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第六章抗肿瘤药物本章教学目标：1．熟悉抗癌药物的种类。2．熟悉生物烷化剂的种类及代表药物。3．熟悉抗代谢药物的种类及代表药物。4．了解金属铂配合物、天然药物及抗生素等抗癌药物。六抗肿瘤药物1第一节生物烷化剂烷化剂是一类在抗肿瘤药物中比较

重要的药物。因在体内能与生物大分子起烷化反应，故又称生物烷化剂。这类药物可与脱氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶类中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死

亡。烷化剂属于细胞毒类药物，主要是其选择性不高，在抑制肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有影响，因此会产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等副作用。生物烷化剂按化学结构可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、多元醇类及亚硝基脲类等。第六章抗肿瘤药物六抗肿瘤药物2第一节生物烷化剂第六

章抗肿瘤药物一、氮芥类（一）氮芥类药物作用机制通过在体内形成高度活泼的乙烯亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中富电子基团（如羟基、氨基、羧基、磷酸基等）通过共价键相结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。六抗肿瘤药

物3第一节生物烷化剂第六章抗肿瘤药物一、氮芥类（二）氮芥类药物分类氮芥类抗肿瘤药物是β-氯乙胺类化合物的总称，包括单β-氯乙胺类和双β-氯乙胺类等，大多数药物为双β-氯乙胺类。NRHClNRHClNRClCl单β-氯乙胺类双β-氯乙胺类六抗肿瘤

药物4第一节生物烷化剂1.脂肪氮芥当R为烷基链时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子的碱性比较强，在游离和生理pH条件下，易发生分子环合，生成高度活泼的乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤的

杀伤能力较大，抗瘤谱广，但选择性较差，毒性也较大。临床上使用的脂肪族氮芥有多种，如盐酸氮芥，盐酸氧氮芥等。第六章抗肿瘤药物一、氮芥类盐酸氮芥NH3CClClHCl盐酸氧氮芥NH3CClClOHCl六抗肿瘤药物5第一节生物烷化剂2.芳香

氮芥当R基为芳香环取代时，得到芳香氮芥，芳香氮芥的碱性较弱，因此其烷化是通过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果显著。如苯丁酸氮芥（瘤可宁）。第六章抗肿瘤药物一、氮芥类苯丁酸氮芥CH2C

H2CH2COOHNClCH2CH2ClCH2CH2六抗肿瘤药物6第一节生物烷化剂2.芳香氮芥将苯丙氨酸作为载体，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法伦（溶肉瘤素）可治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等

。氮甲对精原细胞瘤疗效显著，且毒性较美法伦小，可口服给药。将美法伦结构改造，得到了异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。第六章抗肿瘤药物一、氮芥类NClCH2CH2ClCH2CH2CHCHCOOHR1R2美法伦氮甲异溶肉瘤素R1R2HHNH2HNH2NHCHO六抗肿

瘤药物7第一节生物烷化剂3.杂环氮芥利用嘧啶衍生物作为载体制备而成的杂环氮芥。如嘧啶苯芥、乌拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。第六章抗肿瘤药物一、氮芥类嘧啶苯芥HNONHOONCH2CH2ClCH2CH2Cl乌拉莫司汀HNONHONCH2CH2ClCH

2CH2Cl胸腺嘧啶氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClHNONHOCH2六抗肿瘤药物8第一节生物烷化剂3.杂环氮芥在氮原子上接一吸电子的环磷酰胺内酯，得到环磷酰胺，为了提高氮芥的选择性和疗效，将氮原子的一个氯乙基转移至环上的氮

原子上，得到异环磷酰胺，第六章抗肿瘤药物一、氮芥类NCH2CH2ClCH2CH2ClNHPOO环磷酰胺NHCH2CH2ClNPOOCH2CH2Cl异环磷酰胺六抗肿瘤药物9第一节生物烷化剂4.其他类以甾体激素

作为载体，可使药物具有烷化剂和激素的双重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治疗前列腺癌；泼尼莫司汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。第六章抗肿瘤药物一、氮芥类磷酸雌莫司汀OPOOHOHOCONClCH2CH2C

lCH2CH2泼尼莫司汀OHOOOO(CH2)3NCH2CH2ClCH2CH2ClOH六抗肿瘤药物10第一节生物烷化剂氮芥类的药物起烷化反应是通过转变为乙烯亚铵正离子而形成的，因此合成了一系列乙烯亚铵的衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞

替派第六章抗肿瘤药物二、乙烯基亚胺类NPNNONPNNS替派塞替派六抗肿瘤药物11磺酸酯有很强的烷化活性，对肿瘤有一定的抑制作用，临床应用效果较好的有白消安。三、磺酸酯及多元醇类第六章抗肿瘤药物多元醇类在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物后可起到抗肿

瘤的作用。如二溴卫矛醇和脱水卫矛醇，第一节生物烷化剂白消安CH2CH2OSO2CH3CH2CH2OSO2CH3二溴卫矛醇CCCCCH2BrCH2BrOHHHOHHOHOHH脱水卫矛醇OOCHCCCHC

H2CH2HHOHOH六抗肿瘤药物12本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物，具有广谱抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。该类药物具有脂溶性大，易通过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统的恶性肿瘤。目前临床常用的有卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（

环己亚硝脲）和司莫司汀。四、亚硝基脲类第六章抗肿瘤药物第一节生物烷化剂RCH3卡莫司汀CH2CH2Cl洛莫司汀司莫司汀ClCH2CH2NNOCONHR六抗肿瘤药物13四、亚硝基脲类第六章抗肿瘤药物第一

节生物烷化剂为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺和肾的毒副作用，研究发现了一些新药，如链佐托星、雷莫司汀、牛磺莫司汀等。OCH2OHOHHNHCONCH3NOHOHHOHHH链佐托星OCH2NHCONOHHOHHOCH3HOHHHNOCH2CH2Cl雷莫司汀牛磺莫司

汀(CH3)2NSO2(CH2)2NHCONNOCH2CH2Cl六抗肿瘤药物14抗代谢药物通过影响脱氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的合成和利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制而起

抗肿瘤作用。由于肿瘤细胞与正常细胞的生长分数不同，所以用抗代谢物可杀死更多的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。该类药物的选择性差，对增殖较快的消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒性。一、抗代谢药机理第六章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物六抗肿瘤

药物15（一）嘧啶类抗代谢药尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，利用电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。为了提高药物疗效，降低毒性，采用前药原理设计了大

量的5-氟尿嘧啶衍生物。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。二、抗代谢药分类第六章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物HNNOOFR氟尿嘧啶替加氟卡莫氟去氧氟尿苷RHOCONHC6H13OCH3OHOHR六抗肿瘤药物16二、抗代谢药分类第六章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物

（一）嘧啶类抗代谢药尿嘧啶的结构中4-位的氧被氨基取代的胞嘧啶或5-位碳被氮取代的5-氮杂胞嘧啶的衍生物有较好的抗肿瘤活性。如盐酸阿糖胞苷和环胞苷。盐酸阿糖胞苷HClONNNH2OOHHOHOCH2环胞苷ONNNHOHOHOCH2六抗肿瘤药物17（二）嘌呤类

抗代谢药嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。主要代表药物有巯嘌呤和磺巯嘌呤钠，此外，临床使用的鸟嘌呤衍生物有硫鸟嘌呤和8-氮杂鸟嘌呤二、抗代谢药分类第六章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物巯嘌呤NNNNHSHNNNNSSO3NaNa磺巯嘌呤钠硫鸟嘌呤8-氮鸟

嘌呤NNNNHSHH2NNNH2NOHNNNH六抗肿瘤药物18（三）叶酸类抗代谢药叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子，常用于治疗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞减少，因此使用叶酸的拮抗剂能缓解急性白血病。目前常用的有甲氨蝶呤和三甲曲沙二、抗代谢药分类第

六章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物NNNNH2NNH2NCH3NOCOOHCOOHH甲氨蝶呤三甲曲沙NNNNH2H2NCH3OCH3OCH3OCH3H六抗肿瘤药物19人们对金属化合物抗肿瘤作用的研究源于顺铂，对人体肿瘤细胞有强烈抑制和杀灭作用。现已证实有十多种金属元素的配合物具有抗肿瘤活性，其中

铂类配合物是目前临床治疗实体肿瘤的一线用药。常用的有顺铂、碳铂和异丙铂等。第六章抗肿瘤药物第三节抗肿瘤金属铂配位化合物PtClClH3NH3NPtClClOHOH(CH3)2CHNH2(CH3)2CHNH2CCOOOOPtH3NH3NPtClClH3N

H3N顺铂碳铂PtClClOHOH(CH3)2CHNH2(CH3)2CHNH2异丙铂CCOOOOPtH3NH3N六抗肿瘤药物20喜树碱是从中国珙桐科植物喜树中提取出来的一种生物碱。试验表明它对许多实体瘤有抗肿

瘤活性。羟基喜树碱同喜树碱一样，对消化系统肿瘤均有效如胃癌、直肠癌、结肠癌等，但毒性较大，拓扑替康是喜树碱衍生物，具有抗肿瘤活性强，抗癌谱广的特点。第六章抗肿瘤药物第四节抗肿瘤植物有效成分及衍生物一、喜树碱类药物NNOR1R2R3OOCH3

HO喜树碱羟基喜树碱拓扑替康R1R2R3HOHCH2N(CH3)2HHHHHOH六抗肿瘤药物21长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，主要药物如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。第六章抗肿瘤药物第四节抗肿瘤植物有效成分及衍生物二、长春

碱类药物长春碱长春新碱长春地辛R1R2R3CH3CHONH2COCH3HOCH3OCH3COCH3CH3NNH3COR1HOR2OOR3CH3NHNOHCH3COOCH3六抗肿瘤药物22鬼臼毒素是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中的主要生物碱，因毒性

反应严重而不能用于临床。经结构改造得到依托泊苷是现今常规用于恶性肿瘤的化疗药物，对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗效显著；替尼泊苷脂溶性高，为治疗脑瘤首选药。但依托泊苷和替尼泊苷这两种药存在抗瘤谱差，生物利用度低，骨髓和胃肠道毒副反应等缺点，因此将依托泊苷结构

改造得到氨基糖依托泊苷和依托泊苷的磷酸盐。第六章抗肿瘤药物第四节抗肿瘤植物有效成分及衍生物三、鬼臼毒素类药物六抗肿瘤药物23第六章抗肿瘤药物第四节抗肿瘤植物有效成分及衍生物三、鬼臼毒素类药物OOOR1OHR3OOOOOH3COOCH3OR

2依托泊苷替尼泊苷氨基糖依托泊苷依托泊苷磷酸盐R2R3HCH3OHOHOHHHCH3CH3N(CH3)2H2PO3R1S六抗肿瘤药物24紫杉醇是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌。联合用药时对非小细胞肺癌，小细胞肺癌也有明显的疗效。紫

杉特尔是用10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到的。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤谱更广。第六章抗肿瘤药物第四节抗肿瘤植物有效成分及衍生物四、紫杉烷类药物R2OOOHOOOCH3OOH3COOHONHOR1OHR1R2C(CH3)3H紫杉醇紫杉特尔CCH3O六抗肿瘤药物2

5抗肿瘤抗生素与抗感染的抗生素的来源基本相同。目前已发现多种抗生素用于抗肿瘤，常用的抗肿瘤抗生素按化学结构可分为多肽类和蒽醌类。第六章抗肿瘤药物第五节抗肿瘤抗生素一、多肽类抗生素本类药物主要有放线菌素

D、博来霉素、平阳霉素等。二、蒽醌类抗生素阿霉素类衍生如丝裂霉素C、阿霉素及柔红霉素、表柔霉素。除阿霉素类衍生物外，还有米托蒽醌、洛索蒽醌、替洛蒽醌和吡罗蒽醌为合成的蒽醌类衍生物。六抗肿瘤药物26第六章抗肿瘤药物第五节抗肿瘤抗生素二、蒽醌类抗

生素R2R3HOHOHOHHHR1OOOHOCH3OHR1OOHOOR2R3NH2CH3多柔比星柔红霉素OHOHH表柔霉素米托蒽醌OHOHOOHNHNNOHNOHHH六抗肿瘤药物27