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临床药物动力学基础与试验II期临床试验⚫目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。2临床药物动力学基础与试验1.II期临床试验应符合‘四性’原则：⚫代表性试验抽样应符合总体规律。⚫重复性研究结果经得起重复检查。⚫随机性分组应符合随机分配原则。⚫合理性试验设计要合理。

3临床药物动力学基础与试验2.药效评定标准⚫一般采用四级标准：⚫痊愈、⚫显效、⚫好转。⚫无效。⚫以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。4临床药物动力学基础与试验3.不良反应评价A型：由药效引起，或与其它药物相互

作用引起得。B型：特异性反应。5临床药物动力学基础与试验III期临床试验⚫II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。⚫目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。6临床药物动力学基础与试验IV

期临床试验⚫即上市后临床试验，又称上市后监测。⚫目的：进一步考察新药的安全有效性。⚫包括一下内容：⚫1．扩大临床试验⚫2．特殊对象临床试验⚫3．补充临床试验7临床药物动力学基础与试验对新药认识的阶段性⚫一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。8临床药物动力学基础与试验血浆药物浓度与药效第

2章血浆药物浓度及监测的临床意义9临床药物动力学基础与试验一、血药浓度与药效相关性⚫药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：⚫剂量----------血药浓度----------药效

⚫个体差异个体内差异⚫剂型及给药途径疾病状况⚫疾病情况药物相互作用⚫药物相互作用10临床药物动力学基础与试验1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率⚫地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。⚫地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。⚫地高辛血药浓度与病人的

心室率之间成明显地依从性。11临床药物动力学基础与试验2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变➢异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。➢外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。➢异

烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。12临床药物动力学基础与试验3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性13临床药物动力学基础与试验二、血药浓度与药效

的无相关性⚫击中就发动药物⚫有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。⚫如：单胺氧化酶抑制剂；⚫利血平；⚫抗肿瘤药等14临床药物动力学基础与试验血药浓度监测15临床药物动力学基础与试验一、靶效应、靶浓度⚫靶效应――

临床药物治疗的终点⚫药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。⚫靶浓度――药物治疗的中间性终点⚫靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在

无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。16临床药物动力学基础与试验二、靶浓度的测定⚫适用于下列情况：⚫1.找不到一个靶效应作为治疗指标；⚫2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；⚫3.药物的治疗指数很小；⚫4.新药的临床试验17临床药物动力学基础与试验三、血药浓度监测的局限性⚫1．血药

浓度监测局限性的原因：⚫⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的⚫数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；⚫⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药⚫物；⚫⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效；18临床药物动力学基础与

试验⚫1．游离血药浓度的测定⚫测定血浆游离药物，可用下列方法：⚫平衡渗透法⚫超离心法⚫超滤法⚫凝胶滤过法19临床药物动力学基础与试验⚫药物与蛋白结合取决于：⚫⑴药物与蛋白质的亲和力⚫⑵药物浓度⚫⑶蛋白质浓度⚫⑷结合部位上是否有其它物质存在。20临床药物动

力学基础与试验⚫1．唾液中药物浓度的测定⚫与血浆血药浓度监测相比，其特点：⚫⑴取样方便⚫⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为⚫游离药物浓度⚫⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。21临床药物动力学基础与试验四、血药浓度测定的适应范围⚫1．为新药建立合理的治疗方案⚫2

．预防性治疗药物的血药浓度监测⚫3．治疗指数小的药物的血药浓度监测⚫4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起⚫的症状极易混淆⚫5．药物口服吸收不规则⚫6．疑有耐药性发生22临床药物动力学基础与试验治疗药物监测（TDM）⚫一、TDM的目的和意义⚫给

药方案个体化⚫二、在什么情况下，那些药物需要TDM⚫1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物⚫2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物⚫3.在某些病理状态下⚫4.合并用药时，药物之间的相互作用⚫

5.需要长期服用的药物⚫6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物23临床药物动力学基础与试验⚫三、TDM的方法⚫HPLC⚫荧光法⚫放射免疫法⚫荧光偏振免疫法24临床药物动力学基础与试验⚫四、TDM的注意事项⚫1．测试技术和方法必须具有高灵敏性⚫2．血

药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值⚫3．必须掌握好采药时间⚫4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意⚫义更大⚫5．有些药物的代谢产物具有活性⚫6．药物的旋光性⚫7．样本必须及时测定。25临床药物动力学基础与试验第3章临床药物动力学基础⚫药物动力学（又称药物代谢

动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。⚫临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本

原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。26临床药物动力学基础与试验一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorptionofdrug)⚫药物吸收方式：⚫简单被动扩散⚫易化扩散⚫主动转运⚫胞饮等⚫影响药物吸收的因素：⚫药物的转运方式⚫药物的理化性质⚫给药途径⚫剂型⚫吸收部位的血流状况

⚫药物浓度27临床药物动力学基础与试验1.1消化道吸收(gastrointestinalabsorption)⚫口腔吸收⚫胃肠道吸收⚫从胃吸收⚫从小肠吸收⚫从直肠吸收⚫影响消化道吸收的主要因素：⚫药物的理化性质⚫剂型⚫食物⚫胃肠道的功能状态⚫首过效应⚫药物的相互作用2

8临床药物动力学基础与试验⚫1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)⚫静脉给药⚫肌肉注射⚫皮下给药⚫肺吸入⚫皮肤给药29临床药物动力学基础与试验2.药物的分布(distribution)⚫a组织血流量⚫b蛋白结合率：⚫c体内特殊屏障:⚫血脑屏障⚫胎盘屏障3

0临床药物动力学基础与试验3.药物的生物转化(biotransformation)⚫主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：⚫转化成无活性代谢物⚫无活性药物转变为有活性的代谢物⚫将活性药物转化为其它活性物⚫产生有毒物质31临床药物动力学基础与试验4.药物的排泄(excretion)⚫肾排泄：药

物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率⚫胆汁排泄32临床药物动力学基础与试验二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体33临床药物动力学基础与试验1.2二室模型(two-compart

mentmodel)X0K10K12K21V1V234临床药物动力学基础与试验2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓

度，K为一级消除速率常数35临床药物动力学基础与试验⚫2.2零级速率（zero-orderrate)⚫药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。⚫公式：dc/dt=-K0⚫积分后得：c=c0-K0t⚫K0为零级消除

速率常数36临床药物动力学基础与试验⚫2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：⚫dc/dt=-Vmc/(Km+c)⚫Km为米氏常数，Vm为最大速率⚫当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：⚫dc/dt=-Vmc/K

m⚫这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。⚫当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：⚫dc/dt=-Vm⚫表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)37临床药物动力学基础与试验一房室模型⚫1.单次静脉注射⚫c=c0e-kt⚫lgc=lg

c0–⚫t1/2=0.693/k⚫V=X0/C0⚫CL=KVKt2.30338临床药物动力学基础与试验二房室模型⚫单次静脉给药⚫c=Ae-αt+Be-βt⚫lgc=lgB–βt/2.303⚫Lgcr=lgA–αt/2.303⚫t1/2α＝0.693/α⚫t1/2β＝0.693/

β39临床药物动力学基础与试验三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)⚫Vd=X/C0⚫Vd的计算：Vd＝X0/c0(V外推)⚫

Vβ＝FX0/β.AUC(V面积)⚫Vss=V1+V2+…(V稳态)⚫在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态⚫在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态40临床药物动力学基础与试验⚫意义：⚫在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分

布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。41临床药物动力学基础与试验⚫体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。⚫Vd分布情况⚫3~5L药物主要分布在循环系统中⚫肝素0.

06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在细胞外⚫卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)⚫~40L分布细胞外液⚫异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)⚫100~200L分布‘深部’组织⚫氯丙嗪20(2-20L/kg)42临床药物动力学基础与试验⚫2.清除率（Clearan

ce,CL）⚫指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。⚫表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV⚫总清除率CLs=CLr+CLh+CLother⚫CLr肾清除率；CLh肝清除率。43临床药物动力学基础与试验⚫3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）⚫K表示单位时间内体内

药物消除的速率。⚫K值具有可加性。⚫Ks=Kr+Kh+Kother⚫t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。⚫二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)⚫一级消除：t1/2=0.693/K

⚫零级消除：t1/2=c0/2K0⚫K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.44临床药物动力学基础与试验⚫4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)⚫Ka是反

映药物吸收快慢地一个指标。⚫F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。45临床药物动力学基础与试验四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)⚫1．生物利用度：指药物被

机体吸收的程度和速度。⚫绝对生物利用度以iv给药作对照⚫相对生物利用度以标准制剂作对照⚫2．生物等效性⚫评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。⚫可通过生物利用来评价生物等效性。⚫46临

床药物动力学基础与试验其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1–e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV47临床药物动力学基础与试验2.口服给药c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e

-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V48临床药物动力学基础与试验多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)达稳态时css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV

(1–e-Kτ）0≤t≤τ49临床药物动力学基础与试验平均稳态血药浓度css=X0VKτ负荷剂量L=X01–e-Kτ累积因子R=cssc1=11–e-Kτ50临床药物动力学基础与试验2.口服多次给药cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e

-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]稳态时css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均稳态血药浓度css=FX0VKτ51临床药物动力学基础与试验第4章药物处置及转化(Dispositionandbiotransforation

ofdrugs)⚫一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)⚫药物的生物转化分两个时期：⚫第一相第二相⚫药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物⚫酶酶（脂溶性）（水溶性）52临床药物动力学基础与试验⚫一般情况下生

物转化使药物降低生物活性⚫有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如⚫去氧苯比妥―――――苯巴比妥⚫可待因―――――吗啡⚫心得安―――――4－羟心得安⚫无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物⚫CTX―――――－醛磷酰胺53临床药物动力学基础与试验1.药物代谢第一相（氧

化反应）phaseImetabolism⚫1.1微粒体中的药物代谢(CYPmediatedbiotransformation)⚫氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包

括p-44854临床药物动力学基础与试验⚫芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：⚫⑴起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。⚫⑵与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡

。⚫⑶与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。55临床药物动力学基础与试验⚫还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。⚫水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。56临床药物动力学基础与试验⚫1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)⚫在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇

脱氢酶⚫单胺氧化酶⚫还原反应和酯解作用57临床药物动力学基础与试验2.药物代谢第二相（结合反应）(PhaseIImetabolism:conjugation)⚫2.1葡萄糖醛酸化反应⚫2.2甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应⚫

甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸⚫谷氨酸与对氨基水杨酸⚫2.3乙酰化反应⚫2.4甲基化反应⚫去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用⚫下，甲基化为甲肾上腺素。⚫2.5硫酸盐形成反应⚫双氢雌酮、雌酮58临床药物动力学基础与试验1.高萃取率的药物（肝血流量限

制性的药物）(ahigh-extraction-ratiodrug)⚫这类药物的萃取率E>0.7。⚫CLint>>QL⚫上面公式可简化为：⚫CLH=QL60临床药物动力学基础与试验⚫萃取的药物主要是：⚫非结合型⚫红细胞中的药物⚫结合型的药物⚫此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的

药物总量。⚫药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等61临床药物动力学基础与试验⚫对高萃取率药物的影响：⚫血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；⚫血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。⚫当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd⚫由于t1/2=0.7

Vd/CL⚫Vd上升使t1/2延长。62临床药物动力学基础与试验2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(apoor-extraction-ratiodrug)⚫肝脏对药物萃取率相当低，E<<0.3⚫QL>>CLint⚫上面公式简化为：⚫

CLH=fu.CLint⚫血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等⚫药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。63临床药物动力学基础与试验⚫根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：⚫1.肝酶限制性，

血浆蛋白结合敏感的药物⚫此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿⚫2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物⚫药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合

率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素64临床药物动力学基础与试验肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint高萃取率药物II:QL>CLint低萃取率药物65临床药物动力学基础与试验三、首过效应(First-passmetab

olism)⚫1．肝首过效应⚫药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环⚫首过效应取决于肝对药物的清除率。⚫取决于QL/CLint的比值。⚫当QL>CLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率⚫CLH=CLint⚫当QL<CLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实⚫际清除率

。66临床药物动力学基础与试验⚫2.肠粘膜首过效应⚫药物吸收在进入门脉之前，已被部分消除。异丙肾上腺素、多巴胺、氯丙嗪⚫3.肺首过效应⚫支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺－O-甲基转移酶，吸入异丙肾上腺素时，药物在进

入肺之前，被甲基化。67临床药物动力学基础与试验四、环形过程(cycleprocess)⚫1.唾液分泌药物⚫2.胃液分泌⚫3.肠循环环⚫药物（po）iv,im⚫⚫肠吸收肝体循环⚫⚫部分排出从胆汁中⚫68临床药物动力学基础与试验首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉

）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间。69临床药物动力学基础与试验五、药酶诱导(En

zymeinduction)⚫药酶诱导剂类诱导p-450细胞色素酶系⚫巴比妥类p-450b(p450IIA)⚫多环类p-448(p450I)⚫甾体类p-450p70临床药物动力学基础与试验药酶诱导效应的意义：⚫1．加速药物代谢，降低药效⚫巴比妥类

苯巴比妥、华发令、双香豆素等⚫2．使某些药物转化为毒性产物⚫a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）⚫一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。⚫b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性⚫苯巴比妥――增强氟烷、扑热息痛的肝毒性⚫3．疾病治疗⚫黄旦病人⚫新生儿高胆红素血

症⚫氯霉素引起的灰婴综合症71临床药物动力学基础与试验六、药酶抑制(Enzymeinhibition)⚫对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。⚫2.非竞争抑制：如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，

⚫它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。⚫不提高本身的药物浓度。⚫72临床药物动力学基础与试验