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临床药物代谢动力学shi-）临床药物代谢动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）❖药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）❖药物在体内随时间变化的速率过

程临床药物代谢动力学血液临床药物代谢动力学消化道皮肤肺皮下肌肉细胞膜间隙临床药物代谢动力学（一）简单扩散（simplediffusion）（二）滤过（三）易化扩散（passivediffusion）外内简单扩散载体转

运膜孔滤过临床药物代谢动力学指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运特点：①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平影响跨膜转运的药物理化性质：（1）分子量（2）溶解

性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性离子障（iontrapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。临床药物代谢动力学◼Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时，[HA]=[A

-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。◼例：丙磺舒的pKa=3.4胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离

子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]临床药物代谢动力学50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型药物浓度（%）临床药物代谢

动力学是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。临床药物代谢动力学◼1.胞饮（pinocytosis）◼2.胞吐（exocytosis）临床药物代谢动力学药物从进入机体至离

开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运转化临床药物代谢动力学◼指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。◼途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。◼吸收速度

：首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。临床药物代谢动力学◼理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。◼胃肠血流量◼溶解度及溶解速率指经过肝脏首关消

除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：AUC（血管内给药）AUC（血管外给药）×100%绝对生物利用度F=相对生物利用度F’=F=AD×100%生物利用度(bioavailability,F)AUC（标准药）AUC（受试药）×100%体内药物总量给药量临床药物代谢动力学◼指实验药品

和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。◼药学等效性（pharmaceuticalequivalence）◼治疗等效性（therapeuticepuivalence）两药品含相同量的同一活性成分，有

相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效临床药物代谢动力学◼分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。◼影响因素：理化性质（

药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）亲和力临床药物代谢动力学◼清蛋白、β-球蛋白、酸

性白蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库药物作用部位代谢给药部位游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物代谢物血液组织临床药物代谢动力学(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤Ⅰ相反应氧化、

还原、水解Ⅱ相反应结合临床药物代谢动力学1.失活（inactivation）2.活化（activation）3.仍保持活性，强度改变代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄临床药物代谢动力学专一性酶AChECOMTMAO非专一

性酶肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B

6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6临床药物代谢动力学1.专一性低2.个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制临床药物代谢动力学酶诱导剂(enzymeinducer)能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzy

meinhibiter)能够减弱酶活性的药物自身诱导作用临床药物代谢动力学排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏排泄❖三种方式：➢肾小球滤过(glomerularfilt-ration)➢肾小管主动分泌(activetubulesecre

tion)竞争性抑制◼肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌弱酸性药物弱碱性药物乙酰水杨酸吗啡头孢噻啶哌替啶呋塞米氨苯蝶啶青霉素多巴胺噻嗪

类利尿药一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作

用时间延长。3.其他途径乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等胆汁排泄肝肠循环临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecu

rve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。中毒浓度血药浓度（%）2（Tmax）有效浓度时间（T）164387059（Cmax）时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药时间（h）AUC曲线下面积Areaundercurve血药浓度（%）临床药物代谢动力学◼1.被动转运速率积分Ct=C0·

e-ktXChCldCdt=KDS•=kCdCdtlogCt=k2.303t+logC0血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.303一级动力学的时量曲线临床药物代谢动力学体内药物在单位时

间内消除的百分率不变,也称定比消除。一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线(

4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余临床药物代谢动力学=dCdtKm+CVmax•C当Km＞＞C时，则•CVmaxdCdt=Km当C＞＞Km时，则dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt血药浓度C0213t40t0血药浓度lo

gC零级动力学的时量曲线指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，与C0值有关，(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为

直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足0.5Cokt1/2=临床药物代谢动力学一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物t1/

2=0.693/k零级动力学消除的药物t1/2=0.5C0/k三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=k2.303t+logC0Ct=C0-kt每隔一个t1/2药物在体消除的量每隔一个t1/2给药C0,药物在体内累积量：Ct=C0(1/2)nCt=C0[1-(1/

2)n]半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6

100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.59497临床药物

代谢动力学临床药物代谢动力学◼表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=A(体

内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)判断药物在内体的分布状况：Vd=4L血浆容积Vd=20L细胞外液Vd=40L细胞内、外液Vd=100L集中分布于某一器官血浆4L细胞间液20L细胞内液40L六、清除率(Cl

earance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=A/AUC临床药物代谢动力学1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（CSS）

。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算：4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等：R=ASS•k（ASS=CSS•Vd）τAUC（单剂量）CSS=临床药物代谢动力学5.多次静脉注射时，一次剂量为

D，给药间隔时间为τ：D/τ=CSS•Vd•K=CSS•Vd•0.693/t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS，可首次剂量加倍（loadingdose）。临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1

A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A2CYP1A2底物茶碱氯氮平米帕明咖啡因对乙酰氨基芬CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸临床药物代谢动力学S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羟基布洛芬甲苯磺丁脲4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C9C

YP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬酸布洛芬氯诺昔康诱导剂：利福平抑制剂：奥美拉唑临床药物代谢动力学奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C19CYP2C19底物苯妥英地西泮米帕明普萘洛

尔CYP2C19诱导剂利福平泼尼松巴比妥CYP2C19抑制剂西米替丁奥美拉唑酮康唑临床药物代谢动力学普罗帕酮5-羟基普罗帕酮CYP2D6CYP2D6底物地昔帕明氟哌啶醇普萘洛尔美沙酮CYP2D6抑制剂

西米替丁氟哌啶醇酮康唑丙磺舒CYP2D6诱导剂地塞米松利福平临床药物代谢动力学特非那定非索非那定CYP3A4辛伐他汀3`-羟基辛伐他汀CYP3A43`，5`-二羟二醇辛伐他汀6`-外甲烯辛伐他汀CYP3A4CYP3A4CYP3A4底物

苯二氮卓类红霉素二氢吡啶类环孢素维拉帕米CYP3A4抑制剂酮康唑西米替丁红霉素克拉霉素维拉帕米氟哌酸CYP3A4诱导剂巴比妥卡马西平地塞米松苯妥英利福平临床药物代谢动力学班布特罗特布他林胆碱酯酶琥珀酰胆碱胆碱酯酶琥珀酰单胆碱琥珀酸胆碱胆碱酯酶临床药物代谢动力学吗啡吗啡-3-葡萄糖

醛酸葡萄糖醛酸转移酶吗啡-6-葡萄糖醛酸临床药物代谢动力学异烟肼乙酰异烟肼N-乙酰基转移酶临床药物代谢动力学对乙酰氨基酚半胱氨酸结合物氧化谷胱甘肽-S-转移酶水解临床药物代谢动力学◼一、CYP450诱导和抑制◼二、肝功能损伤◼三、首过代谢◼四、活性代谢物◼五、前药◼六、新生儿药物代谢◼七

、饮食对药物代谢的影响