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临床药学药物不良反应公元前400年，古希腊的希波克拉底：“除非病人已做彻底检查，否则不能处方”在中国，更是早就明确了凡药皆有毒性，“是药三分毒”是中国中医药行业的古训3/25/20232临床药学药物不良反应⚫一百多年来严重的药物不良

反应事件（adr.pdf）3/25/20233临床药学药物不良反应提示：⚫（１）药物不良反应涉及到人类疾病的各个方面⚫（2）尽管药政管理越来越严格，新的药物不良反应还是层出不穷⚫（3）很多药物不良反应在临床试验过程中没有被发现3/25/20234临床药学药物不良反

应不良反应的危害⚫住院患者严重ADR的发生率为6.7%，致死ADR发生率为0.32%⚫估计1994年总共有221.6万住院患者发生严重ADR,10.6万发生致死性ADR，居美国主要死因的第4位或第6位⚫估计美国医院每年因ADR的额外费用达15.6—40亿美

元美国（一项对32年在美国完成的39项试验汇总分析，JAMA，1998，279：1200-1205）3/25/20235临床药学药物不良反应国际上一般认为⚫5%的住院可归因于药物不良反应⚫内科病人的1‰，外科病人的0.2‰发生致死的ADR⚫5-10%的住院病人发生过不良

反应⚫药物不良反应导致门诊病人的增加3/25/20236临床药学药物不良反应不良反应很多为什么？3/25/20237临床药学药物不良反应原因（一）？⚫药物的安全是相对的，“是药三分毒”⚫药物有两面性，是一把“双刃剑”，benefit/risk3/25/20238临床药学药物不良反

应原因（二）？⚫批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品药政部门权衡利害关系，通常会批准更有效更安全的药物上市有些引起不良反应较多或较严重不良的药物，如果有其特殊用途，在没有找到理想的替代品之前，也会

被批准上市3/25/20239临床药学药物不良反应原因（三）？⚫动物试验不足以预见药物应用于人类的安全性问题3/25/202310临床药学药物不良反应原因（四）？⚫临床研究的局限性3/25/202311临床药学药物不良反应1.新药的临床

研究样本数有限Ⅰ期耐受性试验、药代动力学24例Ⅱ期安全有效性评价≥100对Ⅲ期开放扩大试验≥300对Ⅳ期上市后药物监查≥2000例3/25/202312临床药学药物不良反应统计学认为：⚫如果某药物的某种不良反应发生率是1‰，

从统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有95%的把握发现1例反应。3/25/202313临床药学药物不良反应2.新药研究的时间有限⚫需要长期使用的药物在其上市时，连续参加新药临床试验1年以上的受试者很少会超过100名⚫潜伏期较长的ADR，难

以在新药临床试验时发现3/25/202314临床药学药物不良反应3.受试者一般情况太一致新药临床研究的受试者，通常经过挑选，各方面条件比较一致。药品上市后，用药的病人不可能如此3/25/202315临床药学药物不良反应4.新药临

床试验不能发现特殊人群的用药安全性问题⚫受试者中一般不会有老人、儿童、孕妇、哺乳妇女⚫疾病也比较单一⚫一般不会合用其他药物3/25/202316临床药学药物不良反应第一节药物不良反应⚫ChapterOneAdv

erseReaction2023/3/2517临床药学药物不良反应药物不良反应（adversereaction）指病人用药后所产生的与用药目的无关或给病人带来痛苦的反应，是药物固有的作用和机体相互作用的结果。3/25/

202318临床药学药物不良反应一、药物不良反应的类型（一）A型不良反应（量变型异常）与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于

A型不良反应。3/25/202319临床药学药物不良反应（二）B型不良反应（质变性异常）与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种。药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。3/25/202320临床药学药物不良反应病

人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。3/25/202321临床药学药物不良反应二、药物

不良反应的构成（一）副作用（sideeffect）（二）毒性反应（toxicreaction）（三）后遗效应（residualeffect）（四）特殊反应（unusualeffect）（五）依赖性（dependence）（六

）特殊毒性3/25/202322临床药学药物不良反应（一）副作用（sideeffect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。3/25/202323临床药学药物不良反应（二）毒性反应（toxic

reaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。3/25/

202324临床药学药物不良反应（三）后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。3/

25/202325临床药学药物不良反应（四）特殊反应（unusualeffect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。3/

25/202326临床药学药物不良反应（五）依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。3/25/202327临床药学药物不良反应身体依赖性为

反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。3/25/202328临床药学药物不良反应（六）特殊毒性致畸作用（terat

ogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性。3/25/202329临床药学药物不良反应妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时

期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。3/25/202330临床药学药物不良反应已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英

等。另外某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中，90%有致癌性。3/25/202331临床药学药物不良反应三、药物不良反应的发病机制（一）A型不良反应的发病机制药动学原

因靶器官的敏感性增强（二）B型不良反应的发病机制药物异常性病人异常性3/25/202332临床药学药物不良反应（一）A型不良反应的发病机制1.药动学原因(1)药物的吸收大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当

可引起A型不良反应。3/25/202333临床药学药物不良反应例如胍乙啶治疗高血压时的剂量范围可从10-50mg/d，但吸收率可从3%～27%不等。影响吸收的因素也较多，如药物的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、

药物的相互作用及首过消除等。3/25/202334临床药学药物不良反应(2)药物的分布局部组织的血流量和药物的穿透力，直接影响药物在体循环中的量和分布范围。3/25/202335临床药学药物不良反应例如在肝代谢的利多卡因，主要受肝血流量的影响。当心衰、大量出血

或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低，血浆半衰期延长，可引起A型不良反应。3/25/202336临床药学药物不良反应(3)血浆蛋白结合率多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，其结合率多少，对药效与不良反应有重要的影响。如药物与血浆蛋白结合率减少或

机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓度增高，使药效增强，甚至产生A型不良反应。3/25/202337临床药学药物不良反应(4)药物与组织结合氯喹对黑色素具有非常大的亲和力，可在含黑色素的眼组织中大量分布而引起视网膜变性。3/25/202338临床药学药物不良反应(5)肾脏排泄婴儿、老人、低血容量

休克和肾功不全时，由于肾小球滤过率减少，主要经肾排泻药物的血浆半衰期延长，可引起A型不良反应。尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注。3/25/202339临床药学药物不良反应(6)药物的生物转化药物主要在肝内进行代谢；第一阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是在第一阶段基础

上进行的结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。3/25/202340临床药学药物不良反应氧化反应主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行，是最重要的代谢反应。口服抗凝剂、酚噻嗪类等许多药物是经过氧化反应而被代谢。3/25/202341临床药学药物不良反应氧化反应的速率

主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，血药浓度范围可达4～40μg/ml。当血药浓度超过20μg/mg时，即可产生运动失调、眼球震颤等A型不良反应。3/25/20234

2临床药学药物不良反应巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等肝药酶诱导剂，能加快某些药物的氧化反应，使其疗效下降，一旦停用诱导剂，又可使其血药浓度增高，产生A型不良反应。3/25/202343临床药学药物不良反应例如长期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的双香豆素，才能维

持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应立即调整双香豆素剂量，否则可引起自发性出血，严重者可致死。3/25/202344临床药学药物不良反应阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某些药物蓄积而产生A型不良反应。例如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血药浓

度增高4～5倍而产生A型不良反应。3/25/202345临床药学药物不良反应乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，主要由遗传因子控制。黄种人快代谢型较多，白种人慢代谢型较多。3/25/20234

6临床药学药物不良反应慢代谢型者如长期服用异烟肼，约有23%的病人引起多发性外周神经炎等A型不良反应。异烟肼的肝损害作用，也与乙酰化快慢有关，肝损害的80%以上发生在快代谢型者。3/25/202347临床药学药物不良反应2

.靶器官的敏感性增强神经递质、激素和某些维生素等许多药物是通过与受体结合而发挥药理作用。受体的数目和敏感性有个体差异，而且也可受药物的影响。3/25/202348临床药学药物不良反应例如乙诺酮本身并无抗凝作用，但

如果与华法林合用时，可增加华法林对肝脏受体部位的亲和力，使华法林的抗凝作用明显增强而引起A型不良反应。3/25/202349临床药学药物不良反应（二）B型不良反应的发病机制1.药物异常性药物有效成分的分解产物、药物的添加剂

、稳定剂、增溶剂、赋形剂、防腐剂和药物中的杂质等，均可引起B型不良反应。3/25/202350临床药学药物不良反应糖、胶和动植物油脂等天然赋形剂是惰性物质，既无药理活性，也无毒性。但人工合成的化合物作为赋形剂，有些是有毒性的，可产生不良反应，甚至引起病人死亡。3/25/2023

51临床药学药物不良反应1937年美国磺胺剂造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶剂二甘醇的毒性所造成的。某些着色剂也可引起B型不良反应，例如柠檬黄过敏反应发生率，在英国为1：10000，美国为1：2000，伊文氏蓝和刚

果红还可导致过敏性休克。3/25/202352临床药学药物不良反应有些药物在贮存过程中产生的降解产物可引起B型不良反应。四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏综合征（急性肾小管酸中毒）。3/25/202353临床药学药物不良反应2.病人异常性(1)遗

传异常：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。3/25/202354临床药学药物不良反应还有遗传性高铁血红蛋白症，氯霉素引起的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹等，均与特异性遗传因素有关。3/25/202355

临床药学药物不良反应(2)免疫异常：绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。包括Ⅰ型（速发型或过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞性或细胞毒性）、Ⅲ型（免疫复合物型）及Ⅳ型（迟发型）。3/25/202356临床药学药物不良反

应过敏反应为抗原抗体反应。有些药物或其代谢产物为半抗原。但与体内的蛋白质、多糖或氨基酸结合后可成为全抗原而产生抗体。3/25/202357临床药学药物不良反应例如青霉素G及其降解产物青霉烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原，再使用青霉素G可引

起过敏反应。药物的致畸、致癌及致突变即“三致”作用也属于B型不良反应。3/25/202358临床药学药物不良反应四、药物不良反应的监测（一）自发呈报监测系统（二）医院全面监测系统3/25/202359临床药学药物不良反应

（一）自发呈报监测系统这是目前许多国家对可疑性药物不良反应进行监测的最基本的方法。美国的食品药品管理局、英国的安全用药委员会、瑞典的保健委员会等，都下设专门机构受理这项工作。3/25/202360临床药学药物不良反应普鲁

替林诱发对光过敏，心得安诱发眼、粘膜、皮肤综合征，三氟氯溴乙烷诱发黄疸等都是通过这种途径被发现的。3/25/202362临床药学药物不良反应实行这一制度的关键在于医务人员的责任心和自觉性。医务人员在执行呈报的初期阶段可能有种种顾虑，此

时临床药理学家和临床药师应多做宣传。自觉呈报制度系统的不足之处是保证性不强，漏报较多，致使监测中心的工作较被动。因此要与医院全面监测系统互相配合进行工作。3/25/202363临床药学药物不良反应（二）医院全面监测系统为了弄清某种药物的不良反应，有目的地集中

力量在一定时期内进行全面监测，这是全面了解药物不良反应的较好的方法。3/25/202364临床药学药物不良反应这种监测是以医院或病房为单位，有医师、护士、临床药理学家、临床药师共同合作，利用三个月、半年或一年时间对药物不良反应进行集中监测。所获得的监测结果比自觉呈报系统数据

可靠、丰富，但缺点是人力、物力消耗大。3/25/202365临床药学药物不良反应监测的方法不同，结果会有较大差异。因此，对监测的结果要进行正确的评价，评价时往往以药物、疾病及不良反应做基准，最后得出不良反应发生率。3/25/202366

临床药学药物不良反应对不良反应进行监测的目的在于控制其发生。所以应广泛宣传防控药物不良反应的重要意义，提高临床医务人员对药物不良反应危害性的认识。3/25/202367临床药学药物不良反应谁为药物不良反应买单？3/25/202368临床药学药

物不良反应第二节药源性疾病药源性疾病（druginduceddiseases）指药物所引起的疾病，它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。3/25/202369临床药学药物不良反应药源性疾病与不良反应的区别⚫1.反应程度和持续时间上的不同⚫2.发生条件的不同⚫3.不宜

将所有的药源性疾病称为“中毒性XX病”3/25/202370临床药学药物不良反应严重的不良反应⚫1.引起死亡⚫2.致癌、致畸、致出生缺陷⚫3.对生命有危险并能导致人体永久的或显著的伤残⚫4.对器官功能产生永久损害⚫5.导致住院或住院时间延长3/25/20237

1临床药学药物不良反应诊断原则⚫1.用药和发病时间关系⚫2.患者的用药史、疾病史、既往史、家族史⚫3.临床表现是否能用疾病本身的症状来解释⚫4.各种检查是否与该药的不良反应相符⚫5.停药后症状是否减轻⚫6.再次用药是否

出现相同的反应⚫7.合并使用的药物3/25/202372临床药学药物不良反应药源性疾病认定困难！！！！3/25/202373临床药学药物不良反应处理原则⚫1.停药⚫（1）停用可疑药品⚫（2）停用全部药物⚫2.对症治疗、使用对

抗药物、促进代谢排泄等措施3/25/202374临床药学药物不良反应防治原则⚫加强药学监护⚫必要时进行治疗药物监测⚫加强上市后药物监测3/25/202375临床药学药物不良反应