作用位点CHB最终治疗目标1–3美国仅一半乙肝患者依从性超过90%抑制病毒

所需的药物浓度LocarniniS,etal.LiawYF,etal.HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区rtM204V/I±rtL180MAntimicrobAgentsChemother.F_V_LLAQ_YMDDLokASF&McMahonB.EASLClinicalPracti

ceGuidelines.2012,12:341–54.rtN236T+/或rtA181V抗病毒药物不同作用位点CHB最终治疗目标1–3抑制病毒所需的药物浓度rtS202或rtM250高药动学屏障药物减少耐药的发生

2004,9:679-693.Hepatology2007;45:507–539.TenneyDJ,etal.JHepatology.依从性差的问题在全球具有普遍性FungSK&LokASF.2011;54:12–18LokASF&McMahonB.降低病毒载量至不可测水平HBV具有高复制率和高

突变率-为耐药株进化提供材料TenneyDJ,etal.EASLClinicalPracticeGuidelines.（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理rtA181T/V+rtN236TrtM204V/I±rtL180M0b01

3e31824e159c2004,9:679-693.LiawYF,etal.KeeffeEB,etal.CHB最终治疗目标1–3EASLClinicalPracticeGuidelines.2004,9:679-693.美国仅一半乙肝患者依从性超过90%Locar

niniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].AntivirTher.HepatologyInternational2008;2:147-151.ETV治疗6年耐药发生率仅1.2

%LAM1ETV4*LdT2,3†ADV1‡TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.

2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HB

eAg(-);N/A无法获得。恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%321.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2.LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedic

ine2007;357:2576–2578.3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486–495.4.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2012;57(1):167-185.