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临床药理学ClinicalPharmacology潍坊医学院药理学教研室史立宏临床药理学总论研究生1总论主要内容：临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容临床药

理试验设计的主要方法人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则临床药理学总论研究生2clinicalpharmacology：药理学的分支，是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，

阐述药动学、药效学、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。概念临床药理学总论研究生3促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展目标临床药理学总论研究生4主要任务对新药的有效性与安全性做出科

学评价，通过血药浓度监测(TDM)调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗临床药理学总论研究生5第1节临床药理学发展概况临床药理学总论研究生6临床药理学总论研究生7一、国外临床药理学的发

展简介概述20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年美国JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院

建立的临床药理室接纳各国学者进修临床药理学总论研究生819世纪60-70年代各国先后成立临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组1980年英国第一届国际临床药理学与治疗学会议，以后每3年召开

一次。机构建设及国际会议临床药理学总论研究生9二、我国临床药理学的发展简介1、建立临床药理研究机构1980年卫生部在北医成立临床药理研究所1984年卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建临床药理研究或

教学组织机构临床药理学总论研究生102、学术机构、专著、学术交流1982成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，出版著作《临床药理学》上、下册，徐叔云主编)《临床药理学》李家泰主编《临床药理学》徐叔云主编198

5年，经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。临床药理学总论研究生113、建立药物临床研究基地1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等

学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原有的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。临床药理学总论研究生12第2节临床药理学研究的内容临床药理学总论研究生13研究内容✓药效学研究✓药动学与生物利用度研究

✓毒理学研究✓临床试验✓药物相互作用研究临床药理学总论研究生14一、药效学(pharmacodynamics)研究药效学：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。药物→人体临床药理

学总论研究生15药物机体药物效应动力学（药效学）药物代谢动力学（药动学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄临床药理学总论研究生16靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)作用

机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition临床药理学总论研究生17药效学研究目的✓确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；✓观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。临床药理学总论研究生18㈠量反应量效曲线ECmi

nEC50Emax效价效能临床药理学总论研究生19MorphineAspirinFromNierenbergWandMelmonKL.IntroductiontoClinicalPharmacolo

gyinClinicalPharmacology:BasicPrinciplesinTherapeutics,Thirdedition,1992,MelmonKLetal.,editors,p1-51,McGrawHill.DoseResponseCur

ve临床药理学总论研究生20lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDr

ugconcentrationatbloodplasma㈡时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.time临床药理学总论研究生21最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间03691215182

124临床药理学总论研究生22临床药理学总论研究生23临床药理学总论研究生24㈢影响药物作用的因素任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更为明显。在临床用药时必须

考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)，才能得到良好效果。能影响药物作用的主要因素为药物、机体状态和环境条件等。临床药理学总论研究生25⒈药物方面的因素⑴剂量问题⑵药物剂型问题⑶制药工艺问题⑷复方制剂(成药

)问题临床药理学总论研究生26⒉机体方面的因素⑴年龄老年人及儿童期尤应注意⑵性别⑶营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶⑷精神因素：安慰剂(placebo)，设置对照组、采用单盲法或双盲法等⑸疾病因素⑹遗传因素、种族差异与种属差异临床药理学

总论研究生27⒊环境条件方面的因素⑴给药途径⑵给药时间和次数：戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，23－凌晨1点给药则全部存活。⑶反复用药：耐受性、依赖性⑷联合用药和药物的相互作用：协同、拮抗⑸吸烟、嗜酒与环境污染问题：影响代谢酶临床药理学总论研究生28药

物的相互作用非常复杂，既有利，也可能造成损害。不同病人因个体差异对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化，坚持“可用可不用的药物尽量不用”的原则，最少的药物达到预期的目的。这里所说的“少用药”并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功

能的不必要的干预和影响。临床药理学总论研究生29二、药动学与生物利用度研究药动学(pharmacokinetics)研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。机体→药物时间血浆药物浓度(mg

/L)口服静脉注射体内药物浓度随时间变化的规律临床药理学总论研究生30临床药理学总论研究生31㈠吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响

。临床药理学总论研究生32transmembranetransportationofdrugs脂质双分子层临床药理学总论研究生33✓静脉内给药无吸收过程✓其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤临床药理学总论研究生34影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值：分子型药物比离子

型药物易于吸收2．胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响3．首关效应临床药理学总论研究生35首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。临床药理学总论研究

生36首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间临床药理学总论研究生37生物利

用度(bioavailability)用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影

响。临床药理学总论研究生38生物利用度分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比临床药理学总论研究生39TimeBloodDrugConcentrationArea1Are

a2CmaxCavg临床药理学总论研究生40㈡分布药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系临床药理学总论研究生41血浆蛋白结合

率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障临床药理学总论研究生42血浆蛋白结合率以结合药物的浓度与总浓度比值表示这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。注意：1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增2.两种药物竞争血浆蛋白的同

一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。临床药理学总论研究生43药物向组织分布及蓄积➢药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及

粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。临床药理学总论研究生44㈢代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物

；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程！！！临床药理学总论研究生45药物的代谢影响因素a．年龄b．遗传差异c．病理状态d．药物诱导和抑制临床药理学总论研究生46㈣排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可

通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。临床药理学总论研究生47三、毒理学(toxicology)研究定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行

生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。临床药理学总论研究生48四、临床试验(clinicaltrial)评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国

新药的临床试验分为四期临床药理学总论研究生49Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及

安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；临床试验临床药理学总论研究生50Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。临床试验临床药理学总论研

究生51临床药理学总论研究生53合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市100001临床药理学总论研究生54新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验

（动物）合成检验与筛选研究阶段产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期临床药理学总论研究生55五、药物相互作用研究druginteraction：指两种或两

种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。包括：药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短→有益的治疗或有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。临床药理

学总论研究生56强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用影响血浆蛋白结合临床药理学总论研究生57影响药

物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA临床药理学总论研究生58联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率临床药理

学总论研究生59第3节临床药理学的职能临床药理学总论研究生60职能：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务临床药理学总论研究生611、新药的临床研究与评价历史发展

：20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议1993年WHO公布药物临床试验管理规范临

床药理学总论研究生62我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。临床药理学总论研究生63新药的临床研究与评价是---临床药理学研究的重点✓《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分

为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期✓必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位✓新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则✓必须符合中国药物临床试验质量管理规范的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并正确地应用合适的统计方法。临

床药理学总论研究生64Applytoallphases临床药理学总论研究生652、市场药物的再评价✓评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则✓药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据临床药理学总论研

究生67市场药物的再评价工作分类：✓根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究✓进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价临床药理学总论研究生683、药物不良反应监察✓要合理、安全、有效地用药，首先

必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。✓由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面

评价临床药理学总论研究生69药物不良反应监察历史发展：20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，WHO囯际药物监察合作中心，该中心不仅

收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。临床药理学总论研究生70近六十年发生的药物毒性的严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）193

7磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10

000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘-视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。临

床药理学总论研究生71我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入WHO囯际药物监察合作中心，承担起药物安全性监察的国际义务临床药理学总论研究生724、承担临床药理教学与培训工作我国的临床药理学发展不平衡，队伍还

不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。临床药理学总论研究生73必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系②在医学生临床教学阶段，接

受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法③必须要加强现有医生的临床药理学培训临床药理学总论研究生745、开展临床药理服务承担新药的临床药理研究任务开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药临床药

理学总论研究生75第4节新药的临床药理评价临床药理学总论研究生76概念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床药理学总论研究生77

临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段①只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效②发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应③是药政管理部门批准新药的最终依据临床药理学总论研究生78我国的新药临床试验分四期：Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研

究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适

应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。临床药理学总论研究生79Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临

床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。临床药理学总论研究生80Ⅳ期临床试验(上市后监察)postmarketings

urveillance进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。临

床药理学总论研究生81Ⅳ期临床试验的内容应包括：①扩大临床试验②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察临床药理学总论研究生82反应停----海豹儿临床药理学总论研究生

83第5节临床试验方法学临床药理学总论研究生85临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。临床药理学总

论研究生861.对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。临床药理学总论研究生87对照的必要性---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向◼感冒、哮喘等100名

感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？临床药理学总论研究生882.随机目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响

。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要临床药理学总论研究生92感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗

1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：设计：结论：临床药理学总论研究生93主要作用1．排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰2．排除治疗过程中疾病自身变化因素3．作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到确切评价

4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度临床药理学总论研究生100并非所有的随机对照试验必需用安慰剂一般安慰剂可用于以下场合：1．作用较弱、慢性疾病阴性对照药2．轻度精神忧郁症，配合暗示3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药4．已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂

临床药理学总论研究生101安慰剂使用注意事项：1.不得用于危、重、急性病人2.以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护3.必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培

训临床药理学总论研究生102第6节临床试验的道德要求确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障临床药理学总论研究生103①《纽伦堡法典》：国际上关于人体试验第一份正式文件②《赫

尔辛基宣言》：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范临床药理学总论研究生104人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利临床药理学总论研究生105正确诊断理想疗效合理方案

临床药理学总论研究生106