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临床药学与药物临床试验一、临床药学临床药学是通过药师直接参与医生对患者的临床治疗、接受用药咨询、参加病案会诊、向患者提供多方位药学服务一门理论与实践密切结合、以人为本、重点研究药物临床合理应用、最大幅度地实现用药驱病的本质特征（而不是药品的商业特征）、独立的综合性学科。目前医院开展的临床药

学工作，根据各自开展的情况大致分为三个层次：一是被动地开展工作，编辑药讯、审核处方、提供药物信息和进行用药咨询；二是主动和被动相结合地开展工作，设立临床药师，和医师一起查房、查病历、写药历，参与临床药物治疗工作、药品不良反

应报告收集整理、抗生素等药物合理应用指导；三是主动地开展工作，利用HPLC、TDX、LC-MS等设备仪器，开展TDM实验工作，以及进行药物生物利用度研究，利用实验和研究结果指导临床合理用药。二、临床药学科研思路1、药

物生物利用度的研究；2、不同人群药物生物利用度变化规律研究；3、药物的作用机理与个体化变化规律研究；4、药物不良反应预警研究；5、中西药物合用协同作用研究；6、中西药物合用减毒增效研究；7、药物适应症中适宜人群和不适人群研究

；8、药物在患者体内的药代动力学研究………..三、临床药学科研方法1、现代分析仪器的的应用，科研平台的搭建；2、跨学科集成研究。四、临床药学研究与药物临床研究临床药学研究药物临床研究没有规定有法律依据药物临床研究—临床试验和生物等效性试验

•申请新药注册，应当进行临床试验或者生物等效性试验。•申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究–需进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验–需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验•在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工

艺等有重大变化的，需要进行临床研究。《药物临床试验质量管理规范》中“临床试验”的定义任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验

用药物的疗效与安全性。药物临床试验应用范围•新药临床试验•上市药的再评价•新的用药方案的研究临床试验的作用1明确适应症2比较疗效3确定给药方案4观察不良反应试验前的准备工作……•SFDA的批文•药物检验报告•研究者手册•审核参与单位

及其研究者的资质•制订试验方案、知情同意书•获取伦理委员会批文试验前报SFDA备案的资料……•确定的临床试验方案、•知情同意书样本•负责单位的主要研究者姓名•参加研究单位及研究者名单•伦理委员会审核同意书五、药物随机对照临床试验方案设计简介封面题目

SFDA批文号：主要研究单位参加单位主要研究者联系电话申办单位联系人联系电话版本(设计时间、修订时间）研究背景研究目的研究设计按法规并与批文要求一致如：随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究设计类型1、随机对照试验（RCT）试验组----干预1----结果1受试者随机对

照组----干预2----结果2分层随机对照试验试验药+放疗----结果1III期随机安慰药+放疗----结果2鼻咽癌试验药+放疗----结果1IV期随机安慰药+放疗----结果2随机分组•当样本大小

、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机表•随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。•当中心数不多时，应按中心分层随机•当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心分层随机分层分段均衡随机的样例分

层均衡分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）——————————————————————————————————病情年龄区号123456，789101112，131415161718，192021222324———

———————————————————————————————轻男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA，症女2-BBABBA,BABAAB，ABBAAB，AABBBA，----------------------------------------

---------------------------------------------------------------------------------------重男3-AABBAB,ABBABA，BBAB

AA，BAABBA，症女4-ABBABA,BBAAAB，BABAAB，ABAABB，——————————————————————————————————2、配对设计异体配对:年龄、性别、分期、分类等“门当户对”自身配对:部位左右时间先后其它设计类型3、交叉设计A

药A药病人随机B药B药国产和进口止呕药比较的交叉设计第1疗程第2疗程国产药国产药受试者进口药进口药随机4撤药研究停药----观察----结果1病人随机用药----观察----结果25历史对照可比性?用于罕见病及预后

极差的疾病6多中心研究例数分配、一致性评价、资料的合并多中心研究1.试验方案由各中心的主要参加者制定2.试验中召开中期会议3.各中心同期进行试验4.各中心样本数应符合统计学要求5.相同程序管理药品等6

.同一方案培训研究者多中心研究7.建立标准化的评价方法8.数据资料应集中管理与分析9.保证各中心研究者遵从试验方案10.加强监查员的职能11.起草总结报告多中心研究统计学指导原则•各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比

例相同•当主要指标可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验•中心效应：CMH方法、Mixedeffectmodel研究对象1.适应症(诊断标准)2．入选标准3．排除标准4．中止标准(提前退出)5.剔除标准入选标准(举例)•病理确诊的初治鼻咽癌,病理类型为低分化鳞癌•年龄18～60岁

•功能状态：0～2（ECOG）•III、IV期（92分期）•依从性良好，可定期随诊•WBC＞4.0X109/L,Pt＞100X109•总胆红素、ALT或AST＜2N，血肌酐＜1.5N，血糖正常•能理解和签

署知情同意书排除标准(举例)1.妊娠及哺乳期妇女(HCG检查)2.伴有其它抗肿瘤治疗3.伴有活动性结核、肝炎等感染性疾病4.有恶性肿瘤病史5.对本药成分过敏者6.有心、脑、肺、肾、消化、神经精神系统等病变不宜化疗者7.有甲亢、糖尿病等8.

……剂量调整与中止用药•出现重要器官功能异常•药物过敏反应•药物不良反应•病情加重•依从性差，严重违反治疗方案•妊娠•受试者提出•各种原因破盲后•其它情况，需停药者•已痊愈患者剔除标准1.纳入误诊病例2.不符合“入选标准”的

受试者3.未用药或用药极少即中止的受试者4.无任何评价资料者中止研究•出现大范围的非预期不良反应或者严重不良事件•试验用药存在严重质量问题•已证明试验用药无效•受试者安全未得到有效保护•试验中存在弄虚作假•违反《GCP》其他情况的研究例数的估算1.按统

计学方法计算2.药物临床研究最低要求：I期：20~30例II期：≥100对III期：≥300例(试验组)IV期：>2000例生物等效性对照试验：≥60对1.未在国内外上市销售的药品2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售

的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂

药品注册分类（以化学药品为例）临床试验的最低病例数(试验组)要求：I期：20～30例II期：100例III期：300例IV期：2000例1、2类1.人体药代动力学2.随机对照试验100对–多个适应症：60对/个3、4类•口服固体制剂：生物等效性试验—18～24例

•难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其它非口服固体制剂：临床试验—100对•速释、缓释、控释制剂：药代动力学的对比研究临床试验—100对5类6类•口服固体制剂：生物等效性试验—18～24例•难以进行生物等效性试验的口服固体制剂溶出度、释放度比较试验•非口

服固体制剂，所用辅料和生产工艺与上市药品一致：可免临床试验对照1空白对照2安慰剂对照3标准对照（阳性对照）对照原则•对照药应是已在国内上市销售的药品•一般选标准对照或安慰剂对照•仿制药以被仿药为对照•改变剂型者以原剂为对照•一类药

最好以药典收载的的代表性药物为阳性对照，以安慰剂为阴性对照设盲•不盲•单盲•双盲•三盲•双盲双模拟贴剂(新药)口服片(安慰剂)试验组口服片(吗啡)贴剂(安慰剂)对照组患者试验药物•试验药规格、剂型•对照药生产厂家、规格、剂型、批号•药物包装•标签•药物登记、管理、储存、分发•药物回收

、清点•其它治疗性药物药品编码•药品编号按随机数字分层随机（如：101，316）•盲底(一式二份)一级：A:101、102...、203……B:103、201...、303……二级：A——对照药；B——新药

•解盲：一级解盲：试验结束，核对CRF与签名后二级解盲：统计结束，作出统计判断后层号顺序号•应急信件：分组及用药情况–随相应编码的试验用药品发至各研究单位–一式二份密封由临床研究者和申办单位保存–紧急揭盲标准–一旦揭盲，

该病例中止试验应急信件与紧急揭盲分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）——————————————————————————————————病情年龄区号123456，789101112，131415161718，192021222324—

—————————————————————————————————轻男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA，症女2-BBABBA,BABAAB，ABBAAB，AABBBA，-------------------------------------------

------------------------------------------------------------------------------------重男3-AABBAB,ABBABA，

BBABAA，BAABBA，症女4-ABBABA,BBAAAB，BABAAB，ABAABB，——————————————————————————————————研究评估•病例筛选–签署知情同意书–病史询问–体格检查–实验室检查–影像学检查–病理检查研究评估•基线检查–用药前完成

–评价可比性、双重比较•定期检查与随访•安全性评估疗效评估•疗效指标–病因学–症状–体征–实验室检查–影像学检查•主要指标与次要指标•全局指标：痊愈、显效、好转、无效安全性评价•不良事件、不良反应------因果联系判断•严重不良事件------定义–处理–报告：•医院有关部

门•研究负责人员、主要研究者•申报者•监察员•药监管理部门•伦理委员会不良反应的判断、处理及记录《药品不良反应报告和监测管理办法》中的评价方法一致性评价•多中心研究–主要指标–统一试剂、操作、判断标准–培训–一致性检验基础治疗与合并用药•基础治疗方案•合并用药1.哪些药不能使用2.哪些药在什么情况

、什么时候、什么途径、什么剂量使用数据处理、统计分析•研究者及时、正确、清晰、完整地将数据载入CRF•监查员检查、确认所有CRF填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正•两名操作人员独立地输入数据库中•用软件对两份输入结果进行比较•统计学专业人员进行统计分

析–统计分析计划书–统计分析报告计数资料统计方法的选择无配对关系样本较大卡方（2×2）法两率对比样本较小确切概率法有配对关系配对卡方法计数资料无等级关系多率综合对比卡方（R×C）法多率对比组间两两对比卡方（2×2）法有等组关系Ridit法，等级序值法多批资料的合并分析加权合并卡方值法计

量资料统计方法的选择方差相齐──t值法两组对比无明显偏态方差不齐──t’值法综合对比─—方差分析一般资料多组对比同批资料两药对比──t值法有明显偏态，或有不定值秩检验，定值法计量资料角度资料角度t值法时间资料中位数检验，序值法多批资料理方差分析法，

t值法结果分析•对所有符合方案要求经随机分组进入研究、开始治疗的病例进行分析（intent-to-treat）——评价总的效果•只对依从性好，基本完成治疗计划的病例进行分析（per-protocol）——评价“治疗”的效能（e

fficacy）•退出病例分析结果分析•可比性分析•一致性分析•单项指标分析•总的结果分析•不良反应分析•所有病例的总分析•各单位的分组分析•分层分析•依从性分析•成本—效果分析质量控制和质量保证•统一各种标

准、仪器、操作；•制定标准操作规程（SOP）；•主要参与人员进行培训，关键操作应进行一致性分析；•对重要标签、数据、参数加强核对；•控制或尽量减少各种偏性、误差；•接受视察、稽查、监察，定期自我检查；•必要时进行预试验。参考文献附录•批文•CRF•知情同意书•随机数字表•有关诊断、分级标准等

•不良反应关联性评价标准等