【文档说明】氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用_课件.ppt，共(68)页，1.394 MB，由小橙橙上传

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氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用_孙福成内容氯吡格雷临床应用；氯吡格雷药物相互作用；新型抗血小板药物简介；2011年ACC/AHA关于UA/NSTEMI指南解读；目前问题；2009FocusedUpdate

s:ACC/AHAGuidelinesforPCISTEMI非直接PCI者如果患者已经接受溶栓治疗，并且已经开始服用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗；如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩吡啶类药物，则给予氯吡格雷300mg或600mg负荷，然后维持；如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯

吡格雷300-600mg；或者如果计划进行PCI治疗，应该及时服用普拉格雷60mg，最迟不晚于介入治疗后1小时；噻吩吡啶类药物在PCI中的使用噻吩吡啶类药物的使用时间如下ACS患者接受支架植入（BMS或DES]）时clopi

dogrel75mg/d，或prasugrel10mg/d,至少12个月;如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时，可以提前停药；噻吩吡啶用药如果患者计划进行CABG术，并且可以等待时，应该停药等待血小板的功能恢复氯

吡格雷至少停药5天；普拉格雷至少停药7天；除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险；氯吡格雷药物相互作用DrugMetabolismCytochromeP450(CYP)CYP同工酶主要在肝脏表达，但是也见于其他组织，包括

小肠及皮肤；药物排泄的第一步是氧化代谢；主要在肝脏进行；如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用；Clopidogrel–DrugInteractions参与氯吡格雷代谢的CYP同工酶主要参与的同工酶：CYP3A4/5及CYP2C19；较少参与

的同工酶：CYP2B6,CYP1A2,andCYP2C9氯吡格雷与他汀类药物的相互作用影响他汀类药物代谢的因素药理学研究；临床研究；影响氯吡格雷代谢的因素物理及遗传因素降低，竞争，或抑制C

YP活性，继而影响其抗血小板作用；包括CYP3A4代谢活性；CYP2C19酶基因多态性；他汀类药物：亲脂性他汀药物--lovastatin,simvastatin,andatorvastatin通过CYP3A4代谢；亲水性他汀

：fluvastatin,pravastatin,androsuvastatin受影响小；药理学研究1994年由Via首先证实：在人体氯吡格雷通过CYP3A4代谢，而非在兔子实验中证实的在CYP1A2代谢；发现：服用阿托伐

他汀者使用氯吡格雷300mg负荷剂量，没有达到预期的抗血小板作用；此后的药理研究没有重复出以上结果：方法不同？人群不同？剂量不同？基因多态性的影响？氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验年设计人群终点N结果建议2003回顾登记2086名ACS14月死亡a

tovast:883其他statinAtovast:3.2%Otherstatin:2.7%OR：1.26无危险2003回顾性1159名PCI1年死亡、MI、卒中Atovast:564Pravast:142:其他：994Atovas

t:6.5%Pravast:4.6%Nostatin:10.1%无危险2006回顾登记2927名PCI死亡、MI、UA再次PCI、卒中，TIAAtovast:727Nostatin:2200Atovast:4.54%NoStat

in:3.09%OR：1.65危险增加2007回顾性RCT15603名高危CV危险28月CV死亡、MI、卒中Atovast:4127Pravast:1440Nostatin:5496Atovast:5.7%Pra

vast:5.1%Nostatin:8.7%无危险clopidogrel–atorvastatin相互作用临床研究登记研究TheMITRA-Plus(MaximalIndividualTherapyofAcuteMyocardialInfarctionPLUS)r

egistry：2,086名ACS患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物；死亡率分别是3.2%（atorv.)与2.7%（other）；住院病例资料2,927名PCI出院患者30天死亡、MI、UAP、脑血管事件及再次PCI在a

torvastatin组明显增加(4.54%vs.3.0%)；另一项研究发现CYP代谢的他汀比非CYP代谢的他汀未增加不良预后风险；SPICE(EvaluationoftheInfluenceofStatinsandProtonPumpInhibitorsonClopid

ogrelAntiplateletEffects)trial320名植入裸支架患者；双抗血小板药物治疗至少60天；阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d，12个月；1月后每天接受下列药物之一，共11月：omeprazole20mg；或pantoprazole40mg；

或esomeprazole40mg,；或histamine2-receptorantagonist(H2RA)ranitidine300mg；SPICE试验实验室观察指标（30天及60天）血小板聚集率变化百分比；流式细胞仪测定的血小板聚集率变化；临床指标（3

0天，60天，1年）：死亡、MI、因缺血再次PCI、卒中，消化道出血、溃疡病；没有设计药物相互作用作为终点！EstimatedStudyCompletionDate:April2011EstimatedPrimaryCompletionDate:June2010(

Finaldatacollectiondateforprimaryoutcomemeasure)ClinicalStudiesTheclopidogrel–atorvastatininteractionCREDO试验Clo

pidogrel与他汀合用并未增加风险死亡，MI及卒中在两组分别为：Atorvastatin：6.5%；Pravastatin：4.6%；Clopidogrel与atovastatin临床试验结果没有一致性结果；2个试验提示两者合用具有增加

风险可能；3个其他试验（其中2个使用大负荷剂量600mg)：阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，并未使临床预后恶化!氯吡格雷与PPI的相互作用PPI的细胞色素P450代谢PPI抑制H+/K+-ATP酶有有特异性；不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能；PPI在肝脏CYP同工酶不同程度代谢

，主要是CYP2C19和CYP3A4；体外实验：对CYP2C19抑制效能兰索拉唑和泮托拉唑最强；其次是奥美拉唑；埃索拉唑，雷贝拉唑弱；临床资料Clopidogrel与PPI住院病人资料8025名ACS出院病人，处方PPI者，再次

住院及死亡危险增加；老年心梗出院服用PPI者再次MI住院危险增加；保险登记资料中，支架植入后处方PPI者，1年死亡，ACS，脑血管事件及再次PCI危险增加；荟萃分析13项研究，共48,674名病人；研究终点为MACE，死亡，支架内血栓；结

果：MACE21.8%vs.16.7%;OR:1.41;95%CI:1.34to1.48;p0.001mortality(12.7%vs.7.4%;OR:1.18;95%CI:1.07-1.30;p0.001;PPI使用，明显受基础心血管危险影响，仅在高位患者中起作用；JAmCo

llCardiol2010;56:134–43ORsforMACEAccordingtoPPIUse(n=46,037)JAmCollCardiol2010;56:134–43OCLA(OmeprazoleCLopidogrelAspirin)St

udy随机对照，双盲试验；目的:评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响；治疗：支架植入患者阿司匹林片75mg/dclopidogrel75mg/d奥美拉唑20mg/d,7天安慰剂终点：7天时血小板活化指数（plateleltreactivityindex)J

ACCVol.51,No.3,2008MeanPRIonDays1and7intheTwoGroupsJACCVol.51,No.3,2008VASPvasodilator-stimulatedphosp

hoproteinVASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标，VASP越高，血栓形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的影响！OCLA结果Omeprazolesignificantlydecreasedclopidogreli

nhibitoryeffectonplateletP2Y12asassessedbyVASPphosphorylationtestJAmCollCardiol2008;51:256–60Omeprazole与Pantoprazole对150mg维持剂量Clop

idogrel的影响---PACA试验前瞻性随机对照研究；NSTEMI行PCI患者106名；药物：Aspirin75mg;Clopidogrel150mg;Omeprazole20mgorPantoprazole20mg;观察指标：Plateletreactivityinde

x(PRI)；vasoactivestimulatedphosphoprotein(VASP)JAmCollCardiol2009;54:1149–53PrevalenceofClopidogrelNonresponde

rs临床试验16690名PCI患者1年后临床分析未用PPI的患者心血管不良事件发生率17.9%；PPI（平均使用9月）使用者相对风险增加50%；包括心梗住院，脑卒中，UAP，再次PCI；兰索拉唑24.3%;埃索美拉唑24.9%;泮托拉唑2

9.2%不同PPI间并无明显差异；奥美拉唑与氯吡格雷2006年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管服用150mg/d剂量；奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用Omeprazole是CYP2C19的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的抗血小板作用；泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显；与氯

吡格雷没有相互作用的药物Pantoprazole；Esomeprazole；Lansoprazole；Theclopidogrel–omeprazoleinteraction小结回顾性研究结果提示：PPI与氯吡格雷合用时，与不良事件相关；研究结果的不一致性；相关或不相关！

前瞻性研究COGENT试验：ACS接受PCI患者；双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，随机给予奥美拉唑或安慰剂；3627例入选，平均随访时间133天；因资金而提前终止（计划5000例）。PPI与不良事件间没有相关性！奥美拉唑

明显减少胃肠道出血，症状性消化道溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。有关Clopidogrel的要点应用抗血小板治疗GI出血危险因素既往出血史；年龄增加；激素；NSAIDS；抗凝药物应用；Helicobac

terpylori感染；危险因素越多，出血风险越大。有关Clopidogrel的要点应用PPI及H2受体拮抗剂（H2RA）均能减少GI出血，PPI的降低优于H2RA；PPI建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个GI出血危险因素，而又需要抗血小板治疗时；G

I出血低危人群不建议常规预防性使用PPI或H2RA；临床上要平衡使用PPI及抗血小板药物的危险与益处，考虑到CV事件与CI出血风险！PPI应用建议2008年ACCF/AHA/ACG(心脏，胃肠协会）建议：PPI作为防治抗血小板药物不良反应的

首选药物，尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌的溃疡病；其他协会发布：联合PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；缺乏前瞻性临床资料；抗血小板作用与出血风险间的平衡；FDA建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的药物有

：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推荐使用西咪替丁！学术界争议——仍在继续中！服用氯吡格雷患者PPI使用决策消化道出血风险----高危首先开始应用H2受体拮抗剂治疗；限制NSAIDs使用；检查治疗幽门螺杆菌；评估激素和/或抗凝药物使用指证；

减少阿司匹林用量；以上处理症状持续者PPI治疗；消化内镜检查评估；新型的噻吩吡啶类抗血小板药物普拉格雷（Prasugrel）第三代噻吩吡啶类抗血小板药；直接阻断P2Y12受体；作用是氯吡格雷的10-100倍；受代

谢影响小；临床疗效肯定：较氯吡格雷减少MI，心因死亡等终点；出血风险增加，严重出血增加（2.4%与1.8%）；2010年FDA批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进行介入治疗患者；负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d;New

P2Y12InhibitorsVersusClopidogrelinPercutaneousCoronaryInterventionAMeta-Analysis48599名患者，94%为ACS，84%接受PCI

治疗；主要有效终点：全因死亡；主要安全终点：TIMI严重出血；结果新型的P2Y12抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率；危险/效益比主要有益于STEMI的介入治疗；JAmCollCardiol2010;56:15

42–51Prasugrel在ACS患者中早期及后期益处TRITON–TIMI38随机收入13,608名UAP,NSTEMI,STEMI患者；终点：MI,急诊TVR,支架血栓，TIMI严重非CABG相关出血及净临床益处；随访时间：30天，90天，以后每3

月间隔，最少6个月，最发15月；氯吡格雷与普拉格雷治疗MI比较支架内血栓比较uTVR的比较Prasugrel与Clopidogrel安全性比较Prasugrel与Clopidogrel净临床效益比较TRITON–TIMI38结论在降低缺血事件方面，Prasu

grel明显优于比Clopidogrel；严重出血事件主要发生在维持治疗时；ACS患者PCI使用或无GPIIb/IIIa时Prasugrel与氯吡格雷有效性与安全性比较ATRITON–TIMI38(TrialtoAssessImprovemenin

TherapeuticOutcomesbyOptimizingPlateletInhibitionWithPrasugrel–ThrombolysisInMyocardialInfarction38)Analysis目的：评估Prasugrel与clopidogrel在使用GPIIb

/IIIa时的有效性及安全性；根据是否使用GPIIb/IIIa，分析30天终点情况；54.5%的受试验的患者使用GPIIb/IIIa；JAmCollCardiol2009;54:678–85Kaplan-MeierCurve

sDemonstratingtheEfficacyofPrasugrelVersusClopidogrelJAmCollCardiol2009;54:678–85Kaplan-MeierCurvesDemonstratingtheEfficacyofPrasugrelVersusC

lopidogrelJAmCollCardiol2009;54:678–85Safetyoutcomesof30daysJAmCollCardiol2009;54:678–85结论Prasugrel在使用或未使用GPIIb/IIIa时

均较氯吡格雷明显减少心血管事件，包括MI、再次PCI、卒中、支架内血栓等；GPIIb/IIIa的使用并不增加Prasugrel及clopidogrel的出血风险；JAmCollCardiol2009;54:678–85ACS患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板抑制明显SWA

P试验2期，多中心，随机双盲，活性药对照试验；氯吡格雷75mg/d后，随机分为下列三组安慰剂负荷（LD）/氯吡格雷75mg/d维持(MD);安慰剂LD/普拉格雷10mg维持；普拉格雷60mgLD，10mg维持；与用药后2小时、26小时，7天，14天血

小板功能测定；JAmCollCardiol2010;56:1017–23SWAP结果SWAP结果vasodilator-stimulatedphosphoproteinphosphorylationSWAP结论服用氯吡格雷维持剂量的ACS患者，换用普拉格雷时，血小板抑制进一步增强：换用

普拉格雷维持量时1周达最大；应用普拉格雷负荷量时2小时达最大；JAmCollCardiol2010;56:1017–23替卡格雷（ticagrelor）环戊三唑吡啶类药物；直接作用于ADP受体，抑制为可逆性；不经肝脏代谢，不受体内代谢影响；ACS患者（PLATO试验）中与氯

吡格雷比较降低者死亡率和心血管死亡；不增加出血风险；不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增加；需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试验进一步证实！坎格雷洛（cangrelor）不是噻吩吡啶类化合物

；新型的经脉抗血小板药物，直接作用于P2Y12血小板受体，快速可逆性抑制ADP诱导的血小板聚集，发挥抗血小板作用；药物半衰期5-9分钟，不在体内聚集，很快被体内快速清除；血小板功能会在口服或静脉注射后60分钟内迅速恢复；PCI患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要

终点（死亡，再梗，紧急血运重建），但急性支架内血栓减少；严重出血没有增加；另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减少；需要更多研究；依利格雷（Elinogrel）美国生物技术公司Portola研制，诺华进行III期

临床研究开发；直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血小板药物，作用更强；静脉或口服用药；氯吡格雷与新型P2Y12抑制剂P2Y12拮抗剂类型用药方式作用负荷/维持量Clopidogrel噻吩吡啶类PO肝脏代谢为活性形式，不可逆抑制300-600mg,75mgPrasugrel新一类噻吩吡啶类PO肝

脏代谢为活性形式，不可逆抑制60mg,10mgTicagrelor环戊三唑吡啶类药物PO直接不可逆抑制，竞争性连接180mg,90mg,bidCangrelorATPIV直接可逆抑制，竞争性连接30ug/kgb

olus,4um/kg/min,2-4hElinogrel噻吩吡啶类IV，PO直接可逆（8h)抑制，竞争性连接Bolus10-60mgJAmCollCardiol2010;56:1542–512011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更

新(CLASSI)住院早期使用ASA：尽早使用，如果耐受，长期服用(levelA）；氯吡格雷(负荷量后维持量）用于阿司匹林过敏或严重胃肠道副作用不能耐受者(levelB）；变化：证据水平从A降为B,因为亚组分析没有发现更多证据；May10,2011:192

0–592011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASSI)确诊UA/NSTEMI中高危拟行介入治疗者ASA在入院时即刻给予。第二种抗血小板药物的选择：在PCI前使用如下：氯吡格雷（levelof

B）；静脉GPIIb/IIIa抑制剂(LevelofEvidence:A)，静脉eptifibatideortirofiban为选项PCI后用药：如果术前没有用药，开始氯吡格雷(LevelofEvidence:A);或；普拉格雷(Le

velofEvidence:B);或IVGPIIb/IIIainhibitor；(LevelofEvidence:A)变化：增加了普拉格雷！2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASSI)

UA/NSTEMI拟行保守治疗（非介入治疗）氯吡格雷负荷剂量后，服用维持量至少1月，最好1年（levelofB）；尽早给予抗凝剂；变化：将服用1月的氯吡格雷的证据水平从A改为B；2011年ACC对于2007年UA/N

ETEMI指南的更新(CLASSI)UA/NSTEMI拟行保守治疗（非介入治疗）如果再发心绞痛、HF或严重心律失常应该尽早进行冠脉造影检查；（Levelofevidence:A）；静脉GPIIb/IIIa抑制剂(eptifibatide

ortirofiban）[LevelofEvidence:A])；或clopidogrel(负荷剂量后维持剂量）[LevelofEvidence:B])；ASA及抗凝治疗也要在诊断性造影前给予。(LevelofEvidence:C)；2011

年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASSI)UA/NSTEMI计划进行介入治疗者，应当给予下列治疗：介入治疗前尽早或治疗即刻服用氯吡格雷300-600mg负荷剂量；普拉格雷60mg不晚于PCI后1小时；噻吩吡啶类药物使用时间UA/NSTEMI进行PCI治疗者，氯

吡格雷75mg/d或普拉格雷10mg/d至少12月；由于噻吩吡啶类治疗引起出血时，停药时要权衡利弊；更新：为新建议，并与2009年STEMI指南相似；2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASSI)既往有卒中、TIA及出

血史者，进行PCI时，普拉格雷是禁忌症；新建议！2011年ACC对于2007年UA/NETEMI指南的更新(classIIb)UA/NSTEMI拟早期进行介入治疗;氯吡格雷负荷量：600mg;氯吡格雷维持量：150mg，6天；氯吡格雷维持量：75mg/d，至少1年；（le

velofevidence:B）；变化：新建议！！热点问题2009年1月-2010年6月：FDA多次警告氯吡格雷与PPI相互作用和CYP2C19基因多态性基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；具备条件监

测CYP2C19基因多态性条件的，应当检测，为中高危患者提供理想抗血小板治疗方案；问题是血小板功能最佳检测方法和如何用于临床事件目前无标准；基因检测可以治疗前进行，但是如何调整方案，增加剂量？换药？