【文档说明】临床药物治疗学第六章疾病对临床用药的影响课件.pptx，共(45)页，251.478 KB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-238036.html

以下为本文档部分文字说明：

第六章疾病对临床用药的影响学习要求掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。影响药物效应的因素药物方面

：剂量、剂型、给药途径、给药时间、次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、遗传因素、心理因素、病理因素、机体对药物反应性等。疾病→病理生理变化→药动学、药效学变化→疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量\间隔

\途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓\

↑胃排空减慢：创伤\手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变肠蠕动肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量↓\↑3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑,弱碱性药吸收量↑一、疾病对药物吸收的影响（二）肝

脏病变门脉高压症→小肠粘膜水肿→药物吸收减慢肝硬化\门脉吻合\肝内侧枝循环→首过消除降低（三）肾功衰竭①消化功能紊乱②低蛋白血症→血中游离药物浓度↑③脱盐脱水→肌肉和肠壁血流量↓④肾脏转化功能↓→VitD活化障碍→钙吸收↓（四）循环衰竭①心力衰竭→胃肠血流量↓②周围循环衰竭如休克→皮下及肌肉

血流量↓二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓度↑→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。（三）心、肾衰

改变药物分布（三）心、肾衰改变药物分布肾衰：大量蛋白尿→白蛋白丢失白蛋白结构改变,结合力↓酸性药物与蛋白结合率明显↓代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例↑,与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)心衰：组织血流量↓→药物分布容积减小三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病的

影响一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化↓,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛尔

、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h（二）肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏CYP活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、

D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓2、胆碱酯酶活性↓→琥珀胆碱\普鲁卡因降解↓3、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。三、疾病对药物生物转化的影响三、疾病对药物生物转化的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统

疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量↓→多种药物代谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量↓→药物消除减慢甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢（四）疾病对CYP活性的影响●汉族乳腺癌→CYP3A4活性↑↑→长春

碱类、BZ类、钙拮抗剂等代谢↑●1型糖尿病→CYP1A2活性↑→安替比林清除迅速●2型糖尿病→CYP3A4活性↓→尼索地平、利多卡因等清除↓●胆汁淤积→CYP含量显著↓●充血性心衰→肝脏血流↓→CYP活性↓（四）疾病对CYP活性的影响●肥胖症→CYP3A4活性↓；CYP2E1活性↑→对乙酰氨

基酚、乙醇清除↑●晚期肾病→CYP3A4和CYP2C9活性显著↓●急性炎症/手术后、晚期癌症→CYP3A4活性↓●严重呼吸系统感染→CYP1A2活性↓→阿米替林、β阻断药、利多卡因等清除↓四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变●急性肾

炎\严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药物排泄↓→血浓↑→药效↑●肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→经肾小球滤过↑肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出（一）肾脏疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变●肾功不全→肾小管分泌功能

↓→弱酸\弱碱性药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效\毒性↑●肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。（一）肾脏疾病对药物排泄的影响3、肾小管重吸收功能改变●肾小管性酸中毒：尿液pH

↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●低钾碱血症：尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●肾浓缩功能↓：尿流加速、尿液稀释→重吸收↓→药物排泄↑●肾功不全：有些药物活性产物蓄积→毒性,如磺酰脲类、哌替啶等四、疾病对药物排泄的影响（二）肝脏疾病的影响●肝功减退→肝细胞对药

物的贮存、分泌能力↓→药物经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。案例分析-1●一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开具如下处方，请分析该处方是否合理？Rp硫酸亚铁缓释片0.45g×

30sig.0.45gbidpo维生素C片0.1g×45sig.0.1gtidpo分析与小结●不合理。●硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，单独口服铁剂难以吸收。●建议同时服用10%稀盐酸溶液，0

.5~2ml，饭前或饭时服。（常与胃蛋白酶合用）。●注意：硫酸亚铁宜饭时或饭后po；服用稀盐酸后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。案例分析-2●一位慢性肝炎合并高血压的患者，需要应用普萘洛尔，应如何调整用药剂量？说明理由。分析与小结●慢性肝炎肝

硬化病人：①肝脏内微粒体酶合成减少，P450含量降低，可减少许多药物的生物转化，普萘洛尔代谢灭活速度减慢，t1/2可延长3倍以上；②肝脏首过消除↓、普萘洛尔口服生物利用度↑。●因此,普萘洛尔必须谨慎使用！应注意减量、延长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。案

例分析-3●一位尿毒症合并糖尿病的患者，是否可以应用呋塞米和格列本脲（优降糖）？说明理由，并提出用药建议。分析与小结呋塞米为有机酸类强效利尿剂，须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。优降糖为磺酰脲类降血糖

药，作用维持时间15h。肾功不全时，其在体内的活性代谢产物经肾脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易发生低血糖反应，故肾功不全及老年患者不宜应用本品，可以改换其他作用时间较短的磺酰脲类（如格列吡嗪）。第二节疾病对药效学的影响一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、

疾病引起受体后效应机制变化一、疾病引起受体数目变化（一）高血压病●长期内源性儿茶酚胺↑→β受体下调→对β-受体阻断剂敏感性↑●血浆肾素水平↑→AT1受体下调→对AT1受体拮抗剂敏感性↑注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。一、疾病引起受体数

目变化（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上β-R数目及功能↓，而α-R功能↑。因此β-R激动剂与α-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用β-R激动剂→β-R下调→耐受性。注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用β-R激动剂。一、疾病引起受体数目变化（三

）心力衰竭●心衰→心肌强心苷受体数量↑→对强心苷敏感性↑●心功能代偿期→交感神经兴奋→NE浓度↑→心肌β1-R下调（四）糖尿病●胰岛素水平持续↓→胰岛素受体数量↑●老年肥胖症→胰岛素受体数量↓一、疾病引起受体数目变化（四）其他疾病●甲亢→β1-R数量明显↑→心脏对CA敏感性

↑，故抗甲状腺药合用β阻断药可迅速控制甲亢症状●部分抑郁症患者脑内及血小板α2-R明显↑，TCAs能使α2-R下调●多数分裂症患者CNS中DA受体数目↑；PD患者纹状体DA受体数量↓二、疾病引起机体敏感性变化（一）肝脏疾病1、苯乙醇胺

、羟苯醇胺(伪递质)结构与NE相似→中枢功能抑制→对中枢抑制药敏感性↑。2、肝细胞损伤→血浆假性ChE↓→琥珀胆碱作用时间↑；体内ACh↑→非去极化型肌松药作用↓。3、肝脏合成凝血因子↓→对抗凝血药敏感性↑二、疾病引起机体敏感性变化（二）肾

脏疾病（肾功衰竭）1、血容量↓→机体对抗高血压药敏感性↑。2、血脑屏障通透性↑→机体对中枢抑制药敏感性↑;3、凝血机制改变→机体对抗凝血药敏感性↑；4、ChE活性↓→机体对胆碱酯酶抑制剂敏感性↑；5、钾排泄↓→应用保钾利

尿药、ACEI、AT1-R阻断药易引起高钾血症。二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特

别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、β阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性↑，应禁用！二、疾病引起机体敏感性改变（三）心脏疾病4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、三环类抗抑郁药等。5、对药物敏感性的改变也

可表现在治疗终止后，如冠心病久用β阻断剂治疗停止后，对β激动剂的高敏性会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。三、疾病引起受体后效应机制的变化●受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放

大最终引起效应器功能变化。●强心苷作用机制:与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。●病理因素可损害强心苷受体后效应机制。三、疾病引起受体后效应机制的变化◇病理因素可损害强心苷受体后效应机制；◇不同病因

所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：●伴有心肌缺氧\能量代谢障碍的心衰，受体后效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易发生中毒。第三节疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏

的药物（表8-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、尽量选用不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性

的药物时，需进行TDM及严密的生化监护；4、评价用药效益和风险，若风险大于效益则勿用。肝脏疾病时用药剂量调整1、不需调整或稍加调整剂量者：①轻度肝脏疾病；②主要经肾清除的药物，且肾功能正常；③主要在肝外代谢的药物；③由肝药酶代谢，

但短期使用的药物；④短期静脉给药，且药物代谢不受血流和酶的影响;⑤尚未发现药物敏感性改变。肝脏疾病时用药剂量调整2、剂量需下调约25%者：①经肝清除比例约40%，且肾功正常；②静脉给药，药物代谢受血流影响，但血浆蛋白结合率未改变；③短期口服给药，且药

物代谢受血流和酶的影响；④药物的安全范围较大。肝脏疾病时用药剂量调整3、剂量需下调＞25%者：①药物代谢受肝病影响，且长期用药；②安全范围小，血浆蛋白结合率明显增高；③口服给药，且药物代谢受血流影响；④药物经肾排泄，但伴有严重

肾功能不全；⑤因肝脏疾病使药物敏感性发生改变者。二、肾脏疾病时用药注意1、选用：在低浓度即可生效、或疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认的药物。2、免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选择t1/

2短的药物、或采用间歇疗法。3、禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。4、主要经肾排泄的药物应调整给药方案：减少剂量，延长给药间隔。肾功能减退时给药方案的调整-补充●肾功能↓时，主要调整给药间隔时

间或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式：Xr=X0·Kr/K，τr=τ·Kr/KX0、τ、K分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K可由文献查到）Xr、τr、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数，Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算：Kr=K’+α

·CLcrα为比例常数,CLcr为内源性肌酐清除率,K’为肾外清除速率常数,α和K’均可由表查到(肾功减退患者剂量调整表)。肾功能减退时给药方案的调整1、Xr=X0·Kr/K2、τr=τ·Kr/K3、Kr=K’+α·CLcr4、CLcr=Ucr/Sc

r·V(CLcr、Ucr、Scr、V分别为肌酐清除率、尿肌酐、血肌酐、每分钟尿量ml/min)思考题1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。2、疾病对受体数目和受体敏感性的影响。3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。4、长期应用β阻断剂能否突然停药?为什么？

5、肝脏疾病和肾脏疾病时应如何调整给药方案？提问与解答环节QuestionsAndAnswers谢谢聆听·学习就是为了达到一定目的而努力去干,是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折Lear

ningIsToAchieveACertainGoalAndWorkHard,IsAProcessToOvercomeVariousDifficultiesForAGoal