【文档说明】络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别课件.ppt，共(48)页，503.012 KB，由小橙橙上传

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从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别主要内容提要–钙拮抗剂的分代–络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题2.T/P比值问题3.表观分布容积,血浆蛋白结合率问题A.络活喜不被透析清除的机制B.络活喜药物相互作用较少的机制–络活喜的钙通道阻滞剂以外

的血管生物学作用钙拮抗剂的分代钙拮抗剂(CCB)的药理学机制•细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能:–是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。–细胞的Ca2+超

载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。–CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对

血小板凝集和释放的抑制作用。•二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位:–钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(R

OC)。–研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。1995年的CCB风波钙拮抗剂的分代

类别第一代第二代新活性成分新活性成分或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜(动脉>心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔

硫卓地尔硫卓SR(动脉=心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR(动脉<心脏)加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展类型缓释剂型控释剂型长作用药物药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释

放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用代表药物硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片硝苯地平控释片氨氯地平拉西地平缓释片释放示意图⚫常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)⚫主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上与硝苯地平

控释片比较UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9络活喜5mg硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程以硝

苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物12(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5OX优化之旅Step1ArrowsmithJetal,JMedChem,1985络活喜的诞生本身就是一个CCB的

优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测40种化合物络活喜胜出优化之旅Step2⚫良好的亲脂、亲水性⚫近100%的生物利用度⚫30小时的半衰期⚫理想的血流动力学反应:起效和缓、疗效持久第17号化合物:络活喜以硝苯地平作为模板和对照络活喜的分子侧链带正

电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关氨氯地平带正电荷的氨基侧链络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题什么情况下才会有蓄积

发生?⚫蓄积:进入>排出⚫稳态:进入=排出⚫药物的消除能力在饱和限以下:等比消除–t1/2=48h,每天消除30%,17mg0.3=5mg–体内药量<17mg时,消除<5mg,阶段性蓄积⚫药物的消除

能力在饱和限以上:等量消除–如严重肝功能障碍,每天最大消除3mg,则持续蓄积氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?⚫该药物在单位时间以恒比消除⚫半衰期=35-50h(~48h)⚫每个半衰期(2天)消除体内药量的50%⚫每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%5mg3.5mg8.5mg5m

g5mg-1.5mg6.0mg-2.6mg药物蓄积小结⚫药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关⚫所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期⚫每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的,因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而

不会出现“过量中毒”2.T/P比值问题络活喜降压治疗特点高质量降压1.强效2.平稳3.持久4.有效控制晨峰血压5.联合降压的理想选择降压T/P比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110

015001900230003000700(mmHg)安慰剂峰降压值给药降压药物(稳态)给药谷降压值时间（小时）参考文献：MeredithandElliott,1994.血压下降幅度降压T/P比率的意义T/P比率

反映药物降压作用的稳定性与持续性。⚫高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。⚫T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。T/P比值小结⚫T/P比值计算方法多，

FDA也没有提出那种方法更为准确，因此将不同方法计算的T/P比值进行比较意义不大。⚫T/P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效（24h）药物。⚫T/P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应

更多关注结果——事件。⚫降压T/P可以>100%吗？根据降压T/P的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压T/P>100%是不合理的。然而，实际计算时可发生>100%的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长，大多数无效患者降压T/P接近或超过100%。3.药物的表观分布容积

及血浆蛋白结合率问题单次口服给药后的血浆药-时曲线CmaxTmaxT1/2表观分布容积（ApparentvolumeofdistributionVd）定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值意义：1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间2、推

测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量ttdCDV=Vd的数值:可用于了解药物在体内的分布情况：➢5L：血液容量；➢10-20L：细胞外液容量；➢40L：细胞内、外液容量（全身体液）；➢>100L：药物集中分布于某一器官。Vd的单位:可用L或L/kg(体

重)表示。如:➢华法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中。➢地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现。表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)注:普通成人体重60kg,总体液3

6L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25L血浆蛋白结合率（Plasmaproteincombinationrate）系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。➢只有游离型药物才具有药物活

性。➢药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布➢结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中.蛋白结合率高的药物(>90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较长。三种长效CCB血浆蛋白结合率苯磺酸氨氯地平-97.5%硝苯地平控释片-95%非洛地平缓释片

-99%来自三种CCB的中国说明书均较高A.络活喜不被透析清除的机制血液透析时对于药物剂量影响透析是治疗终末期肾病的有效方法之一.它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时,也清除了部分药物,所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度.在某些情况下,透析

也用于清除体内过多的药物或毒物.➢血液透析是最常用的透析技术,它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜,和流动相反方向的透析液进行交换,在2～4小时内便可完成清除体内代谢废物.➢腹膜透析是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式.透析时影响药物清除率的决定因素:➢

药物与血浆蛋白结合率的大小,即血浆蛋白结合率➢药物在体内分布情况,即表观分布容积➢药物分子量:氨氯地平567.1;硝苯地平346.34;非洛地平384.25;均为小分子氨氯地平不被透析清除根本原因:➢氨氯地平:组织分布容积最高的CCB,Vd高达21L/Kg

➢氨氯地平:血浆蛋白结合率高达97.5%透析患者使用CCB：氨氯地平不被透析清除血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量5.940.1201234567同期血药浓度同期透析液药物浓度氨氯地平药物浓度(ng/ml)G.Kungys,etal.EurJcl

inPharmacol.2003;59:291-295血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。第15天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的2.33%。研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。进行血液透析的肾衰患者使用氨氯

地平无需调整剂量.B.络活喜药物相互作用较少的机制药物相互作用（Druginterations）指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化,即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。➢药物的吸收和相互作用➢药物的分布和相互作用➢药物的代谢和相互作用➢药

物的排泄和相互作用影响药物肝脏代谢速率的因素体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率;二是在肝内的代谢速率。➢药物向肝脏的转运速率-与分布容积呈反比:➢在肝内的代谢速率-与代谢酶活性呈正比:限速因素不

同:➢络活喜:组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢,肝内药量远低于使酶活性饱和的药量,因此消除的限速因素主要是转运;➢拜新同:而分布容积小的药物血中浓度高,肝内药量高,受肝酶活性影响大,因此消除的限速因素主要是酶活性。具体表现为:

肝脏代谢的“首过效应”当肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜消除的影响。汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1

期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书首过效应（FirstPassEffect）又称“第一关卡效应”:所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降低，影响药

物生物利用度及半衰期,这种现象称为首过效应。即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。CCB主要由肝脏的细胞色素P-450中的CYP3A4代谢，并且有不同程度上的首过效应:➢硝苯地平、非洛地平等的肝首过效应较为显著;硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于

“首过效应”造成它的生物利用度低(34-43%),半衰期短(2-3小时);非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的“首过效应”造成它的生物利用度低(20%),半衰期短(11-16小时);➢氨氯地

平口服缺乏广泛的首过效应,因此生物利用度高(64-80%),半衰期长(35-50小时).汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书苯磺酸氨氯地平药代动力

学优势血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.527

0-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990络活喜:组织亲和力高表观分布容积大药物组织中浓度高受药物向肝内转运慢影响大无首过效应生物利用度高(64-80%),半衰期长(3

5-50小时)受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响小小结拜新同:组织亲和力低表观分布容积小药物血浆中浓度高受肝酶活性影响大肝首过效应较为显著生物利用度低(34-43%)半衰期短(2-3小时)受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响大络

活喜®:钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用络活喜®:钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用◼独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力,而且具有抗氧化作用:生理pH水平下氨氯地平带正电荷极性,且具有高

度亲脂性◼氨氯地平浓集于细胞膜,与靶受体结合充分◼干扰低密度脂蛋白聚集◼逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响◼抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤◼抑制泡沫细胞形成◼调节内皮细胞NO生成与释放,保护、恢复内皮功能右旋氨氯地平能够激活内皮NO合成酶,促进NO生成与释放右旋氨氯地平通过其抗

氧化特性延长NO半衰期,促进NO功能◼抑制血管平滑肌细胞增生、迁移，减少基质形成、减轻动脉粥样硬化影响细胞内钙信号传导,NO反应系统,基质金属蛋白酶功能等WangR&JiangWChineseJClinRehab2006络活喜®:L-钙通道阻滞剂以外的血管生物学

作用氨氯地平功能抑制SMC增生迁移保护内皮细胞影响基质代谢促进内皮NO功能抗胆固醇氧化作用抑制胆固醇对膜结构和功能的影响MasonRPAtherosclerosis2002络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化升高1

.6次/分P<0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)ClinicalandExpe

rimentalHypertension2003;25:525-535ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室肥厚⚫治疗6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝

苯地平控释片组没有明显改善126.9121.2130.1129.7110115120125130135治疗后较基线左室重量指数的变化(g/m2)络活喜(n=15)硝苯地平控释片(n=15)****P=NSvs.基线**p<0.01vs.基

线治疗前治疗后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室舒张功能⚫治疗6个月后，络活喜显著增加E/A比值，改善左室舒张

功能，硝苯地平控释片组没有明显改善0.720.920.720.730.60.650.70.750.80.850.90.95络活喜(n=15)硝苯地平控释片(n=15)*P=NSvs.基线**p<0.01vs.基线治疗后

E/A比值的变化***E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，E/A<1提示左室舒张功能障碍治疗前治疗后ClinicalandExperimentalHypertension2

003;25:525-535阻断N-型Ca2+通道：肾脏获益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出

、入球小动脉的作用不同，取决于CCB阻断不同的Ca2+通道亚型CCB对出入球小动脉的作用并非来自于络活喜⚫发现CCB主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力的证据来自下列CCB–硝苯地平–地尔硫卓–尼群地平–维拉帕米KoichiHayashi,etal.CirculationRe

search.2007;100:342-353.⚫氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡⚫硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力氨氯地平扩张入出球小动脉作用更均衡KenjiroKimura,etal.CurrentTheraputicResearch.1997;58(6)

:375-380.MasanoriHonda,etal.JHypertens.2001;19:2031-2037.小动脉直径改变(%)入球出球p<0.01vs入球(mg/kg/min)动脉直径(%)入球出球时间(分)氨氯地平研究硝苯地平研究N=5N=5总结：络活喜的药物

治疗学优势⚫第三代钙拮抗剂，本身分子长效，无需剂型改造⚫半衰期35－50小时，24小时平稳持久控制血压⚫起效和缓，头痛，面部潮红，头晕等副作用少⚫疗效个体差异小，100％患者降压T/P>50％⚫禁忌症少，FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB⚫可掰开服用⚫抗动脉

粥样硬化作用强⚫即使偶尔漏服一次，也能继续平稳控制24小时血压⚫药物相互作用报道较少⚫…