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临床药理学全套主要内容•临床药理学的概念和意义•临床药理学的发展史•临床药理学的研究内容•临床药理学的参考书目2临床药理学全套一、临床药理学的概念药动学药效学•临床药理学（clinicalpharmacology）是一门以人体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。•药理学药物机体临床药理学

药物人体•临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药动学3临床药理学全套二、临床药理学的意义•指导临床合理用药安全、有效、经济•新药研发药学研究•医学教育、医师培训临床前药理毒理研究临床药理研

究4临床药理学全套三、临床药理学的发展史•古代神农尝百草;君有病用药,臣先尝之•现代1930’s，HarryGold提出临床药理学概念1950’s，美国霍普金斯（JohnHopkins）大学建立第一个临床研究室1956年，美国成立临床药理学会1

970’s，瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了先进的临床药理研究室1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦1960年后，临床药药理学术期刊，至今已有70余种5临床药理学全套临床药理学的发展史(国内)•19

79年—第一届“全国临床药理专题讨论会”•1983年—建立卫生部临床药理基地（14个）•1985年—中国临床药理学杂志（李家泰主编）•1990’s—《中国临床药理学与治疗学》（孙瑞元主编）•1997年—卫生部临床药理基地考核、验收•1999年—更名国家药品临床研究基地•2004年—SFDA、

卫生部组织基地资格认定6临床药理学全套促进临床药理学迅速发展的原因•新药数目激增，需要加强管理与评价。•种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。•安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。•严重的药物不良反应事件的发生。7临床药理学全套四、临床药理学研究内容和任

务•新药的临床研究与评价•市场药物的再评价•临床药动学研究•药物不良反应监测•药物相互作用研究•教学与培训•咨询服务8临床药理学全套现代新药开发的一般过程体外研究动物实验临床试验上市应用生物制品先导化合物有效性选择性作用机制化学合成I期试验（安全，药动学）Ⅱ期试验（对患者有效？）Ⅲ期试验（

在实际环境下对患者安全有效吗）Ⅳ期试验（上市后监测）2y4y8~9y20y9临床药理学全套1.新药临床试验•I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。•II期临床试验治疗作用的初步评价阶段。•III期临床试验治疗作用的

确证阶段。•IV期临床试验新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。10临床药理学全套新药的临床研究•生物等效性试验(bioequivalencetesting)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度

）来评价两种制剂是否具有等效性。•是一种间接方法。•人体试验必须获得国家SFDA批准，并遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。11临床药理学全套2.市场药物的再评价•评价内容从临床经验药物流行病学药物经济学◆Ⅳ期临床试验新药—疗效，不良反应，特殊人群，给药方案◆老药

再评价根据临床发现问题进行评价疗效不良反应用药方案稳定性费用（安全、有效、经济）12临床药理学全套3.临床药动学研究—制定合理用药方案•新药用药方案：Ⅰ期药动学•优化老药用药方案：SD20世纪70年代每日3次t1/211~12h，改为每日

2次代谢酶基因型——个体化用药13临床药理学全套3.临床药动学研究—治疗药物监测测定药物的体液浓度药动学原理计算药动学参数设计个体化给药方案合理用药14临床药理学全套3.临床药动学研究—遗传药理学•遗

传药理学（pharmacogenetics）是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。•研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。•用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。

15临床药理学全套3.临床药动学研究—时间药动学•时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。•药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。

16临床药理学全套3.临床药动学研究—新药开发提高生物利用度提高药效/降低不良反应研制新剂型17临床药理学全套4.药物不良反应监测与药物警戒•药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）是指合格药品在

正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。•药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。18临床药理学全套5.药物相互作用•药物相互作用（drugint

eraction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。•包括药动学和药效学两个方面。19临床药理学全套6.教学与培训•全国医学院校普遍开设临床药理学•全国建立临床药理培训中心（5个）20临床药理学全套7.咨询服务•合

理用药•新药开发•医疗纠纷•法医鉴定21临床药理学全套五、临床药理学的参考书目•中文期刊和书目中国临床药理学杂志中国临床药理学与治疗学临床药理学（第二版）李家泰主编现代实用临床药理学徐叔云主编•外文期刊和书目JClinPharmCli

nPharmTherBrJClinPharmClinicalPharmacologyBasicandClinicalPharmacology22临床药理学全套第2章临床药物效应动力学23临床药理学全套主要内容⚫药物的基本作用⚫药物的量效关系和时效关系⚫药物与受体⚫药物与基因24临床药理学全套第一

节药物基本作用25临床药理学全套一、药物的基本作用⚫药物作用（drugaction）⚫药理效应（drugeffect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition)26临床药理学全套二、药物作用的选择性27临床药理学全套三、药物作用的两重性药物（d

rug）治疗作用（therapeuticaction）不良反应（adversereaction）28临床药理学全套药物的治疗作用29临床药理学全套药物的不良反应⚫不良反应（adversedrugreaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应⚫药源性

疾病(druginduceddisease)30临床药理学全套第二节药物的量效关系和时效关系31临床药理学全套一、药物的量效关系⚫剂量-效应关系（dose-effectrelationship）⚫量效曲线（dose-responsecurve）⚫量反应(gradedresponse)⚫

质反应(quantalresponse)32临床药理学全套药物作用的量效关系曲线33临床药理学全套二、量反应的量效关系⚫最小有效量（minimaleffectivedose）⚫半效剂量或浓度（doseorconcentrationfor50%ofm

aximaleffect,ED50或EC50）⚫效能（efficacy）⚫效价强度(potency)⚫最小中毒量（minimaltoxicdose）34临床药理学全套35临床药理学全套四种利尿药的效能与效价比较36

临床药理学全套三、质反应的量效关系⚫半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：⚫半数中毒浓度（mediantoxicdose,TD50）⚫半数致死量(medianlethaldose，LD50)⚫质反应量效关系

临床意义37临床药理学全套质反应的量效曲线曲线a为区段反应率曲线b为累计反应率C：浓度或剂量E：阳性反应率38临床药理学全套四、药物的安全性评价⚫半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)⚫安全范围(marginofsafety)：ED95～TD5间距⚫治疗指数（therapeutic

index）：TI=LD50/ED50⚫可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED9939临床药理学全套治疗指数(therapeuticindex)40临床药理学全套五、时效关系⚫时效曲线⚫时效关系临床意义一次用药后的时效曲线41

临床药理学全套六、药物的构效关系⚫特异性药物的化学结构与药理作用⚫结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用⚫取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂⚫结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同42临床药理学全套第三节药物与受体43临床药理学全套药物与受体⚫受体

概念和特性⚫受体学说⚫作用于受体的药物分类⚫受体的调节⚫受体与临床用药44临床药理学全套1.受体的概念和特性•受体(receptor)和配体(ligand)的概念•受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和

性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiple–variation)45临床药理学全套2.受体学说占领学说备用受体学说（修正占领学说）速率学说变构学说（又称二态模型学说）46临床药理学全套不同剂量的竞争性和非竞争

性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对

激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）3.作用于受体的药物分类47临床药理学全套4.受体的调节•概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。•调节方式

：（1）受体脱敏（receptordesensitization）（2）受体增敏（receptorhypersensitization)48临床药理学全套5.受体与临床用药•药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应（2）受体的调节变化对药效学的影响（

3）内源性配体对药效学的影响（4）协同和拮抗作用激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与部分激动药（5）患者整体功能状态的重要性49临床药理学全套第四节药物与基因50临床药理学全套药物与基因⚫基因治疗的类型和途径⚫基因治疗的方式⚫基因治

疗的应用51临床药理学全套基因治疗类型和途径根据靶细胞的不同可分为：1.生殖细胞基因治疗（germcellgenetherapy）2.体细胞基因治疗（somaticcellgenetherapy）根据基因转移的途径可分：1.exvivo法又称在体转移2.invivo

法又称为活体直接转移52临床药理学全套基因治疗的方式•基因置换•基因添加•基因干预•导入自杀基因•基因修饰53临床药理学全套基因治疗应用•遗传性疾病的基因治疗1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（R

AC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验•恶性肿瘤的基因治疗免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗•病毒性感染疾病的基因治疗病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗•其他疾病的治疗帕金森病、亨廷顿病的基因治疗54临床药理

学全套基因治疗的问题与展望难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。55临床药理学全套第3章临床药物代谢

动力学56临床药理学全套主要内容⚫药物的体内过程⚫药物代谢动力学参数⚫临床给药方案的拟定与调整57临床药理学全套第一节药物的体内过程58临床药理学全套临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基

本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解

或方程计算来表达其规律。59临床药理学全套药物的体内过程60临床药理学全套一、药物的转运机制与转运体•被动转运滤过简单扩散•载体转运主动转运易化扩散61临床药理学全套一、药物的转运机制与转运体•药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT

……外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP……62临床药理学全套药物转运体•转运体在药物体内转运过程的作用吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如

外排转运体阻止药物重吸收。63临床药理学全套药物转运体（举例）•P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织

器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。64临床药理学全套P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInh

ibition,2007;3:217-241.65临床药理学全套二、药物的吸收•药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。•临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、

胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。66临床药理学全套药物在胃肠道的吸收胃小肠大肠表面积小大小吸收酸性药液体药主要部位缓(控)释剂、栓剂方式被动吸收被动、主动吸收、其他被动为主胞饮、吞饮6

7临床药理学全套影响药物自胃肠道吸收的因素•药物方面因素•机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能血流量首关消除（first-passelimination）68临床药理学全套其他途径的吸收•注射部位的吸收•呼吸道的吸收•

皮肤和黏膜吸收69临床药理学全套三、药物的分布•药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。70临床药理学全套影响药物分布的因素•组织血流量•药物的组织亲和力•血浆蛋白结合•体液的pH和药物的理化性质•体内屏障

血脑屏障胎盘屏障血眼屏障71临床药理学全套四、药物的代谢•药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。•药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解II相代谢反应：结合72临床药理学全套药物代谢酶：C

YP450酶•CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。•因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。73临床药理学全套肝CYP酶比例74临床

药理学全套影响药物代谢的因素•遗传因素：多态性•环境因素：酶抑制与诱导•食物与营养状态•年龄与性别•病理因素75临床药理学全套药物代谢酶基因多态性•异喹胍羟化代谢多态性•S-美芬妥英羟化代谢多态性•N-乙酰化转移酶（NAT）

及其多态性•硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性•UGT酶系及其多态性76临床药理学全套CYP酶的诱导剂与抑制剂77临床药理学全套五、药物的排泄•药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。•肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、

唾液腺或汗腺排出。78临床药理学全套肾排泄•肾小球滤过•肾小管分泌•肾小管重吸收79临床药理学全套第二节药代动力学参数80临床药理学全套速率过程与速率常数•一级速率过程：简单扩散过程K为一级速率常数•零级速率过程：主动转运和易化扩散过程k0为零级速率常数KCdtdc−=0Kdtdc−

=81临床药理学全套一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK082临床药理学全套房室模型(compartmentmodel)•概念：按动力

学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。①接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；②与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。•封闭系统与开放系统83临床药理学全套一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血

流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。84临床药理学全套一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二

室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数85临床药理学全套一房室模型（血管外给药）二房室模型（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数86临床药理学全套药动学参数•血药浓

度-时间曲线下面积（AUC）•表观分布容积（Vd）-分布•半衰期（t1/2）-消除•清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr87临床药理学全套血药浓度-时间曲线下面积（AUC）0246024681012单次血管外给

药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量88临床药理学全套表观分布容积（Vd）•设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。•是一个数学概念，并不代表

具体的生理空间。•代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。ttdCDV=89临床药理学全套Vd的应用•估算血容量及体液量。•反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度①正常体液值：0.6L/kg；②药物Vd为0.1~0.3/kg，表明药物不易进入组织；③药物Vd>0.6kg，

表明有组织蓄积。•根据表观分布容积调整剂量。90临床药理学全套半衰期（t1/2）•生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。•血浆半衰期（plasmahalf-lifetime）是指药物的血浆

浓度下降一半所需的时间。•消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。91临床药理学全套清除率（CL）•指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。•总清除率CL总=CL肾+CL肾外92临床药理学全套稳态及稳态药动学参

数•定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）。•一般给药后4~5个半衰期到达稳态。•稳态的药-时曲线。93临床药理学全套0100200300400012345678时

间(半衰期)浓度D=100,τ=t1/2D=100,τ=2t1/2D=100,τ=0.5t1/2D=200,τ=t1/2多次静脉注射给药后的药-时曲线94临床药理学全套生物利用度（bioavailabi

lity）•概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。•意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。•分类绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr)95临床药理学全套绝对生物利用度（F）•F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的

药物总量的比例。静脉注射血管外）绝对生物利用度（AUCAUCF=96临床药理学全套相对生物利用度（Fr)•指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比AUCAUCFr参比制剂的受试制剂的）相对生物利用度（=97临床药理学全套血

药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）•Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度•tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间KKKKTaaln1max−=max0maxKteVFXC−=在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cma

x越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快98临床药理学全套第三节临床给药方案的拟订与调整99临床药理学全套给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。•给药途径的选择•不同给药方案的拟订•个体化给药

方案的调整100临床药理学全套给药途径的选择•静脉内给药•血管外给药①肌内给药及皮下给药②口服给药③直肠给药④……101临床药理学全套静脉注射•药动学特点:①吸收完全，生物利用度100%②起效快、起始浓度高③血药浓

度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。102临床药理学全套静脉滴注•药动学特点①吸收完全，生物利用度100%；②血药浓度波动小。•适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。103临床药理学全套血管外给药•药动学特点：血药浓度比静脉给药持久生物利

用度受很多因素影响生物利用度：肌内>皮下>口服吸收速率：一般规律，肌内注射>皮下104临床药理学全套实际应用中的给药方案•给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量①当t1/2>24h，一般每日给药一次，给药间隔时

间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。②治疗窗较宽并且t1/2在6~24h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。③当t1/2<6h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量。

105临床药理学全套个体化给药方案的剂量调整•个体化给药方案调整内容：药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量。•剂量调整⑴根据分布性质作剂量调整；⑵根据药物处置变化作剂量调整。106临床药理学全套根据分布

性质作剂量调整——按体表面积计算用药剂量•儿科用药•肥胖患者•癌症患者107临床药理学全套小儿用药剂量的计算•体表面积=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)－0.1529成人剂量）体表面积（小儿剂量=7.12m108临床

药理学全套根据药物处置变化作剂量调整•肝病给药方案的调整：主要通过TDM•肾病给药方案的调整：肌酐清除率法109临床药理学全套第四章治疗药物监测110临床药理学全套本章的内容1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的临床意义3.了解TDM

的临床应用111临床药理学全套TDM又称临床药动学监测(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM)TDM的概念：是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，

根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。112临床药理学全套第一节TDM的原理和基础一、血药浓度

与药效（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系1.药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。目前还不能直接测定药物受体部位的药物浓度，只能通过测定血液中的药物浓度间接了解药物在作用部位的浓度。113临床药理学全套2.血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真

实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。克服游离型药物浓度测定上的困难（二）药物剂量–浓度–效应间的关系与剂量相比，血药

浓度和药理效应的相关性更强。114临床药理学全套（三）有效血药浓度范围药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程潜伏期持续期残留期时间血药浓度安全范围吸收分布过程115临床药理学全套药物消除半衰期有效血药浓度潜在中毒浓度（h）（mg/mL）（mg/mL）苯妥英钠18～3

010～20>20茶碱3～810～20>20奎尼丁4～72～5>5.0扑米酮6～86～15>18乙琥胺50～6040～100>150地昔帕明12～540.15～0.3>0.5利多卡因74～1401.5～5.0>

5.0普鲁卡因胺2.2～4.04.0～10>16庆大霉素2～45～10>12地高辛360.0005～0.002>0.002临床常用药物的有效血药浓度范围116临床药理学全套（四）目标浓度指的是根据具体病情和药物治疗

的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。117临床药理学全套三、影响血药浓度的因素（一）药物本身因素1.药物的理化性质2.药剂学因素3.药物活性代谢产物4.手性药物对映体5.药物相互作用118临床药理学全套（二）机

体因素1.生理因素2.病理因素3.遗传因素4.时辰因素5.生活习惯（1）吸烟（2）饮酒（3）食物119临床药理学全套第二节TDM的指征一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血

药浓度为0.5～2.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL则可出现中毒症状。120临床药理学全套二、体内消除按非线性药动学进行的药物半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。按非线性药代动力学消除药物

的给药剂量与血药浓度的关系121临床药理学全套三、患有肝、肾、心脏等疾病正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;箭头表示每8h静脉注射）122临床药理学全套123四、治疗作用

与毒性反应难以区分的药物地高辛治疗室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常TDM剂量不够用药过量123临床药理学全套五、合并用药奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响124临床药理学全套六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差

异的药物较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他125临床药理学全套下列情况一般不考虑进行TDM1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物

在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。126临床药理学全套临床需要进行TDM的药物药物类别药物名称强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡

因、奎尼丁、胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、地昔帕明抗躁狂药碳酸锂抗哮喘药茶碱氨基苷类抗生素庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免

疫抑制剂环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯抗风湿药水杨酸127临床药理学全套第三节TDM的临床意义一、指导临床合理用药二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测六、判断病人的用药依从性七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据128

临床药理学全套第四节TDM的临床应用一、利用药代动力学原理设计给药方案（一）根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案二、利用血药浓度调整给药方案（一）稳态一点法（二）重复

一点法（三）Bayesian反馈法三、疾病状态下调整给药方案129临床药理学全套第五节TDM的常用方法光谱法比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法色谱法薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、色谱－质谱联用法、高效毛细管电泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免

疫法其他分析法微生物测定法、电化学分析法130临床药理学全套第六节TDM的发展趋势1.分析检测技术更先进色谱－质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。2.游离药物浓度监测有了新进展抗癫痫药

物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。131临床药理学全套第5章药物临床研究132临床药理学全套主要内容⚫药物临床研究的基本条件⚫I期临床试验研究⚫临床随机对照试验研究⚫人体生

物利用度和生物等效性研究133临床药理学全套第一节药物临床研究的基本条件134临床药理学全套临床试验（clinicaltrial）定义•指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应

及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。•是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。•范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。135临床药理学全套药物临床研

究的基本条件•新药临床研究的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。136临床药理学全套药物临床研究的基本条件•临床试验单位及研究人员应具

备的条件：新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。137临床药理学全套药物临床研究的基本条件•药物临床试验中必须遵循的原则：必须完成临床前研究；临床研究必须在国

家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制订出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。138临床药理学全套药物

临床研究的分类•I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。•II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设

计和给药剂量方案的确定提供依据。139临床药理学全套药物临床研究的分类•III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。•IV期临床试验：新药上

市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。140临床药理学全套药物临床研究的分类•生物等效性试验：是指用生物

利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学意义的人体试验。141临床药理学全套药物临床研究的要求（化学药品）•属注册分类1和2的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为

20～30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。•属注册分类3和4的新药：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的

口服制剂可免人体药代动力学研究。142临床药理学全套药物临床研究的要求（化学药品）•属注册分类5的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18~24例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释

、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；单一活性成分注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试

验。143临床药理学全套药物临床研究的要求（化学药品）•属注册分类6的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18~24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。14

4临床药理学全套第三节临床随机对照试验研究145临床药理学全套临床随机对照试验研究设计原则•明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。•代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。•重复性：目

的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。•随机性：要求试验中两组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。•合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。146临床药理学全套临床随机对照试验研究设计方法•随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响

预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。•配对：异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差＜5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，同一受试者先后接受两种不同的

处理(也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。147临床药理学全套临床随机对照试验研究设计方法•交叉：同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可

利用计算机产生随机数字，或抽签。•撤药：用来观察长期服药的患者，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必需终身服药、确定并排除致病因素等。•多中心：由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方

案在不同地点和单位同时进行的临床试验。148临床药理学全套临床随机对照试验研究设计方法对照•空白对照：对照组不施加任何处理因素。•安慰对照：安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样。安慰剂对患者来说，本身没有效能，但可能产生效果或不良反应。•标准对照：

也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。•双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。149临床药理学全套临床随机对照试验研究设计方法盲法•不盲：受试者和研究者均知道分组

情况。•单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。•双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。•三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。150临床药理学全套临床随机对照

试验研究设计方法•受试者的选择：诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准。•试验例数的估算：按统计学方法计算各组所需例数；临床试验的最低例数，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例（

对照组另计）；一般药品进行随机对照临床试验不少于100对，多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对。151临床药理学全套临床随机对照试验研究设计方法•不良反应的处理、记录及判断：药物临床研究的不良事件必须按我国《药品不良反应报告和监测管理办法》有关

要求进行处理。•结果分析：分析统计人员要对数据类型、分布有正确的认识，严格按统计学要求对数据进行处理，选择正确的方法进行分析。•质量控制和质量保证：统一各种标准、仪器、操作；制定各种标准操作规程（SOP）并严格遵照执行。152临

床药理学全套第7章小儿临床用药153临床药理学全套154主要内容⚫小儿的药动学特点⚫小儿的药效学特点⚫影响小儿用药的因素⚫小儿合理用药154临床药理学全套155第一节小儿的药动学特点一、吸收二、分布三、代谢四、排泄155临床药理学全套156一、吸收1．口

服给药–胃排空速度–胃液酸度–肠道蠕动速度–胃肠道消化能力156临床药理学全套157二、分布•药物的体内分布在小儿和成年人上有一定的差异，其原因有：①小儿的身体组成成分与成人有差异；②小儿的血脑屏障发育未全对药

物的屏障作用较差；③小儿的血浆蛋白与药物的结合力较低。157临床药理学全套三、代谢经氧化消除的药物在新生儿及成年人的血浆半衰期30~6060~70地高辛12~2717~60戊巴比妥5~1013~36茶碱21~368~28卡马西平3~422哌替啶495咖啡因2~1114~20吲哚美辛

1.325丁哌卡因15~2525~100地西泮10~154.5~11水杨酸盐成年人新生儿成年人新生儿半衰期（h）药物半衰期（h）药物158临床药理学全套四、排泄婴儿、儿童与成年人某些药物的半衰期12~1810~2025~100苯妥英钠3.64.549对乙酰氨基

酚3~92.3~4.524~36茶碱30~60－35~88地高辛1~2.51~33~6庆大霉素成年人儿童婴儿半衰期（h）药物159临床药理学全套某些药物在新生儿的体内过程特点青霉素类、氨基糖苷类、磺胺类、头孢菌素类、水杨酸盐、地高辛肾排泄较慢氯霉素、多西环素、异戊巴

比妥、苯巴比妥、苯妥英钠、地西泮、哌替啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、茶碱、咖啡因、利多卡因、甲苯磺丁脲肝代谢较慢青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、戊巴比妥、苯妥英钠、地西泮、水杨酸盐、保泰松、米帕明、地高辛、利多卡因、呋塞米、丁哌卡因血浆蛋白结合率低对乙酰氨基酚、苯妥英钠、苯巴比

妥、利福平、脂溶性维生素生物利用度较低药物特点160临床药理学全套161第二节小儿的药效学特点一、中枢神经系统二、水盐代谢三、遗传性疾病四、内分泌及营养五、免疫反应六、其他方面161临床药理学全套162一、中枢神经系统学特点1．对药物敏感性增高2．影响智力发育3．毒性反应162临床药

理学全套163一、中枢神经系统学特点1．小儿对药物敏感性增高–氯丙嗪和异丙嗪易致昏睡–阿片类药物易引起呼吸抑制–睡前吃含可可碱和少量咖啡因等的食物（如巧克力糖）较易出现失眠选用中枢兴奋药时，新生儿宜用山梗菜碱。163临床药理学全套164一、中枢神经系统学特点2．影响智力发育降低

小儿的学习和记忆功能，出现智力发育迟缓或障碍，影响患儿智力的发育。–苯二氮类镇静催眠药–苯巴比妥–苯妥英钠–丙戊酸钠164临床药理学全套165一、中枢神经系统学特点3．毒性反应–抗组胺药、苯丙胺、氨茶碱、阿托品易致昏迷及惊厥；–肾上腺皮质激素易引起手足搐搦；–氨基糖苷类抗生素易引起第VIII对脑

神经损伤；–呋喃妥因易引起前额头痛及多发性神经根炎；–四环素、维生素A等易引起颅内压增高、囟门隆起。165临床药理学全套166二、水盐代谢1．水、电解质平衡–新生儿及婴幼儿体内水分的构成比较大；–对泻药和利尿药特别敏感

，易致失水。–对某些药物耐受性差。166临床药理学全套167二、水盐代谢2．钙盐代谢–四环素络合钙盐，使牙齿黄染，抑制骨质生长发育；–苯妥英钠干扰钙盐吸收；–肾上腺皮质激素干扰钙盐吸收和骨质钙盐代谢；–同化激素加速小儿骨骼融合，抑制小儿骨骼正常生长发育。167临床药理学全套16

8三、遗传性疾病1．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏–溶血反应磺胺药、抗疟药、硝基呋喃类抗菌药、对乙酰氨基酚及砜类抗麻风病药；–高铁血红蛋白症长效磺胺、苯唑卡因、硝酸盐、次硝酸铋等。2．其他酶缺乏–乙酰化酶缺乏者对异烟肼的灭活缓慢；–对位羟化酶不足者对苯妥英钠的灭活减慢；–血胆碱

酯酶缺乏者在应用琥珀胆碱时，可使横纹肌持久麻痹而导致呼吸停止。168临床药理学全套169四、内分泌及营养–糖皮质激素抑制儿童骨骼发育成长及蛋白质合成；–性激素制剂或促性腺激素制剂均可影响性征发育，如人参、蜂王浆等中药；–对氨基水杨酸、

磺胺类及保泰松等可抑制甲状腺激素的合成；–硫脲类、硫氰化合物有抗甲状腺作用；–地高辛可导致甲状腺功能低下；–氯丙嗪可干扰生长素的分泌。169临床药理学全套170四、内分泌及营养–苯妥英钠、苯巴比妥可诱导肝药酶，加速维生素D代谢，造成缺钙，使骨发育延缓；–胃肠反应明显的药物可影响小

儿的食欲，干扰营养物质的吸收、利用和代谢；–有致泻作用的药物、活性炭等吸附药、广谱抗生素等可干扰维生素的吸收；–异烟肼干扰维生素B6的利用；–抗叶酸药、苯妥英钠和乙胺嘧啶等干扰叶酸代谢。170临床药理学全套171五、免疫反应•新生儿体内有来自母体的一些免疫球蛋白；•6个月以上婴幼儿易受微生物

感染；•新生儿免疫系统尚未发育成熟，过敏反应发生率较低；•药物过敏反应的首次发生多在幼儿及儿童，且反应较严重。171临床药理学全套172六、其他方面1．灰婴综合征新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/(kg·d)时易发生该病。2．牙齿色素沉着多见于用四环素类抗生素（如

四环素、多西环素、米诺环素等）。3．出血–新生儿和婴幼儿口服阿司匹林等非甾体类抗炎药、香豆素类抗凝血药等易出现消化道出血；–可引起血尿的药物，如阿司匹林、保秦松、肾上腺皮质激素类、三氟拉嗪、氯丙嗪、庆大霉素、青霉素类、多黏菌素、磺胺类、环磷酰胺、肝素等。172临床药理学

全套173第三节影响小儿用药的因素一、母亲用药二、用药依从性三、新生儿黄疸与用药173临床药理学全套174二、用药依从性1.引起小儿用药依从性差的原因①小儿不愿意或拒绝服药；②家长未及时足量的补充药物；③家长未按时足量给小

儿用药，未能坚持按正确的疗程；④复杂的治疗方案降低依从性；⑤患有哮喘、风湿性关节炎、癫痫等慢性疾病的患儿常因用药时间长，表现出依从性差。174临床药理学全套175二、用药依从性2.提高依从性的方法–医生应指导患儿家长用药方法及观察服药后反应，

调整剂量或排除差错；–医生应帮助家长及其患儿了解疾病与治疗，增强其战胜疾病的信心和能力；–医护人员应尽可能地善待患儿，使他们信任并喜欢自己。175临床药理学全套176三、新生儿黄疸与用药加重新生儿生理性黄疸或产生高胆红素血症①具有氧化作用的药物（如磺胺类、呋喃类、维生素K3、K4等）可使红细胞

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者发生溶血，导致血清胆红素升高；②抑制葡萄糖醛酸转移酶活性的药物抑制胆红素转化；③与胆红素竞争性占据白蛋白结合位点的药物（如磺胺异噁唑、水杨酸盐、苯甲酸钠等）使血浆游离型胆红素浓度增加，易加重黄疸，诱发核黄

疸。176临床药理学全套易引起新生儿溶血或黄疸的药物具有肝毒性作用，可引起新生儿黄疸或溶血氯丙嗪、地西泮、三溴乙醇、氯仿中枢神经系统抑制药引起溶血氨苯砜、噻唑砜砜类具有肝毒性作用，可致新生儿黄疸，大剂量可引起敏感者溶血氯霉素、四环素、青霉

素、头孢菌素、利福平具有肝毒性作用，可引起溶血和新生儿黄疸呋喃妥因、呋喃他酮、呋喃唑酮兼有肝毒性作用和使胆红素与白蛋白分离的作用；可引起溶血、脑核黄疸、黄疸和变性血红蛋白血症磺胺类抗菌药敏感新生儿大剂量应用时可致溶血

和黄疸奎宁敏感新生儿易致溶血和出现黄疸伯氨喹抗疟药新生儿一般不引起溶血阿司匹林解热镇痛药备注药物177临床药理学全套178第四节小儿合理用药一、小儿给药剂量的计算二、给药途径及方法178临床药理学全套179一、小儿给药剂量的计算

•1．根据小儿体重计算多数药物已计算出每千克体重、每日或每次的用量，按已知的体重计算比较方便，对没有测体重的患儿可按下列公式推算：179临床药理学全套180一、小儿给药剂量的计算出生6个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄×0.77～12个月儿童体重（kg）=出生体重

+月龄×0.61～10岁儿童体重（kg）=年龄×2+8（城市）或+7（农村）每次剂量=体重（kg）×药量/（kg/体重/次）180临床药理学全套181二、给药途径及方法1．胃肠道给药最常用。2．胃肠道外给药皮下和肌内注射、静脉或

鞘内注射、气雾疗法。–病情严重的患儿需要药物迅速起效时；–昏迷或呕吐不能服药时；–患消化道疾病不易吸收药物时。181临床药理学全套第8章老年人临床用药182临床药理学全套主要内容第一节概述第二节老年人

的药动学特点第三节老年人的药效学特点第四节老年人的用药原则183临床药理学全套第一节概述一、老年人生理、生化功能的特点二、老年人的用药特点184临床药理学全套一、老年人生理、生化功能特点组织形态和结构的退化生理和生化功能的

减退自身稳定机制的下降常伴有老年性疾病185临床药理学全套老年人组织形态、生理和生化功能特点肌肉与体液量减少，脂肪组织增加其他细胞免疫功能降低，T细胞数减少，其中TH和TS数减少且伴有功能缺陷，T细胞调控网络失去平衡。B细胞变化不明显，血清抗体总量

无变化，但抗体类型分布异常，如IgA、IgG增加，IgM减少。血清中自身抗体增高免疫系统肾重量、肾单位数量减少，肾血流量、肾小球滤过率、肾小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。血浆肾素、醛固酮浓度减少。膀胱肌张力松弛，纤维组织增生，容量减少；前列腺增生，易致尿频、尿急

泌尿系统胃黏膜萎缩，主细胞、壁细胞和黏液颈细胞数减少，消化能力下降。胃肠运动减弱，胃肠道和肝血流量减少，肝重量及肝微粒体代谢酶活性降低消化系统肺重量和容量减少，肺泡膜变薄，肺小血管硬化，肺毛细血管床减少，血流量减

少，弥散能力降低；肺组织弹性下降、依从性降低、呼吸肌收缩功能下降，结果呼吸系统功能减退；对CO2的敏感性下降呼吸系统心脏：脂肪与结缔组织增加，胶原样、淀粉样变性增多，心内膜增厚、硬化，心脏充盈受限，心肌收缩

性减退，心搏出量与心排血量降低血管与血压：动脉、静脉、毛细血管弹性纤维进行性磨损、断裂，钙沉积，血管胶原纤维交联等使其弹性减弱，外周阻力增加，收缩压明显升高；血管压力感受器敏感性下降，反射调节能力降低，易致直立性低血压心血管系统胰、甲状腺、性腺、肾上腺重量减轻，激素分泌减少，女性雌激素减少尤为明

显；对糖皮质激素、促甲状腺激素、生长素的反应减弱内分泌系统脑组织重量减轻，脑萎缩，神经元减少；脑循环血管阻力增加，大脑血流量下降；神经传导速度减慢，整体反应迟钝，调节能力下降神经系统组织形态、生理和生化功能特点系统186临床药理学全套二、老年人的用药特点1．用药种类多且疗程长

2．主观选择药物的要求高3．个体差异大4．依从性差5．不良反应发生率高187临床药理学全套第二节老年人的药动学特点一、吸收二、分布三、代谢四、排泄188临床药理学全套一、吸收口服用药1．胃酸缺乏；2．胃排空和

肠蠕动速度减慢；3．胃肠道和肝血流量减少；4.肠壁绒毛膜变厚变钝。注射用药–局部血液循环较差，皮下及肌内注射给药时，药物的吸收减慢；–急症患者宜采用静脉给药。189临床药理学全套二、分布器官的血流量机体组成成分体液pH血浆蛋白与药物的结合能力组织

与药物的结合力190临床药理学全套三、代谢•随着年龄增加，老年人肝发生多方面的变化：–肝血流量较少；–肝细胞数减少，肝重量减轻；–肝微粒体酶活性降低。191临床药理学全套四、排泄经肾排泄–肾血流量减少；–肾小球滤过率下降；

–肌酐清除率也降低。阿莫西林、卡那霉素、奈替米星和地西泮的t1/2在老年人可延长1倍以上。192临床药理学全套第三节老年人的药效学特点一、中枢神经系统的变化对药效学的影响二、心血管系统的变化对药效学的影响三、内分泌系统的变化对药效学的影响四、免疫系统的变化对药效学的影响五、其他方面的变化

对药效学的影响193临床药理学全套一、中枢神经系统的变化对药效学的影响1.随年龄增加脑皮质和脑白质均减少，皮质尤为显著，脑回萎缩，大脑重量可减轻。2.脑血流量相对减少，儿茶酚胺合成减少，单胺氧化酶活性增加。3.中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。194临床药理学全套一、中枢神经系

统的变化对药效学的影响–老年人对地西泮、硝西泮和氯氮比年轻人敏感；–巴比妥类在老年人常可引起精神症状；–氯丙嗪常可引起较强的中枢抑制效应；–吗啡易产生呼吸抑制，还可引起敌对情绪；–三环类抗抑郁药可引起精神错乱；–抗精神病药硫利哒嗪、氯丙嗪在老年人易产生锥体外系症

状，还易引起直立性低血压并干扰体温调节；195临床药理学全套一、中枢神经系统的变化对药效学的影响–降压药、抗组胺药、肾上腺皮质激素等的中枢抑制作用在老年人较明显；–耳毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、依他尼酸、灭酸类解热镇痛药等）在老

年人易致听力损害甚至耳聋；–镇痛药可使老年人的内环境稳定机制更不稳定；–解热镇痛药在老年人药理作用增强。196临床药理学全套二、心血管系统的变化对药效学的影响老年人心血管系统功能减退；心肌收缩力减弱；心排血量可减少30%~40%；循环功能的储备及自我调节能力减退；心脏对各种刺激的反应也明

显下降。197临床药理学全套三、内分泌系统的变化对药效学的影响–老年衰老使性激素分泌减少，其受体数目也减少；–糖皮质激素受体随细胞老化而减少；–老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，大脑耐受低血糖的能力也较差，易发生低血糖昏迷；–老年机体对激素作用的调节能力下降。198临

床药理学全套四、免疫系统的变化对药效学的影响•随着年龄增大，某些免疫效应细胞减少，T细胞应答缺陷，体液免疫也下降。•随年龄增长，自身免疫抗体出现的频率增高，免疫性疾患、肿瘤等的发病率增高。199临床药理学全套第四节老年人的

用药原则一、严格掌握适应证二、恰当选择药物及剂型三、给药方案应个体化四、恰当的联合用药五、控制疗程并注意随访六、减少和控制应用补养药200临床药理学全套一、严格掌握适应证1.诊断明确之后，选药时应首先权衡治疗药物的利弊，然后做出选择。2.对目前尚无有效药物治疗的疾病，如阿尔茨海默病和脑

血管疾病造成的弥散性脑综合征等，一般以不用药为好。201临床药理学全套二、恰当选择药物及剂型•药物治疗时，应慎重评估疾病的严重性和药物的危险性，恰当地选择疗效可靠、作用温和的药物，并排除禁忌证。•应劝告患者不要自选药物，尤其不要偏信广告，也不要滥用新药

，避免发生不良反应。•应主要以口服给药为主，可选用液体剂型，必要时可注射给药。202临床药理学全套三、给药方案应个体化1.在老年人许多药物的t1/2延长，原则上老年人用药剂量宜小，间隔时间宜长。2.一般推荐用成人剂量的半量或1/3量作为起始量；建议65岁以上老

年人用药剂量较成年人减少10%，75岁以上减少20%，85岁以上减少30%。3.经肾排泄的药物可按肌酐清除率的高低计算用药剂量。4.有条件时应进行治疗药物监测。203临床药理学全套四、恰当的联合用药1.用药种类越少，不良反应发生率就越低。故用1种药物有效，就无须用2种药

，以免发生不必要的相互作用。2.老年人往往患有多种疾病，联合用药应保持警惕，在高血压等心血管疾病及肝肾功能不全时尤应注意。204临床药理学全套五、控制疗程并注意随访•许多药源性疾病往往是由于用药时间过长

或剂量过大所致。•老年患者长期用药要定期随访，掌握影响药物疗效的各种因素，找到未能取得预期疗效的原因，发现有不良反应时应及早处理。•应用对骨髓、肝、肾等有损害的药物时，还应定期检查，以便早期发现毒性反应。205临床药理学全套老年人给药时需调整剂量的常用药物GFR

减低按GFR减量地高辛肝血流量减少减量利多卡因GFR减低按GFR减量丙吡胺GFR减低按GFR减量普鲁卡因胺血浆清除率减低减量奎尼丁抗心律失常药GFR减低按GFR减量青霉素类GFR减低按GFR*减量氨基糖苷类抗生素理由建议剂量改变药物206临床药理学全套老年人给药时需调整剂量的常用药物

阻止凝血因子生成的敏感性增高减量华法林抗凝药反应增强减量呋塞米反应增强减量噻嗪类利尿药GFR减低减量西咪替丁抑酸药未明(可能生物利用度增加)减量(有时达50%~70%)阿米替林未明(可能生物利用度增加)减量(有时达50%~70%)米帕明中枢神经系统敏感性增高，血浆清除率减低，分

布容积增大减量，给药间隔延长中枢神经系统敏感增高，t1/2延长减量，给药间隔延长地西泮精神活性药物理由建议剂量改变药物207临床药理学全套第9章妊娠与哺乳期妇女的临床用药208临床药理学全套1.妊娠期母体药代动力学特点

2.胎盘的药代动力学特点3.胎儿的药代动力学特点4.妊娠期合理用药原则5.妊娠期常用药物6.分娩期合理用药原则7.哺乳期合理用药原则主要内容209临床药理学全套第一节妊娠期母体药代动力学特点210临床药理学全套一、吸收口服吸收慢、少、持久。胃酸分泌减少；胃

肠排空、蠕动减慢。211临床药理学全套血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加。血容量、体液量增加；白蛋白减少；配体增加。二、分布212临床药理学全套肝药酶活性变化不一部分药物代谢增加（如苯妥英钠）；部分药物代谢抑制（如茶碱类）。三、药物代谢213临床药理学

全套早期心博量↑→肾血流量↑排泄↑晚期肾动脉受压→肾血流量↓排泄↓四、排泄214临床药理学全套第四节妊娠期合理用药原则215临床药理学全套1.不同妊娠时期用药特点1个月内“全”或“无”现象，可致流产；1~3个月内影响器官和系统发育，造成畸形

；3个月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常；妊娠中晚期药物的不良影响主要表现为发育迟缓和功能紊乱，例如胎儿的神经内分泌紊乱。216临床药理学全套药物对胎儿危害的分类标准A.动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B.动物实验显示对胎仔有危害，但

临床研究未能证实；C.仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D.临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。217临床药理学全套2.用药原则➢根据孕龄用药

；➢选择药物种类；➢尽量少用药或单用药；➢避免用新药。218临床药理学全套第五节妊娠期常用药物219临床药理学全套抗生素及人工合成抗菌药：青霉素；抗真菌药：制霉菌素、克雷霉素、咪康唑；抗病毒药：阿昔洛韦、阿糖胞苷、齐多夫定；抗寄生虫药：氯喹、

甲硝唑。1.抗感染药物220临床药理学全套2.心血管系统药物抗高血压药：噻嗪类利尿药；钙拮抗药和血管舒张药：如硝苯地平、肼屈嗪，慎用；强心和抗心律失常药：胺碘酮。221临床药理学全套3.镇静药和抗惊厥药巴比妥类：易通过胎盘，小剂量

、短期应用；苯二氮类：亲脂性，慎用；苯妥英钠：应用时可适当补充叶酸，以减少畸形的发生；222临床药理学全套5.分娩期用药原则尽量减少不必要的用药；尽量避免药物性镇痛；掌握好用药时间；掌握好用药剂量；防止不良反应发生。223临床药理学全套第1

0章遗传药理学与临床用药224临床药理学全套主要内容•遗传药理学的基本概念•遗传因素对药动学的影响–药物氧化代谢酶的基因多态性–药物代谢转移酶基因多态性–药物转运体基因多态性•遗传因素对药效学的影响–药物效应酶的基因多态性–药物受体基因多态性225临床药理学全套遗传药理学（Pharmacogen

etics）•定义•研究内容①探讨药物反应个体差异与遗传的关系；②阐明遗传变异的分子基础和临床意义；③建立药物引起异常反应的预测方法；④分析药物对遗传基因的影响；⑤研究遗传病的药物治疗和基因治疗。226临床药理学全套第一节遗传药理学的基本概念227临床药理学全套•遗传

多态性（geneticpolymorphism）••单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）••单倍体（haplotype）••连锁不平衡（linkagedisequilibrium,LD）•

限制性片段长度多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）228临床药理学全套•单基因遗传①常染色体显性遗传；②常染色体隐性遗传；③X连锁显性遗传；④X连锁隐性遗传。•

多基因遗传229临床药理学全套第二节遗传因素对药动学的影响230临床药理学全套吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡

治疗；排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。概述231临床药理学全套•常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白–药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5–药物代谢转移酶的基因多态性UGT、GST、NAT–药物转运体的基因多态性OATP、

P-gp232临床药理学全套一、药物氧化代谢酶的基因多态性233临床药理学全套1.CYP2C9基因定位：10q24.2。基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。功能

：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）•等位基因多态性：CYP2C9*2~*12。•对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C

9*2—华法林；CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。234临床药理学全套2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3。基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍

、丙米嗪、黄体酮等）。•等位基因：18种人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。•对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林。235临床药理学全套3.CYP2D6基因定位：22q13.1。基因结构：全长9432bp，编码497个氨基酸的蛋白。代谢底物

：多达80余种。突变基因：70多种。人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。对药物作用的影响：PM—氟西汀、抗精神病类药物。236临床药理学全套经CYP2D6代谢的药物类别药物β受体阻断药烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔β、α受体阻断药卡

维洛尔抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定降压药异喹胍、胍生、吲哚拉明抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林镇痛药曲马多抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药苯乙双胍三环类抗抑郁

药阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀5-HT拮抗剂托烷司琼237临床药理学全套4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛

伐他汀、辛伐他汀。等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。对药物作用的影响CYP3A5*3：咪达唑仑。238临床药理学全套二、药物代谢转移酶基因多态性239临床药理学全套1.

尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）•家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。•UGT1–基因定位：2q37。–基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。–亚家族成员：UGT1A1、

1A3~10。–对药物作用的影响：UGT1A1*28——伊立替康；UGT1A9*3——霉酚酸酯。240临床药理学全套•UGT2–基因定位：4q13。–亚家族成员：UGT2A、UGT2B。241临床药理学全套2.谷胱甘肽S-转移酶（glutathioneS-transferase,

GST）GST类型GST亚型染色体定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-mGSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-

GSTS114q24.3•基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。•对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类GST分型及染色体定位242临床药理学全套3.N-乙酰基转移酶（N-acety

ltransferase,NAT）•亚型：NAT1、NAT2。•基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。•等位基因多态性：–NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*

14、NAT1*15、NAT1*17。–NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5CNAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。243临床药理学全套药物表型临床意义异烟肼慢乙酰

化常规剂量时易发生外周神经炎快乙酰化亚洲人肝毒性作用甚为普遍一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差肼屈嗪慢乙酰化可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征快乙酰化治疗高血压时需较大剂量柳氮磺吡啶

慢乙酰化治疗风湿性关节炎患者的疗效较好特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高快乙酰化高铁血红蛋白浓度升高氨苯砜慢乙酰化血液系统不良反应较多快乙酰化需较大剂量治疗疱疹样皮炎普鲁卡因胺慢乙酰化易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早快乙酰化用标

准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩乙酰化代谢多态性与药物效应244临床药理学全套三、药物转运体基因多态性245临床药理学全套1.有机阴离子转运肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）•家族成员：11

个。•功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。•基因多态性对药物作用的影响：–OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；–OATP2B1：G1564T突变—磺溴酞钠。246临

床药理学全套2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）•基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。•相对分子质量：170000。•作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、β-受体

阻滞药等。•基因多态性：48个SNPs，有种族差异。•对药物作用的影响：MDR13435TT基因型—地高辛；MDR1*2—伊立替康。247临床药理学全套第三节遗传因素对药效学的影响248临床药理学全套一、药物效应酶的基因多态性249临床药理学全套1.葡萄糖

-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用250临床药理学全套•等位基因：在X染色体长臂，长20kb，含一个长1548bp的编码序列，表现多态性，有种族差异

；•对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。251临床药理学全套2.维生素K环氧化物还原酶(vitaminKepoxidereductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用252临床药理学全套VKORC1基因（主要亚单位

）•基因定位：16q11.2，全长约4kb。•基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639AG1639A与C1173T存在连锁不平衡效应有种族和个体差异。•对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。253临床药理学全

套二、药物受体基因多态性254临床药理学全套1.1肾上腺素受体（1adrenergicreceptor）•基因定位：10q24~26，全长2.4kb。•SNPs位点：＞18个，11个置换，7个颠换。•基因多态性：A145G、

G1165C。•对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高255临床药理学全套2.血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1）•基因定位：

3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白。•SNPs位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。•与高血压发病和药物作用的关系A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性；A1166C多态

性—洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。256临床药理学全套第11章药物相互作用257临床药理学全套第一节药代动力学的相互作用一、影响吸收的药物相互作用(一）药物在胃肠道的相互作用1.物理性相互作用（

1）螯合物的影响多价金属离子（钙、镁、铝、铋、铁）与药物服用，将在胃肠道内形成难溶解的螯合物而影响药物的吸收。258临床药理学全套（2）吸附作用的影响活性炭、蒙脱石、白陶土、氢氧化铝、铝碳酸镁、三硅酸镁复方制

剂等均可吸附多种药物。2．生物学性相互作用（1）胃肠道pH的影响体液pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响水杨酸类药物＋碳酸氢钠碳酸氢钠升高了胃内的pH而使弱酸性药物水杨酸的吸收减少259临床药理学全套（2）胃肠道运动的影响①促胃肠动力药如

甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利和莫沙必利，可促进胃排空，使胃中的其他药物迅速进入小肠，使药物的吸收提前；②肠蠕动状况也可影响药物的吸收；③抗胆碱药与抗凝药联合应用时，抗胆碱药使肠蠕动减慢使抗凝药的吸收减少而蓄积在肠腔内。260临床药理学全套（3）胃肠道转运体的影响转运体(transporter)介

导药物吸收的转运体有机阴离子转运多肽；OATP，寡肽转运体1；PEPT1；多药耐药相关蛋白1；MRP1；P-糖蛋白（P-gp）；MRP2，BCRP。联合口服和静脉注射利福平时对地高辛血药浓度的影响261临床药理学全套3.竞争药物转运体，改变药物的组织分布2

62临床药理学全套4.与食物同服时对药物吸收的影响（1）蛋白酶抑制剂沙奎那韦会在食物存在的情况下使生物利用度明显升高；（2）异烟肼与食物同服时其AUC比空腹时服用降低了57％。5.对小肠吸收功能的影响新霉素与地高辛合用，可使地高辛的

血药浓度降低。6.其他硝酸甘油与抗胆碱药阿托品合用，可因后者引起口干的不良反应使硝酸甘油舌下含片的溶解减慢，影响其吸收。263临床药理学全套（二）药物在胃肠道外的相互作用局部麻醉药加入肾上腺素，后者收缩给药部位的血管，减少或减缓局麻药自给药部位的吸收，从而可较长时间维持局麻药的麻醉效果。264临

床药理学全套二、影响分布的药物相互作用•1.竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义华法林蛋白结合率97％，游离型3%用蛋白结合率99.8%的药物置换华法林，若置换出3％。华法林的抗凝

作用则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大。265临床药理学全套•2.竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量奎尼丁＋地高辛地高辛血中浓度增加奎尼丁竞争心肌蛋白结合位点后对地高辛血药浓度的影响266临床

药理学全套三、影响代谢的药物相互作用•1.酶诱导作用酶诱导方式主要诱导的酶类型常见的诱导剂芳香烃受体介导型CYP1/2多环芳烃孕烷X受体介导型CYP3A甾体类激素,利福平苯巴比妥乙醇型CYP2E1乙醇组成型雄甾烷受体介导型CYP2B、CYP、C

YP2苯巴比妥（CYP2B）主要的酶诱导作用方式267临床药理学全套2.酶抑制作用(1)竞争性抑制（competitiveinhibition）动力学特点为：当有足量的抑制剂存在时，Km增大，Vm不变，因此Km/Vm也增大，表观Km随抑制剂浓度的增加而

增大；抑制程度与抑制剂浓度成正比，与底物浓度成反比；如同为CYP2D6底物的丙咪嗪和地昔帕明，在与氟西汀合用时，前两种药物的浓度均升高几倍。（2）非竞争性抑制（noncompetitiveinhibition）其动力学特点为：当有抑制剂存在时，Km不

变而Vm减小，Km/Vm增大。表观Vm随抑制剂浓度的加大而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度无关。地拉韦啶对S-美芬妥英的4’-羟化（CYP2C19）的抑制作用为非竞争性抑制作用。268临床药理学全套（3）反竞争性抑制（uncompetitiveinhibition）①动力学特点为：

当抑制剂存在时，Km和Vm都减小，因此Km/Vm不变。有抑制剂存在时，表观Km和表观Vm都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比，也和底物浓度成正比。②美洛昔康对奎尼丁3-羟化（CYP3A4）的抑制作用为反竞争性抑制作用。269临床药理学全套（4）不可逆性抑制作用（irrev

ersibleinhibition）药物破坏了肝药酶结构或修饰蛋白质，则可造成不可逆的抑制。270临床药理学全套四、影响排泄的药物相互作用(1)干扰肾小管分泌法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除明显降低。奎

尼丁抑制MDR1对地高辛血药浓度的影响271临床药理学全套（2）改变尿液pH，影响肾小管重吸收弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄272临床药理

学全套2.药物相互作用对胆汁排泄药物的影响•四溴酚酞磺酸钠（bromsulphalein，BSP）、吲哚菁绿（indocyanineGreen）为迅速从胆汁排泄的肝功能检查药。这两个药物的胆汁排泄可被同样经胆汁排泄的丙磺舒和利福平所

抑制。273临床药理学全套第二节药效动力学的相互作用一、相加作用（addition）二、协同作用（synergism）三、拮抗作用（antagonism）（一）竞争性拮抗（competitiveantagonism）（二

）非竞争性拮抗（nocompetitiveantagonism）（三）生理性拮抗（physiologicalantagonism）（四）化学性拮抗（chemicalantagonism）274临床药理学全套第三节药物在体外的相互作用（一）配伍禁忌如硫喷妥钠注射液呈强碱

性，若与琥珀胆碱在同一注射器内混合，则可使后者水解失效。（二）药物与容器的相互作用盐酸多柔比星注射液与注射针头发生反应，出现沉淀变色。（三）药物与赋形剂的相互作用1968年，澳大利亚曾发生轰动世界的苯妥英钠中毒事件。275临床药理学全套第四节药物相互作用的预测一、体外筛选法常利用

微粒体、肝肾薄切片、分离培养的肝细胞、膜囊、重组人DNA转染细胞等估测CYP及药物转运体对药物相互作用的影响。二、体外代谢数据预测临床代谢性相互作用276临床药理学全套[I]/Ki0.1[I]/Ki＝0.1～1.0[I]/Ki1.0相互作用风险性低中等

高代谢性相互作用可免做推荐做应进行人体研究人体研究预测体内药物相互作用的判断标准277临床药理学全套第五节不良药物相互作用的预防原则1.诊断明确。2.治疗目的明确。3.联合用药危险因素明确。4.药物特性明确。5.个体资料明确。278临床药理学全套第12章肝肾疾病与临床用药279临床药理学全套主要

内容1.掌握肝疾病对药物效应及药物代谢的影响。2.熟悉肝疾病时的用药注意事项。3.掌握肾疾病对药物代谢的影响。4.熟悉肾疾病时的用药注意事项及给药方案调整原则。280临床药理学全套第一节肝疾病与临床用药281临床药理学全套肝对药物的处置作用Ⅰ相反应Ⅱ相反应代谢作用排泄

作用结合药物合成蛋白与药物结合影响药物分布282临床药理学全套肝疾病时，肝功能下降，出现严重的代谢障碍：药物代谢及排泄胆汁分泌蛋白质合成血液循环凝血功能283临床药理学全套1.对药物吸收的影响（1)减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响；（2)门脉高压症伴有小肠黏膜水肿时，可影响药

物自肠道吸收；（3)肝的门腔静脉吻合可使口服药物绕过首关消除而直接进入体循环，生物利用度增加，毒性反应增大。一、肝疾病对药物代谢的影响284临床药理学全套2.对药物分布的影响改变血浆蛋白含量285临床药理学全套肝疾病改变肝血流动

力学及肝微粒体代谢酶的活性。3.对药物生物转化的影响（1）肝细胞的丧失；（2）肝血流改变。286临床药理学全套肝疾病对药物半衰期的影响药物给药途径正常半衰期（h）病种异常半衰期（h）氨苄西林静脉注射1.31±0.15肝硬化1.9±0.56林可霉素静脉

注射3.42±0.45急性肝炎及肝硬化4.46±0.93异烟肼口服3.42±0.14慢性肝病6.74±0.33利福平口服2.8±0.22慢性肝病5.42±0.55地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5静脉注射38.0±20.2肝炎90.0±63.6异戊巴比妥静

脉注射21.1±1.2慢性肝病39.4±6.6苯巴比妥口服86±3肝硬化130.0±15哌替啶静脉注射3.37±0.82急性病毒性肝炎6.99±2.74287临床药理学全套肝病时胆汁排泄变慢；胆道疾患影响药物从胆汁排

泄；肾与胆汁排泄药物的互补现象。4.对药物排泄的影响288临床药理学全套二、肝疾病对药效学的影响1.体内氨、短链脂肪酸代谢异常。2.对CNS抑制剂敏感性增高氯丙嗪——脑内浓度>血浆浓度；地西泮——脂溶性高、t1/2长、代谢

产物具有相似活性且t1/2更长；利尿药物——利尿失钾加重肝昏迷。289临床药理学全套三、肝疾病时的用药问题1.禁用或慎用有肝损害药物损害肝的药物有两类：（1）剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性（2）变态反应性肝病变。290临床药理学全套三、肝疾病时的用药问题2

.慎用经肝代谢且不良反应多的药物。3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。4.禁用或慎用抗凝血药。5.不宜用需在肝活化生效的药物。291临床药理学全套第二节肾疾病与临床用药292临床药理学全套“asignificant%ofpatientswithrenalimpairmentareadmitte

dtohospitaloninappropriatelyhighdosesofdrugs,withahighfractionalrenalexcretionandlowtherapeuticindex”(Pillans

,2003)293临床药理学全套99%的H20和脂溶性药物尿1mL/min肾小球滤过率125mL/min血浆流量650mL/min滤过主动分泌重吸收294临床药理学全套一、肾疾病对药物体内过程的影响1.药物的吸收一般无直接影响。2.药物在体内分布a:pH改变；b:低蛋白血症白

蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加；c:改变蛋白结合率；d:Vd一般无明显改变。295临床药理学全套引起血浆蛋白亲和力下降的因素⚫尿毒症患者，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低地西泮、水杨酸、呋塞米苯巴比妥、苯妥英钠、磺胺嘧啶⚫尿毒症时白蛋白分子结构改

变296临床药理学全套3.药物的代谢肾为仅次于肝的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。297临床药理学全套EffectofCRFonhepaticN-acetyltr

ansferases(JASN,inpress)Isthereaserumfactorthatcouldberesponsibleforthesechanges?050100150NAT2mRNAexpressionNAT2

proteinexpression%CTLvalueCTLCRF***,p<0.05298临床药理学全套EffectofCRFonhepaticUDP-glucuronyltransferases(DMD34:62

1,2006)299临床药理学全套Down-regulationofliverP450:roleofuremicmediators(BJP,144:1067,2005)300临床药理学全套Alterat

ionsinintestinaltransportersinCRFrats(ClinPharmacolTher,inpress)301临床药理学全套4.肾衰竭时药物排泄的改变1)药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质脂溶性。b:肾排泄功能——内

源性肌酐清除率肌酐清除率（creatineclearance,CLcr）:肾在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。302临床药理学全套2）肾疾病对药物排泄过程的影响最大

：对肾小球滤过率的影响；对肾小管功能的影响：肾小管主动分泌机制的竞争现象尿液pH值对肾小管再吸收的作用303临床药理学全套二、肾疾病时的药物选择1.首先要尽量避免应用有肾毒性的药物。2.慎用具有活性代谢产物的药物。3.慎用有抗同化作用或增强异

化作用的药物。304临床药理学全套引起直接肾损害的药物损害部位损害机制药物肾小球滤过率下降噻嗪类利尿药近曲小管坏死各种重金属、头孢噻啶、顺铂氨基糖苷类抗生素远曲小管损伤两性霉素B集合管浓缩功能下降碳酸锂、甲氧氟烷间质慢性间质性肾炎非那西丁等解热镇痛药

305临床药理学全套DosinginkidneyimpairmentWhatshouldIuse??306临床药理学全套2023/3/25307307临床药理学全套1.估测患者肾功能（1）直接法测算CLcrCLcr＝（

Ucr×V）/（Scr×t）其中Ucr表示尿肌酐浓度；V表示所采集的尿液体积；t表示采集尿液时间间隔。直接法测CLcr比由Scr推算而得的CLcr精确，然而准确地收集患者的尿液既费时又困难，所以通常采用间接方法测算CLcr。三、肾疾病时的剂量调整308临床药理学全套（2）间

接法测算CLcrCLcr＝[(140－年龄）×患者体重（kg）]/[72×Scr（mg/dL）]该公式适用于男性、女性患者则在该公式基础上乘以0.85。309临床药理学全套2.肾功能低下时，剂量调节系数的计算•剂量调整系数=

1-F(1-CLcr/100)•式中CLcr为患者的肌酐清除率，F为肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数。1310临床药理学全套3.调整给药方案（1）减少给药剂量而给药间隔时间不变剂量肾疾病=正常人剂量×剂量调整系数=正常人剂量×【1－F(1－CLcr/100)】311临床药理学全套例1：地高辛，

F=75%，患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者日服剂量为0.25mg计算，则剂量调整系数Kr＝1－75%（1－60/100）=70%,那么剂量应调整为0.25mg×70%=0.175mg。312临床药理学全套减少给药剂量而给

药间隔时间不变的方法尤其适用于抗心律失常药、地高辛及巴比妥类等治疗指数低的药物，以避免毒性反应的发生。313临床药理学全套（2）延长给药间隔时间而剂量不变给药间隔时间肾疾病=正常给药间隔时间/剂量调整系数=正常给药

间隔时间/[1-F(1-CLcr/100)]314临床药理学全套例2：庆大霉素，F=90%。患者CLcr为60mL/min,按肾功能正常者每8h给药80mg计算，此患者的剂量调整系数Kr为1－90%（1－60/100）=64%,那么给药间隔时间应调整为8h/0.64＝12.5h，

调整后给药方案为每12.5h给80mg药物。315临床药理学全套对于杀菌性抗菌药物，延长给药间隔时间，是肾功能不良时常用的给药方案调整方法。316临床药理学全套以上所述的剂量调整方法,对于肾功能低于正常值50%以下的患者,或患者所用的药物高于50%以原形(或代谢产物)经肾排泄,或对于一些低治

疗指数的药物显得尤为重要。在临床实践中,剂量调整方案允许因各种原因做更精确的修改。317临床药理学全套第13章药物流行病学318临床药理学全套主要内容1.药物流行病学的定义、诞生与发展。2.药物流行病学研究方法：描述

性研究、分析性研究、随机临床试验等。3.药物流行病学研究内容：药物不良反应监测、药物疗效研究、药物利用研究、药物经济学研究等。4.药物流行病学特殊问题与发展前景。319临床药理学全套药物流行病学定义药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。320

临床药理学全套药物流行病学的诞生和发展，主要基于以下原因1.药物不良反应盛行。2.上市前药物临床试验的局限性。3.不同人种对某些药物反应性的差异明显。4.卫生资源有限与医药费用迅速增大的矛盾日益突出。5.重大药害事件的不断

出现。321临床药理学全套20世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童>585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉

着症>l00人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数死亡(>1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937

欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酌(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人，死500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑

炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、脱发>1000人，占1%1956-1961欧美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎>1万人，死5千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡35

00人1963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒>7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)>300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、

腹膜损害>2257人累计(1890-1980)16种死亡2.2万人伤残1.1万人322临床药理学全套第一节药物流行病学研究方法323临床药理学全套常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照

研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设324临床药理学全套描述性研究（descriptivestudy）通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述，获得病因假

设的启发，进而建立病因假设，为开展分析性研究提供线索。用于药物流行病学的常用方法包括病例报告、系列病例综合分析、长期趋势分析等。325临床药理学全套病例报告（anecdotalreporting）•病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例进行的简要报告。•药物上市后引起罕见的不良反应

，甚至药源性疾病的初次报道多来自医生的病例报告。326临床药理学全套病例报告存在局限性病例报告很少作为因果关系判断的直接证据•1.临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，往往带有随意性，有时偏于过分肯定。•2.临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，或低估药物的不良

反应，易于漏报。•3.病例报告只能提供不良反应发生例数即只能提供分子，不能提供分母，不能计算该不良反应的发生率。327临床药理学全套系列病例综合分析把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良

反应发生的规律，起到预警作用。药物上市后，病例系列研究有两个目的：一是定量研究某种不良反应的发生率；再是发现某种特殊不良反应，以期发现某种特殊的不良反应。病例系列研究在确定关联方面不太有用，但可提供患者接受某种

暴露后的疾病情况或患者状况的详细临床描述。328临床药理学全套长期趋势分析长期趋势分析有时亦称“生态学研究”，是对某个假定病因（暴露）趋势进行研究，同时也对某项假定结果（疾病）进行观察，进而考察趋势的一致性。长期趋势研究能较快地为确定

或否定某个假说提供依据。然而，这类研究使用的仅为群体数据（如分析某一特定区域年销售量与该地区某特定病因年病死率之间的联系），缺乏对具体个体的描述。329临床药理学全套330临床药理学全套温州医学院例子•温州医学院郑荣远教授的“脑炎研究组”进行了

咪唑类驱虫药与“脑炎”关系研究，通过20余年的观察与研究，发现温州地区“脑炎”散发流行的演变规律，完全受市场上咪唑类驱虫药的应用消长所制约，从而证明了该类驱虫药是“脑炎”流行的主要病因。331临床药理学全套分析性研究（analyticstudy）•包括两类，一类

是观察性研究中的病例对照研究、队列研究等，另一类是实验性研究如随机临床试验。332临床药理学全套病例对照研究（case-controlstudy）研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物

暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。333临床药理学全套母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0

/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227

有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/

327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.50<0.05<0.01<0.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注

①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs334临床药理学全套队列研究(cohortstudy)将固定人群按假说因素的有无或多少分开，以观察所研究疾病的新发生状况，就药物流行病学而言

，就是将固定人群分为所要研究的药物组和对照组，以观察药物引起的事件。335临床药理学全套队列研究优缺点优点：①可收集到所有的资料；②患者的随访可持续进行；③相对和绝对危险度可以估价；④假设可产生，亦可得到检验。缺点：①资料可能偏性；②容易漏查；③假若不良反应发生率低，为了得到经得起统计学上检

验的病例数，就要扩大对象人群或延长观察时间，但有时不易做到；④费用较高。336临床药理学全套随机临床试验(randomisedclinicaltrials，RCT)研究者随机在组间或组内分配受试对象。随机临床试验所

确定的因果关联可信度更高。随机临床试验亦存在其自身的问题：有时研究很难开展；随机临床试验花费较高且人为因素多。337临床药理学全套Meta分析在药物流行病学中的应用Meta分析很适用以下几个方面：①在了解疗法的罕见不良结局时可避免非实验性研究中固有的混杂和偏倚；②探索先前研究结果不一致的原

因；③对亚组患者疗效的更有效或无效的不一致结果作原因探索；④新疗法认证过程中合并研究结果；⑤疗法的阳性效应的研究；⑥已有疗法的新适应证调查，尤其用在研究结局不常见或过去的研究样本比较小的时候。338临床药理学全套第二节药物流行

病学研究内容主要研究内容：1.药物不良反应监测。2.药物疗效研究。3.药物利用研究。4.药物经济学研究。339临床药理学全套药物不良反应监测监测方法自发呈报系统医院集中监测记录联结牛津记录联结研究COMPASS处方-事件监测正式自发呈报监测非正式自发呈报监测

340临床药理学全套正式自发呈报系统•指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料，并负责反馈。•正式自发呈报的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加

入被监测行例，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。缺点是资料偏差和漏报。据估计，自发呈报的药物不良反应占药物不良反应发生的1％～10％。3

41临床药理学全套•“黄卡系统”（yellowcardsystem）：英国1964年由药物安全委员会负责成立不良反应登记处，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。•“蓝卡系统”（bluecardsystem）：澳大

利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。342临床药理学全套世界卫生组织世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良

反应监测报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监测中心。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监测协作中心。各成员国每年定期把本国发生的药物不良反应病例，用WHO统一制定印发的药物不良反应报告表或磁

盘报告给中心，该中心及时地把各国的资料进行存储、分析整理，并反馈给成员国。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥重要作用。343临床药理学全套我国不良反应监测•我国不良反应监测工作于1988年在北京和上海试点，1989年成立药品不良反应监察中心。１９９８年我国加入W

HO国际药品监测合作组织，１９９９年原国家药监局与卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，经重新修订，２００４年３月正式发布《药品不良反应报告和监测管理办法》。截至2007年底，全国已经建立国家级药品不良反应监测中心1个；省级药品不良反应监测中心34个。目前由国家食品药品监督管

理局药品评价中心负责。344临床药理学全套非正式自发呈报监测•我国过去有关药物不良反应的资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志（如美国医学协会杂志、英国医学杂志等）对药物不良反应都较重视。为了提高刊登标准，有些杂志要求形式统一并编写了指导手册。文献

报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的结论较可靠。这是其优点，缺点是延误时间较长。345临床药理学全套《药物流行病学杂志》是药物流行病学这一新兴边缘学科在我国乃至整个亚洲最早公开发行的

专业期刊。由中国药学会与武汉医药(集团)股份有限公司共同主办，双月刊,大16开，56页。主要报道药物在人群中的作用和利用情况的研究成果及方法，通过对药物有效性、安全性、经济性、适用性的评价，为医药的科研、生产、经营、使用和管理等方面提供

全面的信息。346临床药理学全套集中监测系统在一定时间（如数月、数年）、一定范围（某一地区、几个医院或几个病房）内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监测。根据监测对象不同可分为住院患者和门诊患者监测。根据研究的目的又可分

为患者源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。347临床药理学全套集中监测优缺点集中监测的优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算药物不良反应发生率以及进行流行病学研究。缺点是费用高，由于监测范围受到局限，所以代表性不强。348临床药理学全

套波斯顿药物监测协作计划•最成功的医院集中监测是波斯顿药物监测协作计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramme，BCDSP）•BCDSP的成果显著，确定了住院患者中药物不良反应发生率。以BCDSP资料为基础，对静脉注射依他尼酸引起胃肠道出血的

假说进行了回顾性病例对照研究。结果发现依他尼酸的使用和胃肠道出血有明显的相关性。通过监测发现了苯妥英钠可使血尿素氮增高，水合氯醛增加华法林的活性，肝素在妇女特别是老年妇女更易引起出血等。349临床药理学全套上海医院药物不良反应监测350临床药理学全套记录联结•人的一生中，

发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等。通过一种独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联结。记录联结是药物不良反应监测的一种较好方法。计算机的应用将有利于记录联结的实施。351临床药理学全套药物

不良反应因果关系判断•判断药物不良反应因果关系的原则主要根据以下5个条件：①开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系；②可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型；③可疑ADR能否用并用药物的作用、患者的临床状况或其他治疗

方法的影响来解释；④停药或减量后可疑ADR是否消失或减轻（撤药反应）；⑤再次使用同一药品后，同样反应是否重新出现（激发试验）。352临床药理学全套肯定很可能可能条件可疑✓时间顺序合理✓与已知的ADR相符✓停药后反应停止✓重新用药反应再现✓时间顺序合理✓与已知的ADR相

符✓停药后反应停止✓无法用患者疾病来合理解释✓时间顺序合理✓与已知的ADR相符✓患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果✓时间顺序合理✓与已知的ADR相符✓不能合理地以患者疾病来解释不符合前述各项标准ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasag

na评定方法)353临床药理学全套国内药物不良反应因果关系判断判定条件1.用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？2.反应是否符合该药已知的不良反应类型？3.停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？4.再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？5.反应/事件是否可用并用药

的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？判定结果为6级：肯定；很可能；可能；可能无关；待评价；无法评价。354临床药理学全套药物疗效研究药物上市后继续开展药物监察和药物流行病学研究十分必要；阿司匹林降低患者心肌梗死发生率；噻嗪类利尿剂治疗或

预防骨质疏松，减少骨折发生。355临床药理学全套药物利用研究studiesofdrugutilization药物利用研究对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，重点是药物使用所引起的医药的、社会的和经济的后果以及各种药物和非药物

因素对药物使用的影响。356临床药理学全套药物利用研究的重要参数1.每日限定剂量（defineddailydose,DDD）是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的平均日剂量。2.处方日剂量（prescribeddailydose,PDD）是用于论证DDD合理性的

另一种衡量单位，是从有代表性的处方样本中得出的日平均处方剂量。3.药物利用指数（drugutilizationindex，DUI）指用DDD数除以患者用药天数来测量医生使用某药的日处方量。DUI＝总DDD数/总用药天数。总DDD数可通过药物的总剂量除以相应DDD值求得。357临床药理学全

套药物利用研究的应用1.药物市场研究2.医院用药调查3.处方用药研究4.患者用药研究358临床药理学全套第三节药物流行病学特殊问题与发展前景359临床药理学全套药物流行病学研究的特殊性•近年来大量开展的药物流行病学研究，尤其是关于药物不良反应或效益的调查研究经常出现一些矛盾的研究结果，加

之传媒不够充分和全面的报道，都曾引起社会轰动效应和医学界的广泛争论，究其原因主要是调查研究人员对流行病学原则的掌握不够，尤其对药物流行病学研究的一些特殊性认识不够，从而在研究设计、方法选择、资料来源、对药物暴露和结局指标的定义、混杂因素的处理、资料分

析及结果解释等方面处理不当所致。360临床药理学全套充分注意药物流行病学研究的特殊性是十分必要的（一）设计好坏是研究成败的关健（二）明确定义药物暴露（三）要明确定义异常结局（四）要注意控制混杂因素和偏倚（五）正确使用统计分析方

法（六）谨慎解释研究结果361临床药理学全套药物流行病学的发展前景数据管理现代化企业投入管理部门重视新研究领域方法学进展发展前景362临床药理学全套第14章药物不良反应与药源性疾病363临床药理学全套主要内容1.药物不良反应：定义、分类及危害。2.药

源性疾病：定义、诊断、处理原则以及重要的药源性疾病。364临床药理学全套第一节药物不良反应365临床药理学全套药物不良反应定义•药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）是指在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。

•WHO定义：药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，给予正常剂量药物时出现的任何有害的与用药目的无关的反应。366临床药理学全套药物不良反应Davis分类•A型药物不良反应：是药物固有作用增强和持续发展的结果，由药物本身和（或）其代谢物引起，是药物药理作用的表现；其

特点呈剂量依赖性，能够预测，发生率较高但死亡率较低；副作用、毒性反应、后遗效应等属此类。•B型药物不良反应：与药物固有作用无关的异常反应，主要与人体的特异体质有关；药物变态反应即属于此类；其特点是与用药剂量无关，难以预测，用常规的药理学和毒理学

筛选难以发现，发生率低但死亡率高。367临床药理学全套蝮蛇抗栓酶致出血368临床药理学全套369环丙沙星致光敏性皮炎369临床药理学全套氨基比林引起粒细胞缺乏症•氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成，1897年在欧洲上

市，1909年进入美国市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。1931～1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。370临床药理学全套磺胺酏剂致儿

童肾衰•引起儿童肾衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9—10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。371临床药理学全套己烯雌酚致少女阴道腺癌1966—1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还

多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致其女儿患阴道腺癌。372临床药理学全套氯碘喹啉致亚急性视神经病变1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。373临床药理学全套四米唑致迟发性脑炎•我国20世纪70年代广泛使用四米唑

后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。374临床药理学全套利巴韦林与溶血性贫血1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，主要表现为皮疹等皮肤

损害，恶心、呕吐等胃肠道反应，过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。375临床药理学全套药物性耳聋1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起，即有10

0万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。376临床药理学全套第二节药源性疾病药源性疾病(drug-induceddisorder)是一类由于药物为致病因子，引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过

程的综合征。377临床药理学全套药源性疾病的诊断药源性疾病诊断的基础是药物不良反应因果关系判断，如果因果关系判断符合肯定或很可能者，一般即可诊断为药源性疾病。但药源性疾病的诊断还要注重考虑损伤脏器或组织的证据。如肝损伤时的谷丙转氨酶升高值，药物变态反应可通过皮肤药敏反应、抗体

检测、淋巴细胞转换试验、巨噬细胞移行抑制试验、嗜碱性细胞脱颗粒试验等帮助诊断。378临床药理学全套药源性疾病的处理原则①停止使用可疑药物；②对症处理；③促进药物排出体外；④使用特异性拮抗剂。首先是停止应用可疑药物甚至所有药物，这样不但可及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断

。由于药源性疾病的过程有其自限性，停药后无须特殊处理，待体内药物消除后即可缓解。症状严重时须进行对症治疗。如致病药物已明确，可选用特异性拮抗药。379临床药理学全套重要的药源性疾病药源性肝病也称药源性肝炎、药源性肝损害等

，是药物治疗过程中肝受药物毒性损害或发生过敏反应所致的疾病。临床表现因肝损害类型不同而异。肝细胞型者表现为纳差、乏力、恶心、SGPT和AKP升高，严重者可有急性或亚急性肝坏死征象，甚至引起死亡；淤胆型者表现为黄疸、瘙痒、腹痛

、腹胀、SGPT轻度升高、AKP及胆固醇明显升高；混合型者兼有两者特点。引起肝损害的药物多达600余种，几乎涉及各类药物，但常见损肝药物为抗生素类、抗肿瘤药、解热镇痛药、抗结核药及神经系统用药等。380临床药理学全套重要的药源性疾病药源性肾疾病药物对肾的损害通常为慢性过程，

可引起慢性肾功能不全，但也有一些药物如磺胺类、某些抗生素、非甾体抗炎药、镇痛药及抗肿瘤药等，可能引起急性肾损害。381临床药理学全套重要的药源性疾病药源性心律失常药源性心肌病药源性血压异常药源性心包炎药源性心绞痛药源性心力衰竭药源性心血管疾病382临床药理学全套重要的药源性疾病药

源性精神神经疾病药源性精神障碍药源性颅内压增高综合征药源性癫痫药源性锥体外系疾病药源性周围神经炎383临床药理学全套重要的药源性疾病药源性血液病药源性再生障碍性贫血药源性巨幼红细胞性贫血药源性溶血性贫血药源性高铁血红蛋白血症药源性血小板减少症药

源性白细胞减少症药源性白血病384临床药理学全套重要的药源性疾病药源性腹泻药源性肠梗阻药源性便血药源性溃疡药源性上消化道出血药源性胃肠道疾病385临床药理学全套重要的药源性疾病呼吸系统的药源性疾病药源性肺

炎药源性哮喘药源性呼吸衰竭其他（干咳、咯血等）386临床药理学全套重要的药源性疾病药源性骨骼肌损伤药源性关节损伤药源性佝偻病药源性骨质疏松症药源性运动系统疾病387临床药理学全套重要的药源性疾病药源性代谢及水电

解质紊乱药源性糖尿病药源性低血糖药源性尿崩症药源性高脂血症药源性低钾血症药源性高钾血症药源性低镁血症药源性低钙血症388临床药理学全套重要的药源性疾病药物变态反应Ⅰ型变态反应Ⅱ型变态反应Ⅲ型变态反应Ⅳ型变态反应389临床药理学全套重要的药源性疾病其他药源性疾病药源性肿瘤药源

性猝死药源性耳聋药源性感染药源性性功能障碍药源性不孕不育症390临床药理学全套第15章药物滥用与药物依赖性391临床药理学全套一、掌握药物滥用与药物依赖性概念二、熟悉致依赖性药物的分类和特征三、了解药物滥用的危害四、掌握药物滥用

的管制与防治方法主要内容392临床药理学全套第一节概述药物滥用概念▲药物滥用(drugabuse)是国际上通用的术语，指的是与医疗目的无关的反复大量使用一些具有依赖性或称依赖性潜力的药物，用药者采用自身给

药的形式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和一些异常行为。习惯称药物滥用为“吸毒”。393临床药理学全套▲特征：非医疗目的反复用药；用药个体精神和身体的危害；进而酿成社会的严重危害。▲区别：drugmisuse：用药适应证选择不当/无正确适应证/用量过大、疗程

过长等错误用药行为。394临床药理学全套由于不少非药物的化学物质也具有依赖性，因此近年来主张用物质滥用(substanceabuse)取代药物滥用(drugabuse)。395临床药理学全套药物滥用的形式：1.为满足某种精神体验将药物用于非医疗目的。2.烟酒等生活嗜好品过度使用而损害健

康和社会生活。3.非法获取和使用法定管制的药物（危害性严重的法定管制药品常称为毒品）。396临床药理学全套药物依赖性(drugdependence):•药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态/身体状态，表现为欲求定期/不间断地反复用

药，以期体验用药后的心理效应，或是避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。•包括精神依赖性、生理依赖性。397临床药理学全套身体依赖性(physicaldependence)，是指大多数具有依赖性特征

的药物经过反复使用所造成的机体的一种病理性适应状态。在这种特殊身体状态下，一旦突然停止使用或减少用药剂量，导致机体已形成的适应状态发生改变，滥用者会相继出现一系列以中枢神经系统反应为主的严重症状和体征，

呈现极为痛苦的感受和明显的生理功能紊乱，甚至可能危及生命，此即戒断综合征(abstinencesyndrome)。398临床药理学全套精神依赖性(psychicdependence)，是指用药后使滥用者产生的愉悦、幻觉和满足感，使滥用者在精神上表现为对药物渴求，驱动他们为寻求这种

感觉反复用药，产生强迫性用药行为，以达到舒适感。399临床药理学全套药物耐受性（drugtolerance):反复用药后，人体对药物的反应性降低的状态。特点：有选择性、可逆性、交叉耐受性机制:药效学/药动学400临床药理

学全套致依赖性药物的分类和特征第二节403临床药理学全套依赖性药物麻醉药品（narcoticdrugs)阿片类：鸦片、海洛因、吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、二氢埃托菲等可卡因、古柯碱、古柯糊大麻、大麻酚氯胺酮（k粉）精神药品（psychot-ropicsubstan

ces)镇静催眠药：巴比妥类等中枢兴奋剂：苯丙胺、冰毒等致幻剂：麦角二乙胺（LSD)、麦司卡林等其他烟草、酒精挥发性有机溶剂：胶水、汽油404临床药理学全套阿片类致依赖性的特征⚫作用持续时间3~6h；⚫精神依赖强；⚫身体依赖严重；⚫耐受性明显；⚫中毒特征嗜睡、感觉迟钝、瞳孔缩小；⚫戒断症状

流涕流泪、呵欠、焦虑失眠、渴求药物。412临床药理学全套⚫作用持续时间12~24h；⚫中毒特征呼吸抑制；⚫戒断症状震颤、肌痛痉挛、忽冷、忽热、恶心、呕吐、腹泻、心率快、血压高、自残行为。美沙酮致依赖性的特征413临床药理学全

套巴比妥类致依赖性的特征⚫作用持续时间1~16h；⚫精神依赖性中等；⚫身体依赖性严重；⚫耐受性中等；⚫中毒特征酒醉嗜睡、运动失调、说话迟缓、侧视、眼球震颤；⚫戒断症状激动焦虑失眠、震颤。414临床药理学全套苯二氮类致依赖

性的特征⚫作用持续时间4~8h；⚫耐受性弱；⚫中毒特征定向障碍、呼吸抑制；⚫戒断症状躁狂、惊厥、胃肠功能障碍、高热、死亡。415临床药理学全套可卡因致依赖性的特征⚫作用持续时间1~2h；⚫精神依赖最强；⚫身体依赖轻；⚫耐受性无；⚫中毒

特征：妄想、兴奋、失眠；⚫戒断症状：昏睡、抑郁、淡漠。416临床药理学全套苯丙胺致依赖性的特征⚫作用持续时间2~4h；⚫精神依赖强；⚫耐受性弱；⚫中毒特征厌食、瞳孔散大、心率加快、高血压危象；⚫戒断症状心动过

缓、过度摄食。417临床药理学全套LSD致依赖性的特征⚫作用持续时间8~12h；⚫精神依赖弱；⚫耐受性中；⚫中毒特征时间空间图象扭曲、情感变换、无法控制的危险行为、瞳孔放大；⚫戒断症状。418临床药理学全套大麻致依

赖性的特征⚫作用持续时间2~4h；⚫精神依赖中；⚫身体依赖轻；⚫耐受性中；⚫中毒特征欣快、松弛、嗜睡、急性精神障碍、妄想、定向障碍。⚫戒断症状不安失眠、焦虑、恶心、肌痛痉挛。419临床药理学全套乙醇致依赖性的特征：⚫作用持续时

间不定；⚫精神依赖强；⚫身体依赖严重；⚫耐受性中；⚫中毒特征运动失调、嗜睡、急性精神障碍、兴奋、无法控制的危险行为；⚫戒断症状类似巴比妥。420临床药理学全套尼古丁致依赖性的特征：⚫作用持续时间不定；⚫精神依赖中；⚫身体依赖轻；⚫耐受性明显；⚫中毒特征恶心、觉醒、镇静、食欲减退；⚫

戒断症状兴奋焦虑、注意力涣散、食欲亢进。421临床药理学全套第三节药物滥用的危害422临床药理学全套药物滥用给个人、家庭和社会带来极大危害性。如果不采取有效的措施预防和控制，药物滥用及其与之有关的疾病将会很快在全球泛滥成灾，任何国家都处

于这种危险之中。20世纪70年代初期尚无毒品威胁的亚洲大陆，目前已成为吸毒和生产毒品的集中地区之一。423临床药理学全套第四节药物滥用的管制一、国际药物滥用管制策略二、我国药物滥用管制办法427临床药理学全套一、国际药物滥用管制策略（一）减少供应（二）减少需求（三）减少危

害428临床药理学全套（一）减少供应禁种禁制禁贩严格管理429临床药理学全套（二）减少需求戒毒治疗预防教育药物滥用监测430临床药理学全套戒毒治疗→生理(药物脱毒)：脱毒期：美沙酮、丁丙诺啡、可乐定替代递减法康复期：巩固脱瘾成果或防止复

吸（美沙酮、丁丙诺啡、纳曲酮、小剂量中药维持治疗、韩氏治疗仪辅助治疗等）。→心理(心理康复)→社会(社会帮教)431临床药理学全套美沙酮替代维持治疗的作用•有效缓解戒断症状•明显降低渴求感•明显减少毒品和非法药物的使用•明显减少使

用和共用注射针具,减少HIV和AIDS的传播•减少与毒品相关的违法犯罪行为•恢复病人家庭、职业和社会功能•为行为矫正、心理治疗等干预手段提供基础美沙酮是一种长效阿片类药物，产生很小的耐受性，欣快感弱，能降低对海洛因的渴求感（想瘾），口服方便、价格低廉、安全有效和不良反应小，服

药后患者可正常生活、学习和工作，能够使患者保持正常的生理和心理功能。国外使用已有40余年，可接受率高，费用低，可能免费提供。432临床药理学全套（三）减少危害在毒品不能完全禁绝的社会环境里（复吸率高达99%），正视毒品滥用者中部分滥用者不能戒除的实际情况，采用各种措施和方法

以减少毒品滥用者不良行为对公共卫生和社会产生严重后果。针具交换推广安全套433临床药理学全套1.20世纪80年代先后制定《麻醉药品管理办法》、《精神药品管理办法》。2.20世纪90年代初，成立禁毒委员会。3.加强群众性宣传教育、设置戒毒机构。二

、我国药物滥用管制办法434临床药理学全套一级预防教育：社会公众二级预防教育：高危人群三级预防教育：药物滥用者禁毒教育435临床药理学全套第16章药物经济学概论436临床药理学全套主要内容掌握：药物经济学的研究分析方法，与药物临床前研发决策，在临床合理用药中的应用。熟悉：药物经济学的研究步骤，

有关基本概念。了解：药物经济学发展史及我国的发展趋势。437临床药理学全套药物经济学的基本概念药物经济学(Pharmacoeconomics，PE)是药物学与经济学相结合的一门边缘学科,属于卫生经济学内容的一部分。人

文科学社会科学PE药物资源合理配置、经济有效的治疗方案合理的决策等。438临床药理学全套药物经济学的的发展史学科年轻:起步于20世纪60年代。发展迅速：国外对本学科的重视，促使速速发展（发起国际药物经济学及结果研究(IS

POR国际年会推动其展)。我国发展一波三折：起步晚，发展没有得到足够重视。439临床药理学全套药物经济学的研究任务经济学原理药物研发的经济模式。药物的合理应用，药品价格的稳定。卫生资源，治疗方案的合理制定。440临床药理学全套药物经济学的研究分析方法•成本﹣效果分析(CEA)、成本

﹣效用分析(CUA)、成本﹣效益分析(CBA)、最小成本分析(CMA)、成本﹣效率分析(cost-efficiencyanalysis)、和效益风险分析(benefit-riskanalysis)，前四种分析方法较为当前国际流行的药物经济学评价方法。441临床药

理学全套成本-效果分析(CEA)•成本以货币的形式计量，收益则以临床指标来表示，进而对备选方案的成本和效果进行分析和比较的一种评价方法。货币临床指标442临床药理学全套成本-效用分析（CUA）•是特殊

形式的成本-效果分析，考虑了药物治疗的有形收益和无形收益。货币综合指标443临床药理学全套成本-效益分析（CBA)•对备选方案的成本和收益均以货币形态予以计量和描述，并对货币化了的成本和收益进行比较的一种评价方法。成本RMB

效益RMB成本和结果均以货币形式表现出来:直观易懂,适用于单个或多个治疗方案的评估。444临床药理学全套最小成本分析最小成本分析认为参与的比较组是等效的,是以结果相同作为前提，最小成本分析以货币单位(元)来计量,可以说是成本-效益分析或成本-

效果分析的特例,它使得研究问题简单化。方案1方案2445临床药理学全套药物经济学不同研究方法比较446临床药理学全套药物经济学的研究步骤⑴明确解决的问题；⑵确立研究目的；⑶资料收集；⑷备选方案比较；⑸选用分析方法；⑹备选方案成本测算；⑺备选方案的灵敏度分析；⑻应用决策分

析方法；⑼进行敏感度分析或成本贴现；⑽报告研究结果。447临床药理学全套药物经济学与药物临床前研发决策在进行药物的开发之前，研发者需要制定周密的临床前研发决策，做到有的放矢。将药物经济学尽快尽早地运用到新药的研发阶段，有助于制药企业在激烈

的市场竞争中处于有利地位。448临床药理学全套药物经济学与药物临床试验研究Ⅰ期临床试验阶段：制定最初的药物经济学计划，为新药研发的技术可行性和商业可行性提供证据。Ⅱ期临床试验阶段：初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验

研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。449临床药理学全套•Ⅲ期临床试验阶段：Ⅲ期临床试验阶段是更大范围的患病人群中进行临床试验药物的阶段。也是药物治疗作用确认阶段。Ⅲ期临床试验规模要考虑到经济评价所应采用的方法和中间健康结果的如何准确且一致的获取，使在统计

上具有意义。450临床药理学全套Ⅳ期临床试验阶段：在Ⅳ期临床试验中开展药物经济学研究并结合药物流行病学方法进行药物疗效评价，可以获得更可靠的成本-效果或成本-效用分析的数据以及有关毒理学和治疗失误的成本分析数据。451临床药理学全套药物经济学在临床合理用药中的应用（1）治疗方案的选择：运用最小成

本分析，我们就可以制定一个合理的治疗方案。（2）同类药品的药价选择问题：选择药价低的药品，对于降低患者的医疗费用，节省有限的医疗资源很有必要。452临床药理学全套（3）治疗药物监测（TDM）：及时，即时发现问题。（4）规范医生用药：间接地影响医生处方行为

，达到合理用药的目的。453临床药理学全套药物经济学在医院药事管理工作中的应用（1）遴选新药及基本用药目录的制定：运用药物经济学基本理论、方法和研究结果,全方位评价预选药品,从中遴选出疗效确切、质量可控、不良反应小、价格合理、使用方便的药品进入医院的基本用药目录

,以减少选药的随意性和不合理性。454临床药理学全套（2）优化临床治疗方案：其目的不仅仅是节约药品费用,更重要的是使药品更安全、更有效、更经济地发挥其应有的作用,为临床合理用药和治疗决策科学化提供客观依据。（3）指导临床药学服务。（4）应用于药品的养护与贮存。（5）应用于新药上市后再评价

。455临床药理学全套中国药物经济学应用发展趋势起步晚，发展一波三折，人才资源缺乏，政府有待重视。2008年重新启动指南的编订工作，前景看好。456临床药理学全套第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药457临床药理学全套

主要内容⚫中枢神经系统退行性疾病概述⚫抗帕金森病药⚫治疗阿尔茨海默病药458临床药理学全套中枢神经系统退行性疾病•中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。•主要疾病包括帕金森病（P

D）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿（舞蹈）病(HD)、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。459临床药理学全套•已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。•但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善

其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。中枢神经系统退行性疾病460临床药理学全套•【病因和发病机制】本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excito-toxicity)、细胞凋亡(apoptosis)和氧化应激(oxidativestress)等假说受到广泛

重视。中枢神经系统退行性疾病461临床药理学全套第一节抗帕金森病药462临床药理学全套•帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。•典型临床症状为静止震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势

反射受损，严重者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。463临床药理学全套•PD在欧美一些国家的发病率高达50人/1万人(1/200)，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前

为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。464临床药理学全套帕金森病的病因学说•多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质

受损变性所致。该学说得到以下事实强有力的支持：465临床药理学全套帕金森病的病因学说•左旋多巴、DA-R激动剂缓解震颤麻痹；•MPTP（破坏黑质、纹状体DA神经元的神经毒素）、DA-R拮抗剂导致震颤麻痹。466临床药理学全套【ACh和

DA能系统之间的平衡】•DA为神经递质发挥抑制作用•ACh为神经递质起兴奋作用•正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。帕金森病的病因学说467临床药理学全套•PD患者：黑质病变→DA合成减少纹状体内DA

含量降低黑质－纹状体通路DA能神经功能↓，胆碱能神经功能相对↑，因而导致PD的肌张力增高等症状。•设计什么药物可以治疗帕金森病呢？帕金森病的病因学说468临床药理学全套帕金森病的病因学说469临床药理学全套帕

金森病的病因学说470临床药理学全套•【氧化应激－自由基学说】DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2,在黑质部位Fe3+催化下生成OH.和O2-·两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。

•黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。帕金森病的病因学说471临床药理学全套•治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自

由基形成，减缓神经元的损伤。帕金森病的病因学说472临床药理学全套473临床药理学全套474临床药理学全套药物治疗与疗效评价目前药物治疗并不能完全治愈该病，但可改善患者生活质量。根据机制分为拟DA药和抗胆碱药两类，

两类药物合用可增强疗效。二者治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的动态平衡状态。475临床药理学全套一、拟多巴胺药——左旋多巴【左旋多巴】LevodopaLevodopa(L-dopa)是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA

神经递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。476临床药理学全套【疗效】L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周

围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。一、拟多巴胺药——左旋多巴477临床药理学全套【作用特点】奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年患者效果较差。一、拟多巴胺药

——左旋多巴478临床药理学全套【作用机制】L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内于氨基酸脱羧酶的作用下转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，相对抑制胆碱能神经元的功能。DA不具有治疗PD的作用。一、拟多巴胺药——左旋多巴

479临床药理学全套【治疗应用】L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。一、拟多巴胺药——左旋多巴480临床药理学全套【治疗应用】服药

后大多数患者均可获得理想的疗效，首先改善运动障碍和肌强直，然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。一、拟多巴胺药——左旋多巴481临床药理学全套【治疗应用

】应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程。提示纹状体的DA神经末梢保留有一定贮存和释放DA的缓冲能力。然而长期服药的效果有较大的个体差异

。一、拟多巴胺药——左旋多巴482临床药理学全套【治疗应用】服药6年后，约半数患者失效，只有25%患者仍可获得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。一、拟多巴胺药——左旋多巴483临床药理学全套【体内过程】本药口服后主要在小

肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5~2h达峰浓度，t1/2为1~3h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。一、拟多巴胺药——左旋多巴484临床药理学全套【体内过程】由于95%以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再

加上首关消除效应，因而只有约1%的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。一、拟多巴胺药——左旋多巴485临床药理学全套【不良反应】L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在体内生成的DA所引起的。一、拟多巴胺药——左旋多巴486临床药理

学全套【不良反应】1.胃肠道反应：治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。

与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。一、拟多巴胺药——左旋多巴487临床药理学全套【不良反应】2.心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症

状减轻。此外，由于DA可兴奋β受体，故可致心律失常。若与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升高。一、拟多巴胺药－左旋多巴488临床药理学全套【不良反应】3.异常不随意运动：约有50%的患者在治疗2~4个月内出现异常的不随意

运动。长期服用L-dopa可出现对该药耐受，表现为“开-关”现象（on-offphenomena），即突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），可交替出现。一、拟多巴胺药－左旋多巴489临床药理学全套【不良反应

】4.精神障碍引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。一、拟多巴胺药——左旋多巴490临床药理学全套拟多巴胺药——左旋多巴【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，不良反应加重。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂

如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周不良反应，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。491临床药理学全套【药物相互作用】3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，

因此不宜与之合用。拟多巴胺药——左旋多巴492临床药理学全套卡比多巴carbidopaCarbidopa是α-甲基多巴肼的左旋体，是L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故和L-dopa合用时，可减少L-d

opa在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的L-dopa到达黑质－纹状体而发挥作用，从而提高L-dopa的疗效。493临床药理学全套卡比多巴与左旋多巴两药合用的优点如下：（1）减少L-dopa最适剂量；（2）明显减轻或防止L-

dopa对心脏的毒性反应；（3）在治疗开始时能更快地达到L-dopa的有效剂量。卡比多巴carbidopa494临床药理学全套临床上carbidopa是左旋多巴治疗PD的重要辅助药，它与L-dopa合用时的固定剂量

比值为1:10。单独应用carbidopa无治疗作用。此外，苄丝肼（benserazide）的作用与carbidopa相似。卡比多巴carbidopa495临床药理学全套卡比多巴:左旋多巴（1:10）使左旋多巴用量减少75%；苄丝肼:左旋多巴（1:4）美多巴。卡比多巴carbidopa496临床

药理学全套苄丝肼苄丝肼（benserazide）又名羟苄丝肼。属AADC抑制药，其药理作用和临床应用类似卡比多巴。苄丝肼和左旋多巴组成的复方制剂称多巴丝肼，又名美多巴（madopa，madopar）、复方左旋多巴、复方苄丝。苄丝肼与左

旋多巴的混合比例为1:4。必要时可加服维生素B6。25岁以下患者、骨质疏松患者慎服。497临床药理学全套司来吉兰selegiline选择性极高的MAO-B抑制剂。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保

存了DA，从而加强L-dopa的疗效。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH·自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。498临床药理学全套•【主要治疗作用】增加L-dopa的有效性，减少后者的剂量和不良反应，使L-dopa的“开-关”

现象消失。司来吉兰selegiline499临床药理学全套选择性COMT抑制药既可延长左旋多巴有效血药浓度的时程；又可消除3-O-MD对左旋多巴转运的抑制作用，增加左旋多巴的口服生物利用度和进人中枢神

经系统的量。不易通过血脑脊液屏障，故其仅在外周发挥作用，与卡比多巴合用时，增加纹状体中左旋多巴和DA含量。硝替卡朋500临床药理学全套合成类抗病毒药，疗效不及左旋多巴和溴隐亭，但优于胆碱受体阻断药。抗帕金

森病作用:促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA；抑制DA再摄取；直接激动DA受体；较弱的抗胆碱作用；也与抑制NMDA受体有关。金刚烷胺501临床药理学全套抗帕金森病的特点为：用药后显效快，作用持续时间短，应用

数天即可获得最大疗效，但连用6~8周后疗效逐渐减弱。长期用药时常见下肢皮肤出现网状青斑，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。此外，可引起精神不安、失眠和运动失调等。偶致惊厥，癫痫患者禁用。金刚烷胺502临床药理学全套一种

半合成的麦角生物碱。小剂量——激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，临床用于治疗催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，缓解周期性乳房痛和乳房结节的症状，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症；大剂量——激动黑质-纹

状体通路的D2受体，临床用于治疗帕金森病。主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。溴隐亭503临床药理学全套溴隐亭消化系统反应。心血管系统：直立性低血压；长期用药可出现无痛性手指血管痉挛；心律失常；运动功能障碍；精神系统：症状

比左旋多巴更常见且严重；其他不良反应：包括头痛、鼻塞、腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛。504临床药理学全套【药物相互作用】（1）左旋多巴协同作用，可减少左旋多巴用量，减轻“开-关”现象和不自主运动，并可防止

症状的日内波动。（2）胰岛素合用可使血糖控制平稳。（3）抗甲状腺药物可抑制垂体前叶促甲状腺素的释放，与抗甲状腺药物合用可明显增强疗效。（4）溴隐亭与降压药物合用易致低血压；灰黄霉素与减弱溴隐亭的作用，乙醇可增强溴隐亭的不良反应。溴隐

亭505临床药理学全套普拉克索、罗匹尼罗DA受体激动药（最近批准新型药物）普拉克索是D2样受体家族的选择性激动药，亦有抗氧化作用。罗匹尼罗对早期帕金森病单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用，使左旋多巴的疗效平

稳，延长症状波动患者“开”的时间。拟多巴胺类药共有的不良反应。作为辅助用药可引起幻觉和精神错乱。服药期间禁止从事驾驶和高警觉性工作。506临床药理学全套【适应征】1.轻症患者。2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者。3.与左旋多巴合用。4.对抗精神病药引起的锥体外系反应（帕金森综合征

）？二、中枢抗胆碱药507临床药理学全套苯海索benzhexol•Benzhexol又称安坦(artane)，口服易吸收，阻断胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗

效较差。对外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/3，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用。508临床药理学全套苯扎托品benzatropine•Benzatro

pine又称苄托品(benztrop-ine)，作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外周不良反应轻。509临床药理学全套第二节

治疗阿尔茨海默病药510临床药理学全套随着人类平均寿命的增加，发病率逐年上升。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(AD)，尚有血管性痴呆(VD)，两者并存的混合性痴呆）。早老性痴呆（65岁前）；老年性痴呆（65岁后）。概述511临床药理学

全套阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。至今AD的病因仍未得以

阐明，无法研制出特效治疗药物，因此对AD的治疗一直是一个十分棘手的问题。普遍认为主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。512临床药理学全套主要治疗药物1.AChE抑制剂：他克林、石杉碱甲等2.NMDA受体

的非竞争性拮抗药：美金刚3.M受体激动药：占诺美林。513临床药理学全套对中枢AChE的选择性和专属性高。多奈哌齐口服吸收完全，不受食物影响。药物主要由肝药酶代谢，代谢产物中6-O-脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体药物相同

。主要经肾排泄，t1/2约为70h，故可每天服用1次。一、AChE抑制剂——多奈哌齐514临床药理学全套临床用于轻、中度AD患者的治疗，可改善患者的认知功能以及延缓病情发展。不良反应可见腹泻、肌痛、肌肉痉挛、疲乏、恶心、呕吐、失眠和头晕。少数患者出现血肌酸

激酶轻微增高。室上性心脏传导疾病患者、哮喘病史或阻塞性肺疾病史、癫痫病史者慎用。妊娠及哺乳期妇女慎用。一、AChE抑制剂——多奈哌齐515临床药理学全套从石杉科植物千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性。临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改

善记忆功能有良好作，用于各型AD患者的治疗。石杉碱甲VI服吸收迅速、完全，F为96.9%，药物易透过血脑屏障。少数患者出现恶心、出汗、腹痛、肌震颤、视物模糊和瞳孔缩小等不良反应。心绞痛、哮喘、肠梗阻以及

重症心动过缓和重症低血压患者慎用。石杉碱甲516临床药理学全套他克林tacrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。Tacrine既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于M及N－R（M－R

的亲和力是对N－R的100倍），治疗量可与30%以上的M受体结合。517临床药理学全套AChE抑制剂——他克林tacrine此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。518临床药理学全套【作用机制研究】

目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、5-羟色胺及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。多方面共同作用的结果。AChE抑制剂——他克林tacrine519临床药理学全套【不良反应】主要不良反应是肝毒性，尤其是引起氨基转移酶

ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。AChE抑制剂——他克林tacrine520临床药理学全套加兰他敏galantamine用于治疗轻、中度AD，疗效与tacrine相似，但

没有肝毒性。Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍（竞争性抑制）。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受

进食和同时服药的影响。目前在许多国家为治疗AD的首选药物。521临床药理学全套第二代中枢性AChE抑制药。选择性抑制大脑皮质和海马的AChE。可以改善AD患者胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高记忆力、注意力和方位感；尚可减慢淀粉样蛋白

前体（APP）的形成。口服迅速吸收，约lh达到Cmax，血浆蛋白结合率约为40%，易透过血脑屏障。利凡斯的明522临床药理学全套临床用于治疗轻、中度AD型痴呆。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛和腹泻等。禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女。病窦综合征、房室

传导阻滞、消化性溃疡活动期、呼吸系统疾病、尿路梗阻、癫痫、肝或肾中度受损患者慎用。利凡斯的明523临床药理学全套无活性前药形式存在的AChE抑制剂(转化为活性代谢产物而发挥持久的疗效)。能显著提高大鼠脑内DA和NA的浓度

（不提高5-HT的浓度）：改善早老性痴呆患者的行为障碍；提高患者的认知功能。使人体红细胞AChE活性平均下降。高剂量服用能显著提高认知能力，改善幻觉、抑郁/焦虑、情感淡漠症状。不良反应较少，偶见腹泻、下肢痉挛、鼻炎等

症状，继续治疗会自行消失。美曲膦酯524临床药理学全套二、NMDA受体的非竞争性拮抗药可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，可减少其神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，又可改善记忆过程所需

谷氨酸的传递。能够显著改善轻、中度脉管性痴呆症患者的认知能力，且对较严重者效果更好；对中、重度老年痴呆症患者能够显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用效果更佳。美金刚525临床药理学全套不良反

应：①服后有轻微眩晕、不安、头重、口干等。饮酒可能加重不良反应。②肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳妇女禁用。③肾功不良时减量。美金刚526临床药理学全套三、M受体激动药占诺美林选择性M1受体激动药口

服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高。大剂量可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应,部分患者不能耐受而中断治疗。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应

。527临床药理学全套第18章抗炎免疫药528临床药理学全套主要内容⚫非甾体抗炎药⚫甾体抗炎药⚫疾病调修药529临床药理学全套抗炎免疫药物概念是指具有抗炎和影响免疫功能作用的药物，包括：•非甾体类抗炎免疫药（non-steroidalanti-inflammato

ryimmunitydrugs,NSAIDs）•甾体类抗炎免疫药（steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,SAIDs）•疾病调修药（diseasemodifyingdrugs,DMDs）。530临床药理学全套炎症的概念•是指具有血管系

统的活性组织对各种损伤因子（感染性和非感染性）刺激所发生的一种以防御为目的的局部血管反应为中心环节和主要特征的病理过程，存在于许多疾病的发生发展过程中。•炎症与免疫是机体对损伤因子的防御性和保护性反应，是机体防御性和保护性反应的两个方面。531临床药理学全套

第一节非甾体抗炎药532临床药理学全套非甾体抗炎免疫药•非甾体抗炎免疫药具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。•只能缓解或减轻症状，不能消除致病的基本原因，不能阻止疾病的继续发展。533临床药理学全套非甾体抗炎免疫药作

用机制•抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）的活性、减少前列腺素（PGs）的生成而发挥。534临床药理学全套COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。⚫COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板

聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；⚫COX-2为诱导型(induable)，在细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，产生的前列腺素导致炎症的产生。关于COX535临床药理学全套•选择性抑制COX-1——不良反应；•选择性抑制C

OX-2——抗炎作用；•研究对COX-2高选择性的药物曾是非甾体抗炎免疫药的发展方向。536临床药理学全套前列腺素（Prostaglandin，PG）•一类具有广泛生理活性的二十个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物。•根据结构分为9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，体内共PGA、E

、F较多。目前被认为较重要的为PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α、PGA1。•细胞膜磷脂在磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸则在COX的作用下生成

的PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）的作用下，生成白三烯，白三烯一类重要的致炎物质。537临床药理学全套PG的作用•有致炎作用，也有抗炎作用；•抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症反应；•在

慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子（如IL-1）的分泌，并通过T细胞的功能改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程；•非甾体抗炎免疫药的研究方向不应是抑制PG的产生，而是阻断PG的致炎作用。538临床药理学全套抑制前列腺素的生理作用非甾体抗炎免疫药，不良反

应——较多•胃肠道系统：胃、十二指肠溃疡、胃出血——发生率高；•泌尿系统：蛋白尿、管型、急性间质性肾炎、急性肾衰；•肝脏：可引起肝细胞损害、肝炎；•血液系统：血小板减少、粒细胞减少、再生障碍性贫血等——发生率很低，但却很严重；•

神经系统：头痛、头晕，无菌性脑膜炎；•呼吸系统：支气管痉挛；•皮肤：光过敏、多形性红斑。539临床药理学全套非甾体抗炎免疫药分类根据非甾体抗炎免疫药对COX的选择性，将该类药物分为：•选择性COX-1抑制剂；•非选择性COX-1抑制剂；•选

择性COX-2抑制剂；•高度选择性COX-2抑制剂。540临床药理学全套一、选择性COX-1抑制剂•选择性COX-1抑制剂主要为低剂量阿司匹林。541临床药理学全套阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicyl

icacid）【体内过程】•弱酸性药物，口服后迅速吸收，吸收率为68%，单次口服30min即可达到有效血药浓度，约2h血药浓度达到峰值；•在血浆和红细胞中易被水解成水杨酸盐（仍具疗效）。水杨酸盐可分布到全身各组织和体液中，与血浆蛋白结合率高，可达到80%~90%；•水杨酸盐大部分

在肝药酶催化下转变为葡糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。542临床药理学全套【药理作用】1．解热作用抑制中枢PG合成。对正常体温者几无影响。2．镇痛作用减少炎症部位PG的生成。锐痛无效。3.抗炎作用抑制PG合成酶，减少PG的生成。

有较强的抗炎抗风湿作用，是抗炎抗风湿药物中的首选药物。4．影响血栓形成小剂量抑制环氧酶活性，减少血小板中TXA2的生成，发挥抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。大剂量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，减少PGI2的生成；由于PGI2是TXA2的生理对抗剂，反而促进血栓的形成。543临床药理学全套【

临床应用】1．镇痛钝痛特别是伴有炎症者，小剂量即有效，镇痛作用温和，长期使用无耐受性和成瘾性。广泛应用于各种疼痛，包括头痛、肌肉痛、神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等。对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。2．退热阿司匹林能迅速降低发热者的体温。中等剂量以上的阿司匹林即可能导致患者脱水而

出现虚脱。544临床药理学全套3．风湿热与类风湿性关节炎（1）阿司匹林能控制风湿热的渗出性炎症过程，但对风湿病引起的组织损伤无影响；（2）可预防受损关节的恶化，但对关节外的损害无改变，对整个疾病的病程亦无改进。545

临床药理学全套4．血栓性疾病（1）低剂量（0.3g/d）阿司匹林可通过抑制血小板的凝集、达到抗血栓形成的目的，临床上广泛用于预防和治疗心肌梗死及其他血栓性疾病，能达到相当长期有效的预防效果。（2）阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者,能延长心肌梗死后的无意外事件

生存期,能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生。与低分子肝素钠联合使用可治疗急性脑梗死，达到减少梗死面积、改善血供的作用。546临床药理学全套5．胆道蛔虫症•阿司匹林在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，酸性物质吸收后自胆汁排泄而致胆道内pH值降低，因蛔虫厌酸而退出胆道。合并使用苯巴比妥与颠茄片效果更

好。7．癌痛•阿司匹林能缓解中等程度以下的癌痛，但是对剧烈的癌痛效差甚至无效。8.妊娠高血压•阿司匹林可能通过减少TXA2的生成，降低妊娠高血压的发生率，对妊高征的发生有一定预防作用。547临床药理学全套

【不良反应】1．胃肠道反应。2．凝血障碍。3．对肝功能的影响。4.对肾功能的影响。5．水杨酸反应。6．过敏反应。7.阿司匹林抵抗。548临床药理学全套【药物相互作用】1.阿司匹林与与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝

作用，易致出血。2.阿司匹林可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。3.阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。4.阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。5.阿司匹林与呋塞米合用，因竞争肾小管

分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。6.阿司匹林与乙醇合用，乙醇可增强阿司匹林对胃黏膜的刺激作用,并强化阿司匹林对凝血功能的影响。549临床药理学全套二、非选择性COX-1抑制剂非选择性COX抑制剂主要有吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等。550临床药理学全套吲哚美辛（indomet

hacin，消炎痛）【体内过程】•口服吸收完全而迅速，吸收率为98%，1~4h后血药达峰值，食物可延迟达峰时间。药物吸收后广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，90％与血浆蛋白结合，分布容积为0.26L/kg；•肝代谢，50%从肾排泄，部分从胆汁、粪中排泄。吲哚美辛的血浆t1/2为2h。•受机体昼

夜节律的影响。551临床药理学全套具有明显的抗炎、解热和镇痛作用；在非甾体免疫药中，其镇痛作用最强；其抗炎作用是阿司匹林的10~40倍，是氢化可的松的2倍。【药理作用】552临床药理学全套【临床应用】1.只对炎性疼痛有镇痛作用，由于其不良反应多，且较严重，故不作一般解热镇痛药

。可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。2.对强直性脊椎炎、骨关节炎疗效好于阿司匹林。3.对急性痛风性关节炎有较好疗效，但是并不影响尿酸的代谢。4.对早产儿动脉导管未闭具有一定防治作用，疗效为66%~98%。553临床药理学全套【不良反应】

•不良反应发生率高（35%~50%）1.胃肠道反应：能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔，禁用于溃疡病患者。2.中枢反应：禁用于精神失常、癫痫或帕金森病患者。3.抑制造血系统，诱发潜在性感染灶复。4.肝功能损害，大剂量使用后出现。

5.与阿司匹林有交叉过敏反应。554临床药理学全套吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）【体内过程】•口服吸收完全而迅速，2~4h血药浓度达峰值，血浆t1/2为45h。分布容积0.12~0.15L/kg。•单次服药后可多次出现血药峰值，提示吡罗

昔康可能存在肠肝循环。老年关节炎患者的体内过程无特殊变化。555临床药理学全套【药理作用】•为苯丙噻嗪类的新型抗炎药；•第一个长效抗风湿病药；•具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用；•抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。

556临床药理学全套【临床应用】•主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但是不作为一线药品使用，限制使用剂量，只能在医生指导下使用。【不良反应】•主要不良反应为胃肠道反应，长期应用可引起胃溃疡及大出血，发生率较同类其他产品高。557临床药理学

全套双氯芬酸钠（diclofenacsodium，双氯灭痛、双氯灭酸钠、扶他灵）【体内过程】•口服吸收完全而迅速，2~3h血药浓度达峰值，食物可减慢药物的吸收，但吸收量不减少，首关效应明显，吸收率为50%。•药物吸收几乎全部与血浆蛋

白结合，t1/2为1~2h，药物在关节腔中集聚。•肝代谢，65%从肾排泄，35%从胆汁、粪中排泄。558临床药理学全套【药理作用】•强效解热镇痛抗炎药；•抗炎作用比氟灭酸、甲灭酸强；•镇痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、

氟芬那酸强；•疗效好，不良反应轻。559临床药理学全套【临床应用】1.缓解各种关节炎的关节肿痛症状，临床上只作为备选药物。2.治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。3.急

性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等。与654-2联合应用可有效缓解肾绞痛。4.对成人和儿童的发热有解热作用。560临床药理学全套【不良反应】•不良反应轻1.胃肠道反应为常见不良反应。

2.急性肾衰竭为严重的不良反应。3.全身药敏性皮炎身、皮疹也较为常见，严重者可出现过敏性休克。4.肝功能损害15%的患者出现氨基转移酶升高，但停药后可恢复。严重者出现药物性肝炎。561临床药理学全套三、选择性COX-2抑制剂•选择

性COX-2抑制剂包括如尼美舒利、美洛昔康等。562临床药理学全套尼美舒利（nimesulide）【体内过程】•口服吸收迅速而完全，吸收率高达92％，血药浓度达峰时间为1~3h。•血浆蛋白结合率为99%，血浆t1/2为2~3h

，表观分布容积0.19~0.39L/kg。•绝大部分在肝代谢，70%经尿液、20%经粪便排泄。563临床药理学全套【药理作用】•很强的解热、镇痛、抗炎作用；•抗炎作用强度与吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、布洛芬相当；•镇痛作用强度与布洛芬相似,弱于吲哚美辛；•解热作用

比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和对乙酰氨基酚强；•作用机制：有除与选择性抑制COX-2的活性有关外，还与其抑制氧自由基、白三烯、组胺和血小板活化因子的形成和释放有关。此外，尚可抑制蛋白酶的活性，防止软骨基质的破坏。564临床药理学全

套【临床应用】1.急性、慢性骨关节炎、关节外风湿病。2.手术后、创伤后疼痛和炎症，癌痛、神经痛。3.急性上呼吸道炎症引起的疼痛与发热，常与抗菌药物联合使用。565临床药理学全套【不良反应】1.胃肠道反应少，轻度，患者耐

受性较好。2.肝功能损害是最严重的不良反应，患者出现急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，死亡率高。3.多脏器功能不全综合征也是非常严重的不良反应，但发生率较肝功能损害为低。566临床药理学全套四、高度选择性COX-2抑制剂•高度选择性COX-2抑制剂

包括塞来昔布、罗非昔布，但塞来西布是唯一仍然在美国市场获准使用的药物。567临床药理学全套塞来昔布【体内过程】•口服吸收迅速而完全，食物可降低其吸收率。•血浆蛋白结合率高，但分布广泛，血浆t1/2为11h。•绝大部分在肝被CYP2C9所代谢，主要从肠道排除，少量（

7%~10%）经尿液排泄。568临床药理学全套【药理作用】具有抗炎、解热和镇痛作用。【临床应用】1.主要用于骨关节炎、类风湿关节炎和牙痛等的治疗。2.可用于术后镇痛、牙痛、痛经等。569临床药理学全套【不良反应】1.

胃肠道反应、出血、溃疡均较其他类药物少。2.导致心血管疾病的危险性。•COX－1/COX－2的抑制比例与心血管风险事件的风险性密切相关；•多种机制，其中之一就是其在对保护性PGI2发挥抑制时，未同时抑制TXA2，从而增加TXA2的心血管不良反应。570临床药理学全套第二节甾体抗炎

药571临床药理学全套甾体抗炎药概念•是具有甾体结构的天然的和人工合成的糖皮质激素（Glucocorticoids），具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，但是几乎没有解热和镇痛作用。•天然：氢化可的松（hyd

rocortisone）、可的松（cortisone）。•人工合成：泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednis-olone）、曲安西龙（triamcinol

one）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）等。572临床药理学全套deoxycortonehydrocortisonecortisoneprednisonedexamehtasonepredni

solonetriamcinolonealdosteronefluocinoloneOOHOHHHOHOOOHOHHHHOOOHOHOHHHOOOOHOHHHHOHOFOHOHOHHOHOOHOOHHHHOFHOOO

HOHOHHHOHOOOOHHHHOHOFOHOFOOHHStructuralformulasofcommonlyusedcorticoteroids573临床药理学全套【体内过程】•所有糖皮质激素均为脂溶性药物；•口服和注射均易吸收，氢化可的松口服吸收迅速而完全，l~2h血药浓度达峰值

，作用维持8~12h；•糖皮质激素分布广泛，肝中浓度最高；•糖皮质激素主要在肺中进行代谢，但肝外组织如肾、小肠、肌肉、皮肤也参与代谢过程。可的松和泼尼松须经肝转化后生效；•糖皮质激素大部分与葡糖醛酸或硫酸结合后由肾排出。574临床药理学全套【药理作用】1

.抗炎作用•抗炎作用强大；•炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善局部炎症过程中的红、肿、热、痛等症状；•炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。•抑制炎症、

减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，致感染扩散、阻碍创口愈合。•一般用于其他药物无效或有严重并发症的患者。575临床药理学全套抗炎作用机制（1）抑制膜磷脂类释放花生四烯酸，减少PG与白三烯的形成。（2）增加毛细血管对儿茶酚胺的

敏感性。（3）稳定肥大细胞和溶酶体膜，减少脱颗粒和溶酶体酶的释放。（4）干扰补体激活，减少炎症介质的产生。（5）通过其抗免疫作用，抑制免疫反应所致的炎症。（6）减少炎症组织的粘连及瘢痕形成。（7）直接抑制成纤维细胞的增殖与分泌功能，使结缔组织基质如胶原、黏多

糖等合成受抑。576临床药理学全套2.免疫抑制与抗过敏作用•小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量的糖皮质激素则可抑制体液免疫。•先天免疫反应：抑制单核-吞噬细胞对病原微生物或者抗原的吞噬和处理，抑制Th1型细胞因子

的产生。•后天免疫反应：通过对先天免疫反应的抑制作用，导致细胞免疫和体液免疫受到抑制；而且可直接导致淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少。577临床药理学全套免疫抑制作用机制•抑制单核-吞噬细胞对抗原的吞噬和处理

；•抑制淋巴细胞的生物合成、导致淋巴细胞数量降低，或诱导淋巴细胞快速凋亡，或使淋巴细胞移行到血管外组织、改变淋巴细胞的分布，从而使参与免疫过程的淋巴细胞数量减少；•干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂、增殖；•干扰敏感动物的抗体反应；•干扰补体参与的免疫反应。578临床药理学全套3．抗休克作用•大剂量

、超大剂量的糖皮质激素类药物曾广泛用于各种严重休克的治疗，特别是脓毒症休克（septicshock）；•小剂量(生理剂量)的替代疗法：它能迅速稳定血流动力学，控制感染引起的一系列症状，缩短逆转休克的时间，减少大剂量皮质激素带来的负面效应，已被

越来越多的临床实验证实。579临床药理学全套4.血液与造血系统刺激骨髓造血功能，表现在：•增加红细胞和血红蛋白含量增加；•促使中性粒细胞数量增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动；•肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；肾上腺皮质功能亢进者，淋

巴细胞减少，淋巴组织萎缩；•大剂量可增加血小板数量并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。580临床药理学全套5.中枢神经系统•糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。6.消

化系统•糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。581临床药理学全套【临床应用】糖皮质激素临床临床应用广泛。除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且

易复发，不良反应多，切忌滥用。1．严重感染与急性炎症（1）细菌感染脓毒症(sepsis)是由感染因素导致的全身性炎症反应综合征（systematicinfla-mmatoryresponsesyndrome,SIRS）。其特征为过度释放的致炎和抗炎细胞因子，尤其是致

炎细胞因子的大量释放。582临床药理学全套•脓毒症患者出现相对肾上腺皮质功能不全的表现，因此持续性小剂量给药作为糖皮质激素治疗脓毒症的新方法；•疗效仍然受到质疑：由于使用糖皮质激素可能引发二次感染、导致高血糖和胃肠道出血的不良反应，因此临

床中使用糖皮质激素治疗脓毒症实属无特效药物情况下的无奈之举；•特别需要注意：由于糖皮质激素的免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效的抗生素同时使用，否则将导致症状减轻的情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。583临

床药理学全套（2）结核病•有效抗结核药物辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连；•适用于结核杆菌引起的结核病，针对急性炎症期的多种结核病如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎

等；•剂量宜小，一般为常规剂量的1/3~1/2。584临床药理学全套（3）严重病毒感染•由于缺乏有效的抗病毒药物，原则上不宜使用糖皮质激素；•由于病毒感染引起的急性炎症反应威胁到重要器官的功能甚至生命时，可考虑使

用糖皮质激素，然而关于糖皮质激素的使用剂量争议较多。585临床药理学全套2.器官移植排斥反应•广泛用于防治器官移植的排斥反应，目前基础免疫抑制方案中的重要药物；•大剂量激素冲击治疗对挽救急性排斥反应时移植物的

作用目前受到质疑；•激素的给予方案和剂量根据移植器官的不同以及患者的全身情况而定，甲泼尼龙和泼尼松龙是目前最常用的药物。586临床药理学全套3.自身免疫性疾病和变态反应性疾病•只能缓解症状，长期用药导致的布良反应较

多，需采取综合性治疗措施。（1）多发性肌炎或皮肌炎糖皮质激素为首选药。（2）系统性红斑狼疮糖皮质激素是目前治疗系统性红斑狼疮最主要的药物，具有强大的抗炎和免疫抑制作用。587临床药理学全套（3）类风湿性关

节炎•抗风湿药联合治疗（羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤）是目前推荐的有效治疗方法，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物；•全身使用糖皮质激素，应治疗开始时给予足够的钙和维生素D治疗；•采用抑制破骨细胞药，可以阻止骨丢失。对于绝经后妇

女可同时给予雌激素替代治疗。588临床药理学全套（4）风湿热一般使用大剂量阿司匹林即可奏效，但当出现心脏炎症时，宜用糖皮质激素迅速控制炎症的发展。（5）溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)柳氮磺胺吡啶是常用药物。糖皮质激素是治疗溃疡性结肠炎急性发作期

的重要药物。首选用于治疗重度溃疡性结肠炎和暴发型溃疡性结肠炎，治疗效果达60%~83.9%。糖皮质激素是控制克罗恩病病情活动最有效的药物。589临床药理学全套（6）特发性血小板减少性紫癜•糖皮质激素为首选药物。（7）重症肌无力•糖皮质激素

是治疗重症肌无力最有效的口服免疫抑制剂，尤其适用于不能耐受其他药物不良反应的情况及防止眼肌型重症肌无力发展成全身型重症肌无力。目前用药方法多数主张大剂量递减法。•对重症或危象患者，可采取大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。590临床药理学全套（8）变态反应性疾病1）支气管哮喘糖皮质激素适用于重度发作（

哮喘持续状态）时对一般平喘药疗效不佳者及经常反复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。•吸入治疗：通常需规律吸入一周以上才能发挥作用；•口服：常使用泼尼松、泼尼松龙；•静脉用药：用于重度或严重哮喘发作的患者，氢化可的松、甲泼尼松龙；•地

塞米松由于半衰期长、不良反应多，应该慎用。591临床药理学全套2）药物性皮炎•用药原则仍以开始剂量大，以后逐渐减小为好。3）其他过敏性疾病•荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，可辅以糖皮质激素治疗

。592临床药理学全套4.休克根据休克的类型选择药物。•脓毒症休克：在有效的抗菌药物治疗下，可使用小剂量糖皮质激素，但此用法仍遭质疑。•过敏性休克：首选药肾上腺素，糖皮质激素次选药。5.血液病•多用于治疗儿童急性淋巴细胞

性白血病，与抗肿瘤药物联合应用。还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗。停药后易复发。593临床药理学全套【不良反应】•长期大剂量应用可引起下述不良反应：1.医源性肾上腺皮质功能亢进。

2.医源性肾上腺皮质功能不全。3.反跳现象。4.其他诱发或加重感染，延缓伤口愈合，胃溃疡恶化，抑制儿童骨成长，妊娠早期应用可致胎儿畸形，偶可诱发精神病，骨质疏松。•凡患有严重精神和癫痫，活动性溃疡病，新近胃肠手术、骨折、严重高血压、糖尿病

、孕妇、水痘等禁用糖皮质激素。594临床药理学全套【药物相互作用】1.与强心剂和利尿药合用，可出现低钾血症。2.肝药酶诱导剂如苯妥英钠、利福平等可加速糖皮质激素的代谢，而肝药酶抑制剂如米贝地尔、地尔硫、利托那韦、异烟肼可减慢糖皮质激

素的代谢。595临床药理学全套第三节疾病调修药596临床药理学全套概念•疾病调修药（diseasemodifyingdrugs,DMDs）分为免疫抑制药和免疫增强药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然

药物以及生物制剂等。597临床药理学全套一、免疫抑制药免疫抑制药（immunosuppressiveagents，ISA）是一类非特异性地抑制机体免疫功能的药物。主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。598临床药理学全套根据作用机制和主要功能的不

同，分四类：糖皮质激素类药物：最常用泼尼松、甲泼尼松龙；钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A、他克莫司、雷帕霉素/西罗莫司；抗增殖和代谢药：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、咪唑拉宾和麦考酚钠；抗淋巴细胞抗体：可以分为多克隆抗体和单克隆抗体，目前临床应用的多

克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。599临床药理学全套环孢素（cyclosporinA）11个氨基酸的环化多肽，最常用的免疫抑制剂。【体内过程】•结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收。其油剂口服比肌内注射吸收要好。•血浆内游离药物仅5

%，约50%被红细胞摄取，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质。•主要经肝代谢，通过胆汁和粪便排出，约1%经尿排泄，其中0.1%为原形药物，其他是羟化和去甲基化代谢物。•环孢素A呈双相血液消除曲线，其终末t1/2为10~27h。600临床药理学全套【药理作用】•环孢素A具有独特的免疫调节功能，对细胞

免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。•能特异且可逆性地作用于T淋巴细胞(特别是辅助性T淋巴细胞)，产生选择性细胞免疫抑制效应：特异性地抑制辅助性T淋巴细胞活性;抑制T淋巴细胞分泌IL-2,对其他免

疫细胞(如巨噬细胞、NK细胞、T细胞依赖性B细胞)的功能和细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ等的分泌也有一定抑制作用。601临床药理学全套【临床应用】1.器官移植广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植。常与其他免疫抑制剂如糖皮质激素、

硫唑嘌呤等联合应用以减轻或防止排异反应。2.自身免疫性疾病类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮有效。在神经系统疾病中应用多，治疗对其他免疫抑制剂治疗无效者的重症肌无力患者、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、进行性神经类肉瘤样病有一定疗效，但

对肌萎缩侧索硬化治疗无效。可延长多发性硬化患者完全致残的时间。602临床药理学全套【不良反应】与其他免疫抑制药相比，不良反应相对较少且多为可逆性，无骨髓抑制作用。主要不良反应：1.肾损害肾损害发生率10%~50%。主要表现为尿少、血清肌酐和尿素水平升高。剂量超过5

mg/（kg·d），血药浓度高于400mg/mL时出现肾毒性，故需监测肾功能。在治疗量时，本品引起的肾损害多系可逆的，减量即减轻，必要时可停药。可用甘露醇等利尿药预防。603临床药理学全套2．肝损害发生率10%~40%，一般限于无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高，多与剂量大有关，减量或停

药可恢复。3．继发感染由于免疫抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。4．淋巴瘤少数病例用药数月后出现淋巴瘤。5．血压升高高血压发生率15%~40%。6．其他体毛增多、牙龈增厚和震颤等不良反应，停药后均可消失。604临床药理学全套【药物相互作用】1.促胃

肠动力药（甲氧氯普胺）可使环孢素更为集中、快速地进入小肠，吸收的量会增多。2.利尿药（乙酰唑胺）可促进环孢素的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制肝药酶，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。605临床药理学全套3.唑类抗真菌药、喹诺酮类抗菌药物、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂地尔硫卓、受

体拮抗剂（西咪替丁）等均可抑制代谢环孢素的细胞色素P450的同工酶CYP3A，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。4.与具有肾毒性的药物如氨基糖苷类等联合应用，加重肾毒性。606临床药理学全套他克莫司（tacrolimus，FK506）•

他克莫司是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制作用。•与环孢素A具有非常相近的作用机制，均为第二代免疫抑制剂的代表性药物。607临床药理学全套【体内过程】•体内过程个体差异较大。•口服吸收迅速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%~89%(平均25%)。•分布广泛，在血

中绝大部分分布于红细胞,血浆药物浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.5~3h，血浆t1/2为3.5~40.5h,平均8.7h，分布容积为约0.99L/kg。•经肝细胞色素P450的同工酶CYP3A代谢，但消除缓慢,代谢

产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不当易在体内蓄积中毒。608临床药理学全套【临床应用】•减轻或防止器官移植中的排异反应，提高患者的生存率和移植物的存活率。•其药物强度是环孢素A的10~100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。•多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症

状时使用。【不良反应】•主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相似。609临床药理学全套【药物相互作用】1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A的代谢，二者联合应用，肾毒性增加。2.与环孢素A具有相互作用的药物也与他克莫司具有相互作用。6

10临床药理学全套霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)•霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）的2-乙基酯类衍生物，其本身并无免疫抑制活性，必须经肝内脱酯后形成具有免疫抑制活性的

代谢产物MPA,才能发挥免疫抑制作用。611临床药理学全套【体内过程】•口服后自胃肠道迅速吸收，吸收率高达94%。单剂口服后约40~60min血浆浓度达高峰，血浆结合率高达98%。•血液中快速脱酯为活性产物MPA→在肝β-葡糖醛酸酶作用下代谢为无活性的霉酚酸糖苷酸

→分泌进入胆汁→在小肠经葡糖醛酸酶再转化为有活性的MPA→经门脉入血形成肝肠循环，约10~12h出现第2次血药浓度高峰，平均血浆半衰期(t1/2)为16h。•MPA主要经肾排泄。612临床药理学全套【药理作用】•霉酚酸酯具有高效的免疫抑制活性；•高选择性、非竞争性的次黄

嘌呤单核苷酸脱氢酶的可逆抑制剂；•抑制T、B淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体抗原刺激所引起的增殖,具有较强的免疫抑制作用，无钙调磷酸酶抑制剂有关的不良反应。613临床药理学全套【临床应用】1.器官移植常用于预防器官移植后的急性排斥反应。与钙调

磷酸酶抑制剂联合应用，能明显减轻钙调磷酸酶抑制剂的不良反应。2.自身免疫性疾病原发性肾小球疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、白塞病等自身免疫性疾病。更多地用于环孢素A和（或）激素抵抗、激素依赖患者治疗失效后的成人和儿童

的肾病综合征。614临床药理学全套【不良反应】•无其他免疫抑制剂具有的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用,无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等不良反应。•消化道症状如恶心、呕吐、腹泻。•骨髓造血系统症状如贫血、白细胞及血小板减

少及机会性感染等。•可能增加实体器官移植后的巨细胞病毒感染的发生率，尤其在肾移植患者中。615临床药理学全套环磷酰胺（cyclophosphamide）•为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，具有显著的免疫抑制作用，与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。616临床

药理学全套【药理作用】•免疫抑制作用强而持久，呈明显的量效与时效关系，抑制骨髓的不良反应相对较小。•免疫抑制作用主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能。•能杀伤增殖期淋巴细胞，也影响某些静止细胞，从而使血液中淋巴细胞数减少。因B细胞可能比T细胞更为敏感，B细胞数量的减少更明显。•能

显著降低NK细胞的活性，抑制初次和再次体液与细胞免疫反应，但在作为免疫抑制使用的剂量下不影响已活化的巨噬细胞活性。617临床药理学全套【临床应用】1.自身免疫性疾病较低剂量的环磷酰胺单用或与激素合用，用于治疗糖皮质激素不

能长期缓解的多种自身免疫性疾病，尤其是Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、全身性坏死性血管炎、类风湿性关节炎、等结缔组织病和肾小球病、特发性血小板减少性紫癜及自身免疫性溶血性贫血等，有较好的疗效。在激素诱

导缓解的基础上，用以对肾病综合征的治疗巩固疗效，减少复发。618临床药理学全套对系统性红斑狼疮、狼疮肾炎，间歇静脉环磷酰胺冲击治疗在控制肾病变进展、诱导病情缓解和保护肾功能方面明显优于单独应用波尼松,该方案分为诱导缓解期和维持期。诱导缓解期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗500~l000m

g/m2(体表面积)，每月1次,共6~7次,可单独应用或同时加用甲泼尼龙冲击或泼尼松口服；维持期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗(每次剂量同诱导缓解期),每3个月一次共2年,或在病情缓解后用药1年。619临床药理学全套2.器官移植时的排斥反应环磷酰胺能抑制抗体生成，对器官移植时的排斥反应和移植物抗

宿主反应有显著抑制作用。3.肿瘤与其他抗肿瘤药合用。4.流行性出血热环磷酰胺能通过减少抗体的产生，阻断免疫复合物引起的病理损害，从而阻断病情的发展。620临床药理学全套【不良反应】•骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞及血小板减少、出血性膀

胱炎、脱发、心脏毒性，偶见肝功能障碍。•采用小剂量、短疗程法及小剂量多种免疫抑制药并用疗法，可避免或减轻不良反应。•用药过程中应定期检查血象及肝、肾功能。•孕妇及肝、肾功能不良者应慎用。621临床药理学全套【药物相互作用】•环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清

尿酸水平增高，因此与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同应用时，应调整抗痛风药物的剂量。•环磷酰胺也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。•环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。•大剂量巴比妥类、糖皮质激素、氯喹、氯霉素可影

响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。622临床药理学全套硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）•硫唑嘌呤通过在体内代谢裂解成巯嘌呤而发挥作用，但较巯嘌呤更多地用作免疫抑制药。623临床药理

学全套【体内过程】•口服吸收迅速而完全，吸收率为60%，服药后1h血药达高峰，3~4h后血药浓度降低一半。•分布广泛，不能透过血脑屏障，分布容积约为0.81L/kg，血浆t1/2约为7h。•在肝内进行代谢，代谢产物随尿排出。624临床药理学全套【药理作

用】•在体内迅速分解为巯嘌呤而发挥抗代谢作用。•巯嘌呤通过干扰嘌呤代谢的所有环节，阻碍嘌呤核苷酸合成，进而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，发挥抑制T、B淋巴细胞及NK细胞的作用，抑制细胞免疫和体液免疫，T细胞较B细胞对巯嘌呤更敏感。•不抑制巨噬细胞的吞噬功能。625

临床药理学全套【临床应用】1.器官移植抑制排异反应，延长移植物的存活时间。常用于肾、心、肝移植术后抗排异反应，多与泼尼松、甲泼尼龙和抗淋巴细胞球蛋白合用。目前已少用。2.自身免疫性疾病用于常规药物或糖皮质激素类治疗无效及糖皮质激素

减量或停用有困难的病例。常与糖皮质激素类药物并用，包括系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、重症肌无力等。626临床药理学全套【不良反应】•发生率不高。•主要有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔或食管溃疡、胰腺炎、

胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。•停药或减量后，上述症状均可恢复。•用药期间应定期检查肝、肾功能及血象，肝、肾功能不良时，易蓄积中毒，应减量。627临床药理学全套【药物相互作用】1.与别嘌醇同用，更易导致严重的骨髓抑制，因此合用时巯嘌呤剂量常减少2

5%。2.与激素合用有致畸作用，因此孕妇禁用。628临床药理学全套二、免疫增强剂•免疫增强剂（immunopotentiatingagents）是一类非特异性地增强机体免疫功能的药物。•现有的药物选择性不高，往往具有多种作用，直接影响数类免疫细胞或免疫细胞的不同分化阶段，或间接通过激活

内在的调节系统而发挥作用，故同一药物在不同条件下呈现双向作用是不难理解的。629临床药理学全套卡介苗（bacilluscallmetteguerin，BCG）•卡介苗是牛结核杆菌的减毒活菌苗，具有免疫增强

剂和免疫佐剂的作用。630临床药理学全套【药理作用】1.免疫增强剂作用刺激多种免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，增强机体的非特异性免疫。2.免疫佐剂作用增强与其合用的各种抗原的免疫原性，

加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。提高机体对病毒或细菌感染的抵抗力，阻止自发、诱发或移植肿瘤的生长；对已形成的肿瘤作瘤内注射，可致部分肿瘤消退。其免疫增强作用与细菌基因组中存在的未甲基化的CpG寡核苷酸序列（CpGo

ligodeoxynucleo-des,CpGODN）的强免疫刺激活性有关，而与蛋白质、多糖等无关。631临床药理学全套【临床应用】•卡介苗的疗效与剂量和给药方法有关。•卡介苗的免疫治疗可采用各种给药途径，包括皮内注射、口服、静脉注射、病灶内注射和腔内（胸、腹腔和膀胱）注射。其中，以瘤内和腔内注射

的疗效为好，但并发症多。632临床药理学全套1.预防结核病。2.肿瘤的辅助治疗主要用于黑色素瘤、白血病和肺癌等的辅助治疗。手术切除肺癌（I期）后3~5天，胸腔内一次注射BCG（约10活菌），可减少或推迟肿瘤的复发，并延长生存期。3.防治感

冒、支气管哮喘和慢性支气管炎多用灭活的卡介苗，主要是通过增强机体的非特异性免疫功能而发挥防治作用。633临床药理学全套【不良反应】•较多见，剂量过大甚至可降低免疫功能、促进肿瘤生长。•注射局部可见红斑、硬结或溃疡。•全身应用亦可

出现寒战、高热、全身不适等。反复瘤内注射，偶见肉芽肿肝炎及过敏性休克样反应。•严重免疫功能低下的患者可致播散性卡介苗感染，需用异烟肼治疗。634临床药理学全套干扰素（interferon，IFN）•干扰素因具有干扰病毒感染与复制的能力而得名。•包括IFN-

α、β与γ三种类型，IFN-α、β主要由病毒感染的白细胞、成纤维细胞产生，合称为I型干扰素，IFN-γ主要由活化的T细胞、NK细胞产生，也称为II型干扰素。•临床上常用的干扰素有自然干扰素、人体白细胞重组干扰素。635临床药理学全套【体内过程】•干扰素口服不吸收。在注射

剂型中，IFN-α、β只能肌内或皮下注射，IFN-γ只能静脉滴注。肌内或皮下注射：IFN-α吸收率在80％以上，而IFN-β、γ的吸收率较低，IFN-α、γ在注射后4~8h达血药浓度峰值，t1/2为4~1

2h，而IFN-β吸收后几乎检测不到。•静脉注射消除迅速，t1/2为2~4h。干扰素不能透过血脑屏障。•IFN-α、β分别在肾、肝代谢。636临床药理学全套【药理作用】•I型干扰素的作用主要发挥抗病毒作用

，促进MHCI类分子的表达。II型干扰素主要通过激活巨噬细胞，促进MHC类分子的表达和抗原提呈，抑制Th2细胞。637临床药理学全套【临床应用】1.病毒感染干扰素为广谱非特异性抗病毒药物,可用于肝炎、麻疹、水痘、风疹、腮腺炎、流行性出血热、尖锐湿疣等病毒性疾病的治疗

。INFα对急、慢性丙型病毒性肝炎的有效率超过50%。可单独或与其他药物联合应用。饮酒可降低干扰素对慢性丙型肝炎的疗效。干扰素联合利巴韦林具有协同作用。干扰素亦试用于艾滋病，对患者合并的卡波西肉瘤有一定的

抑瘤作用，并能抑制人类免疫缺陷病毒的复制。638临床药理学全套2.肿瘤单独或与其他化疗药物联合应用于治疗恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病、慢性T细胞淋巴瘤、肾癌、肝癌、恶性黑色素瘤等，有效率20%~80%，患者生存期明显延长。但对消化道上皮细胞癌的治

疗效果不理想。3.类风湿性关节炎IFN-γ治疗类风湿关节炎有效率为40%~60%，安全且不良反应少,可被人体耐受。639临床药理学全套【不良反应】1.由于为蛋白制品，常见不良反应为发热，伴有、头痛、肌肉关节酸痛，剂量超过2×106IU，注射2~4h即出现发热，体温可超过38℃，初次注射反应最强。

2.大剂量可致可逆性的血细胞减少，以白细胞和血小板减少为主，偶见红细胞、血红蛋白减少。3.偶见过敏反应、肝肾功能障碍及注射局部疼痛、红肿等。640临床药理学全套白细胞介素-2（interleukin2，IL-2）•又名白介素-2，由活化的白细胞产生，目前使用的为基因工程重组的

IL-2蛋白制品。641临床药理学全套【体内过程】•可全身或局部给药。•全身给药的方式为静脉滴注、皮下注射，在体内主要分布于肾、肝、脾和肺。肾是主要的代谢器官，肾组织细胞的组织蛋白酶D分解IL-2。血清中分布和消除半衰期分别约为

13min和85min。642临床药理学全套【临床应用】1.肿瘤肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于控制癌性胸腹水。手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。可将肿瘤患者的淋巴细胞取

出，在体外加入IL-2培养扩张后再输回患者（IL-2/LAK疗法），以增强患者的抗肿瘤免疫力，但其抗肿瘤的确切疗效有待进一步评价。643临床药理学全套2.自身免疫性疾病病治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。3.

先天或后天免疫缺陷症提高患者细胞免疫功能和抗感染能力。5.感染性疾病对乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。644临床药理学全套【不良反应】1.由于为蛋白制品，常见不良反应为寒战发热，一次注射后3~4h出现，用非甾体抗炎药可减轻。2.胃肠道反应有恶心、呕吐、腹泻、食

欲不振等。3.皮肤反应多出现弥漫性红斑，可伴灼热或痒感。4.精神神经症状幻觉、妄想、定向消失、辨认错误等。645临床药理学全套左旋咪唑（levamisole）•口服有效的无抗原性的免疫增强药。【体内过程】•口服、肌肉或皮下注射均易吸收。成人口服150mg后2~4h内，血药浓度达峰值。•主要

在肝内代谢，经肾排泄的原形药物不到5%的口服量。左旋咪唑及其代谢物的消除t1/2分别为4h和16h。•单剂的免疫药理作用往往可持续5~7天，故目前常用每周一次的治疗方案。646临床药理学全套【药理作用】•对正常功能的免疫系统无作用；但可使低下的细胞免疫功能恢复正常。•对抗体产

生具有双向调节作用，使之恢复到正常水平。•可增强巨噬细胞和中性粒细胞的趋化与吞噬功能。•减轻类风湿性关节炎患者的炎症反应，降低类风湿因子滴度和血沉速率。•作用机制与其咪唑基团有关：左旋咪唑可作用于cAMP磷酸酯酶，促进cAMP水解，从而促进淋巴细

胞增殖。647临床药理学全套【临床应用】1.免疫功能低下者治疗免疫功能低下或免疫缺陷伴发的慢性感染性疾病，往往可使感染减轻或复发减少。亦可用于病毒感染后的无反应性病例，以加速患者康复。648临床药理学全套2.肿瘤的辅助治疗左旋咪唑不影响原发肿瘤的生长，但可延长手术、放疗或化疗后的

缓解期，也可减轻化疗药物引起的骨髓抑制、出血、感染等不良反应。3.自身免疫病对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和局限性回肠炎等有一定的疗效，其中对类风湿性关节炎的疗效较好，但奏效慢，需治疗3~4个月后方见临床疗效。649临床药理学全套【不良反应】•不良反应发生率低

。•主要有消化道、神经系统反应（如头晕、失眠等）和过敏反应（如荨麻疹等）。•长期连续用药（150mg/d×6个月，或每周用药3天）治疗类风湿性关节炎，粒细胞减少症的发生率可高达5%~10%，半数患者在治疗3个月内出现，停

药后可恢复。每周1剂疗法极少发生。650临床药理学全套异丙肌苷（isoprinosine）人工合成的免疫增强剂。【药理作用】•具有直接抗病毒和免疫增强的双重作用。•促进T细胞的分化和增殖；增强单核-巨噬细胞和NK细胞的活性，促进干扰素、白

介素的产生；•对B淋巴细胞无直接刺激作用，但可增加T细胞依赖性抗原引起的抗体产生。•在体内具有抗肿瘤活性。651临床药理学全套【临床应用】1.病毒感染性疾病用于亚急性硬化性全脑炎、急性病毒性脑炎、带状疱疹、皮肤疱疹、流感及鹅口疮、疱疹病毒角膜炎、葡萄膜炎、艾滋病、免疫缺陷病等。2.肿瘤用于治疗恶

性淋巴瘤、骨髓瘤、早期恶性黑色素瘤。与手术合用治疗食管癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌术后患者。652临床药理学全套【不良反应】•毒性低，安全范围大。•少数患者出现短暂的恶心、呕吐、尿酸增高。•肾功能障碍者以及痛风、高尿酸血症患者慎用。653临床药理学全套胸腺素（thymosin）•又名胸腺

肽，是由胸腺的组织上皮细胞分泌的一类多肽激素,可促进T细胞的成熟，同时参与神经内分泌系统和免疫系统的交互作用，激活细胞免疫。•作用强、最具有临床应用价值的为胸腺素α1。654临床药理学全套【药理作用】

•主要作用于胸腺细胞成熟的早期和晚期，可诱导T细胞分化成熟，并调节成熟T细胞是多种功能，增强免疫应答。•在增强机体对病毒和肿瘤的防御、防止自身抗体的产生以及抗衰老等方面起着重要作用。655临床药理学全套【临床应用】1.胸腺依赖性免疫缺陷症对胸腺发育不全症患儿可长期应用作替代性治疗。用药

后80%以上患者均见一种或多种T细胞功能明显改善，感染减少，其他临床症状也明显改善。2.各型重症肝炎胸腺素α1单独或与抗病毒药物用于治疗各型重症肝炎，在减轻临床症状、改善免疫学指标上效果明显，甚至可降低患者的死亡

率。656临床药理学全套3.自身免疫性疾病治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，对伴有E花结降低的患者，经胸腺激素治疗后，往往有临床和免疫学的改善。4.肿瘤虽有报道胸腺素可使肺癌患者的生存期明显延长，但疗效尚难定论。657临床药理学全套【不良反应】1.过敏反应少数人用药后出现荨麻疹、皮疹等局部过

敏反应，偶见头晕发热等全身过敏反应甚至过敏性休克。注射前（包括停药后再次注射前）应作皮试。2.白细胞数减少为胸腺生成素的严重不良反应，用药期间应定期检查白细胞数，若见粒细胞减少，应停止用药。658临床药理学全套第19章抗高血压药659临床药理学全套主要内容

•血压与高血压•高血压的治疗原则•常用抗高血压药物•抗高血压药的合理应用660临床药理学全套第一节概述661临床药理学全套成人血压≥140/90mmHg发病率15%~20%分型：原发性（原发性高血压）90%继发

性（症状性高血压）10%高血压662临床药理学全套并发症•心衰•冠心病•脑血管意外•肾衰竭663临床药理学全套抗高血压药物应用的原则(1)应用最低剂量(2)及时换药(3)使用长效药物(4)合理的联合用药664临床药理学全套第二节常用抗高血压药物665临床药理学全套抗高血压

药物的分类1．利尿药如氢氯噻嗪等。2．交感神经抑制药（1）中枢性降压药如可乐定、利美尼定等。（2）神经节阻断药如樟磺咪芬等。（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药如利舍平、胍乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药

如普萘洛尔等。3．肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药（1）ACE抑制药如卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体(AT1)阻断药如氯沙坦等。（3）肾素抑制药如瑞米吉仑等。4．钙拮抗药如硝苯地平等。5．血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。666临床药理学全套氢氯噻嗪(hydrochlo

rothiazide)降压机制短期：排Na+利尿，↓细胞外液和血容量。长期：排Na+致血管平滑肌内Na+↓，↓Na+-Ca2+交换，Ca2+↓，血管平滑肌舒张；对NA反应性↓。一、利尿药667临床药理学全套

临床应用轻度高血压：氢氯噻嗪12.5~25mg中、重度高血压：合用其他降压药。噻嗪类是降压治疗的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者剂量，减少不良反应。668临床药理学全套不良反应长期用可致电解质紊乱、产生低血K+、低血Na+、低血Cl-、低血Mg2+、低血容量；长期

或大量使用可致代谢紊乱，如引起高尿酸血症、高血糖及高脂血症。669临床药理学全套呋塞米(furosemide)高血压危象及伴肾功不良的高血压。托拉塞米（torasemide）用于轻度至中度高血压的治疗。降压疗效与氢氯

噻嗪相似，不良反应较少。吲达帕胺（indapamide）用于轻、中度高血压，伴有浮肿者更适宜。不引起血脂改变。670临床药理学全套二、β受体阻断药常用药物普萘洛尔(propranolol)美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔(atenol

ol)671临床药理学全套降压特点生效缓慢、降压平稳；用量个体差异大；长期用药可逆转左心室肥；不致水钠潴留，无耐受性。672临床药理学全套降压机制阻断心脏β1受体，心排血量↓。阻断肾小球旁细胞β1受体，肾素释放↓，RAS活性↓。阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体，NA释放↓。阻断中枢β受体，

外周交感活性↓。促进PGI2合成。673临床药理学全套临床应用各型高血压。对伴有高心排血量及高肾素活性者，伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿病患者疗效较好。674临床药理学全套普萘洛尔（propranolol）体内过程：

口服吸收完全，肝首关消除显著，生物利用度约为25％，且个体差异较大。t1/2约为4h，但降压作用持续时间较长。675临床药理学全套临床应用用于各种高血压，可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药如利尿药、ACE抑制药、钙拮抗药、血管扩张药合用。对心排血量

及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断药较为合适。不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，与利尿药合用对多数高血压患者有效。676临床药理学全套不良反应与禁忌升高血浆三酰甘油水平，降低HD

L-胆固醇。长期应用后骤然停药，可使血压反跳性升高，心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死。普萘洛尔禁用于哮喘、病态窦房结综合征及房室传导阻滞患者。677临床药理学全套纳多洛尔（nadolol）作用机制与普洛萘尔相似，但作用比普萘洛尔强2~4倍。对心肌抑制较弱。一次口服降压

作用可维持24h。678临床药理学全套阿替洛尔（atenolol）降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏的β1受体有较大的选择性，而对血管及支气管的β2受体的影响较小。但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用。无

膜稳定作用，无内在拟交感活性。679临床药理学全套拉贝洛尔（labetalol）在阻断β受体的同时尚有轻度的α受体阻断作用。其中阻断β1和β2受体程度相似，对α1受体作用较弱，对α2受体则无作用。适用于各种程度的高血压及高血压急症、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时高血压。合用

利尿药可增强其降压效果。680临床药理学全套卡维地洛（carvedilol）为α、β受体阻断药，阻断β受体的同时具有舒张血管作用（与其阻断血管突触后α1受体有关）。其降压主要是由外周血管阻力降低所致。用于治疗轻度及中度高血压，或伴

有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。681临床药理学全套三、钙拮抗药常用药物：硝苯地平（nifedipine)尼群地平（nitrendipine）氨氯地平（amlodipine）682临床药理学全套降压特点降压确切，并可逆转左心室肥厚。苯地平可反射性兴奋

交感，心率↑，不宜用于伴心肌缺血者。683临床药理学全套降压机制通过作用于细胞膜L型钙通道，抑制Ca2+从细胞外进入细胞内，减少细胞内Ca2+含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。684临床药理学全套硝苯地平（nifedipine）口服易吸收，生物利用度为65％，t1/23~4h。主要在

肝代谢，少量以原形药从肾排出。对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。685临床药理学全套

硝苯地平（nifedipine）为第二代钙拮抗药，作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。686临床药理学全套氨氯地平（amlodipine）为第三代钙拮抗药，t1/2长达40~50h，作用与硝苯地平相似，但降压作用平缓，持续时间较硝苯地平

明显延长。687临床药理学全套四、血管紧张素转化酶抑制药常用药物：卡托普利（captopril）依那普利（enalapril)赖诺普利（lisinopril）688临床药理学全套降压特点降压稳定、可靠（↓15%~25%）。不伴有反

射性心率加快。不影响电解质和脂质代谢，并提高机体对胰岛素的敏感性。保护肾，↓肾小球损伤。防止和逆转高血压患者的心血管重构。提高生活质量，降低死亡率。689临床药理学全套降压机制1.↓血浆ACEAngⅡ↓，使外周阻力↓

。2.↓局部组织ACE（1）↓血管中AngⅡ，防止血管平滑肌增生和血管重构，改善动脉顺应性。（2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮分泌，↓血容量。3.↓缓激肽降解，促扩血管物质生成（NO和PGI2）。690临床药理学全套卡托普利（captopril）体内过程:t1/2为2~3h。生

物利用度约为70%。本品部分在肝代谢，主要从尿排出，约40%~50%为原形药，其余为代谢物。卡托普利小部分在肝、肾中进行甲基化，大部分在血中氧化为二硫化物而失活。肾功能不全者会发生药物蓄积，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。

691临床药理学全套临床应用适用于各型高血压，是抗高血压治疗的一线药物之一。约60%~70%患者单用本品能使血压控制在理想水平。尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭及急性心肌梗死后的高血压患者，可明显改善生活质量。与利尿药及β受体阻

断药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。692临床药理学全套不良反应1.首剂现象，产生低血压。2.顽固性干咳和支气管痉挛，可能是抑制缓激肽P物质代谢，导致这些物质在肺血管床蓄积。3.高血钾。4.肾功能损害。5.血管神经性水肿。6.其他不良反应有青霉胺样反应如皮疹、嗜酸细胞增多、瘙痒、胃痛、口腔溃

疡、味觉减退、白细胞减少、发热、淋巴结肿大和肝功损害等。693临床药理学全套药物相互作用抗酸药可降低生物利用度；非甾体类抗炎药能抑制PGI2合成，合用减弱其降压作用。补钾及合用留钾利尿药可诱发高血钾。卡托普利可增加地高辛血药浓度，增加对别嘌醇的过敏反应。694临床药理学全套依那普

利（enalapril）体内过程:依那普利为前体药，在体内被肝脂酶水解转化为依那普利拉（enalaprilat），能与转换酶持久结合而发挥抑制作用。口服后约1h依那普利血药浓度达峰值，活性产物依那普利拉3~4h达血药浓度峰值，6~8h达Emax，作用持续约12~24h。依那普利的t

1/2为1.3h，依那普利拉为5.9~35h。695临床药理学全套药理作用与临床应用降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。能降低总外周血管阻力，增加肾血流量。主要用于高血压的治疗。

696临床药理学全套赖诺普利（lisinopril）口服吸收较依那普利稍慢。生物利用度约为25%~50%。口服后6h血药浓度达峰值，在4~6h出现最大降压作用。降压作用可持续24h左右。697临床药理学全套贝那普利

（benazepril）为前体药，口服后在肝内转变为有活性的贝那普利拉（benazeprilat）。生物利用度约28%。蛋白结合率为95%。口服后1~2h血药浓度达峰值。本品主要由肾排泄。t1/2为21~22h。降压作用可持续24h。698临床药理学全套其他转化酶抑制药

ACE抑制药还有福辛普利（fosinopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、培哚普利（perindopril）和西拉普利（cilazapril）等。它们均为前体药，其共

同特点是长效，每天只需服用一次。作用及临床应用同依那普利。699临床药理学全套二、肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药(一)肾素抑制药依那吉仑(enalkiren)瑞米吉仑(remikiren)抑制肾素,使血管紧张素原不能转为血管紧张素Ⅰ和

血管紧张素Ⅱ。700临床药理学全套五、AT1受体阻断药常用药物：氯沙坦（losartan)缬沙坦（valsartan)伊白沙坦（erbsartan)701临床药理学全套作用与机制选择性阻断AT1受体，阻止不同代谢途径生成的An

gⅡ与AT1结合，抑制AngⅡ对血管的作用。↓血管阻力，↓血容量，↓血管肥厚，改善血管反应性。702临床药理学全套氯沙坦（losartan）体内过程口服吸收迅速，生物利用度约33%。氯沙坦本身的t1/2约2h，但其降压

作用可持续24h，是因为其在体内转变为活性代谢产物EXP-3174的t1/2为6~9h。703临床药理学全套临床应用氯沙坦可用于轻、中度高血压，适用于不同年龄的高血压患者，对伴有糖尿病、肾病和慢性心功能不全患者有良好疗效。704临床药理学全套不良反应可引起低

血压、肾功能障碍和高血钾症等，有低血压及肾功能障碍时尤易发生。不宜用于妊娠中、晚期。早期妊娠一旦确诊应尽早停止使用。705临床药理学全套抗高血压药的合理应用药物治疗的目标：稳定地降低血压，更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。治疗新概

念：有效治疗与终生治疗；保护靶器官；平稳降压；个体化治疗。HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg706临床药理学全套研究资料高血压者收缩压每降低10~14mmHg，舒张压每降低5~6mmHg，脑卒中

降低2/5，冠心病降低1/6，人群中总的主要心血管事件降低1/3。707临床药理学全套高血压用药原则1.根据高血压程度选药选用一线降压药：利尿药、β受体阻断药、ACEI、ARB及钙拮抗药。轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。如：合用利尿药

；ACEI+CCBsβ受体阻断药+CCBs长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。708临床药理学全套2.根据合并症选药合并窦速，50岁以下者，宜用β阻断药；合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利血平；伴精神抑郁

者，不宜用利血平。合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI；合并肾功能不良者，宜用ACEI、硝苯地平。709临床药理学全套根据合并症选药合并支气管哮喘不宜用β阻断药；合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类；合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β阻断药；老年高血压避免使

用能引起直立性低血压的药物。710临床药理学全套3.个体化治疗依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。711临床药理学全套第20章抗心力衰竭

药712临床药理学全套主要内容⚫CHF的病理生理机制⚫抗CHF药物分类及CHF治疗策略的选择⚫常用抗心力衰竭药713临床药理学全套714第一节CHF的病理生理机制714临床药理学全套心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心排血量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激

活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓顺应性↓心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）扩血管药钙拮抗药利尿药、醛固酮受体拮抗药ACEI，AT1拮抗药β受体阻断药ACEI，AT1拮抗药强心苷类一、CHF的病理生理

机制及药物作用环节715临床药理学全套二、CHF时神经内分泌变化1.交感神经系统激活:去甲肾上腺素释放增多，兴奋α受体，使外周血管收缩，外周阻力增高，心排血量减少，回心血量增多，心脏负荷加重；β受体兴奋，使心脏兴奋，心肌

耗氧量增加，直接加重心肌病变，使舒张期缩短，心肌灌注减少，心肌缺血，心功能进一步减退；高浓度的儿茶酚胺(CA)长期作用于心肌，可产生心肌毒性作用；CHF时心肌细胞β受体信号转导系统发生变化。716临床药理学全套2.肾素-血管紧张素(A

ngⅡ)-醛固酮系统激活:AngⅡ具有强大的收缩血管作用，引起心室后负荷增加；AngII致使心肌细胞肥厚、细胞凋亡以及间质纤维化和血管、心室重构；醛固酮使水、钠潴留，低钾，增加心脏负荷而加重CHF。3.精氨酸加压素（AVP）增多。4.血液及心肌组织中内皮素（en

dothelin，ET）增多。5.其他。717临床药理学全套718第二节抗CHF药物分类及CHF治疗策略的选择718临床药理学全套一、抗CHF药物分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药。2.β受体阻断药(β-blockers)。3.利尿药(diuretics)。4.强心苷类药。

5.扩血管药(vasodilators)。6.非苷类正性肌力药。719临床药理学全套二、CHF治疗策略的选择2005年，美国心脏协会和心脏病学会(AHA/ACC)修订CHF治疗指南：A期治疗策略：–A期

可称为心衰前期。–A期主要治疗策略：预防心衰的发生。–实践证明，积极有效的控制高血压及其他心血管危险因素，如糖尿病、高脂血症等，可有效预防心衰的发生。720临床药理学全套B期治疗策略：–B期患者有心脏结构改变但无心衰症状。–B期标准

治疗：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)加β受体阻断药。–如果不能耐受ACEI，可换用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。–合并有猝死高危险性，特别是左心室射血分数＜0.3的患者，预防性植入埋藏式自动复律除颤器（

ICD），可通过减少心脏性猝死而降低总死亡率。721临床药理学全套C期治疗策略:–同B期，即ACEI加β受体阻断药；–醛固酮拮抗药，用于中、重度心衰；–利尿剂和洋地黄用于改善症状；–合并有心脏收缩不同步者，如QRS宽度≥120ms者，采用心脏再同步化治疗（CRT）；–左心室

射血分数＜0.35者，植入ICD。722临床药理学全套D期治疗策略:–基本药物治疗同C期；–血管扩张剂或正性肌力药物；–增加利尿剂的剂量以改善难以控制的心衰症状；–心脏移植；–不能进行心脏移植者，左心辅助装置可延长患者的存活期。723临床药理学全套724第三节常用抗心力衰竭药72

4临床药理学全套一、肾素-血管紧张素系统抑制药【治疗CHF的作用机制】1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷。2.减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3.抑制心肌及血管重构。4.对血流动力学的影响。5.降低交感神经活性。725临床药理学全套（一）血管紧张素转化酶（ACEI）抑制药

近20多年来,治疗CHF重要的进展之一。代表药–卡托普利（captopril）；–依那普利（enalapril）；–西那普利（cilazapricly）；–贝那普利(benazapril)等。726临床药理学全套【药理作用】抑制ACE，减少血液循环中和局部

组织中AngⅡ的产生，减轻AngⅡ的不利作用；抑制缓激肽降解；ACEI调节心脏重构；减少交感递质释放；抗氧化。727临床药理学全套【临床应用】ACEI对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药

一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。728临床药理学全套(二)血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药【药理作用】直接阻断AngⅡ与其受体的结合；对ACE途径及非ACE途径产生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生长作用，也能预

防及逆转心血管的重构。729临床药理学全套【临床应用】对CHF的作用与ACEI相似；不良反应较少；常作为对ACEI不耐受者的替代品。730临床药理学全套【药理作用】•CHF时,醛固酮的合成和释放比正常时增加4倍以上；•醛固酮与AngⅡ有相加作用，激活原癌基因，促进心肌和血管重塑；•螺内

酯与ACE抑制药合用,可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率。(三)醛固酮受体拮抗药螺内酯(spironolactone)731临床药理学全套【临床应用】各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、β受体阻断药和利尿剂后仍有

严重症状者，都可给予螺内酯。732临床药理学全套二、β肾上腺素受体阻断药•β受体阻断药长期治疗能改善临床情况、左心室功能、心室重塑，在标准治疗基础上提高生存率34％~35％，而且是唯一有效降低猝死率(

41％~45％)的药物；•目前已被推荐作为治疗CHF的常规用药；•代表药：卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）。733临床药理学全套【药理作用】•对β受体数量和敏感性的作用；•对抗去甲肾上腺素和RAS的作用；•对心室功能的影响；•

降低心肌耗氧量、乳酸及提高作功纠正心肌细胞中异常Ca2+；•抑制细胞增生；•受体阻断作用。734临床药理学全套【临床应用】•所有严重心力衰竭患者Ⅱ级、Ⅲ级病情稳定者均必须应用β受体阻断药,除非有禁忌证；•应及早使用。不要等到其他疗法无效

时才用。在ACEI和利尿药基础上加用β受体阻断药。735临床药理学全套【不良反应】•血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。可以通过采用其他的抗CHF药物或暂时减少β受体阻断药的剂量来避免；•长期用药后

突然停药，可出现撤药反应。736临床药理学全套【禁忌证】1.急性CHF。因为在急性CHF，交感神经的兴奋是维持心排出量和组织灌注的主要代偿机制。2.伴有哮喘、低血压、心动过缓(心率＜60次／min)、Ⅱ度以上房室传导阻滞

者。3.纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ级的不稳定CHF和NYHA为Ⅳ级者不应常规使用。737临床药理学全套三、利尿药【药理作用】•促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；•降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发

的肺水肿和外周水肿。738临床药理学全套【临床应用】•利尿剂不是CHF的一线治疗药物；•有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。739临床药理学全套【不良反应】•大剂量利尿药可减少有效循环血量，反射性兴

奋交感神经，加重组织器官灌流不足，减少肾血流量，加重肝肾功能障碍，导致心力衰竭恶化；•利尿药引起的电解质平衡紊乱是CHF时诱发心律失常的常见原因之一，特别是与强心苷类合用时更易发生；•应注意补充钾盐或与留钾利尿药合用。740临床药理学全套四、强心苷【药理作

用】•正性肌力作用(positiveinotropiceffect，加强心收缩力的作用)；•负性频率作用(negativechronotropiceffect，减慢心率的作用)；•提高迷走神经的活性；•抑制

RAAS过度激活。741临床药理学全套【用法】•利尿药应从小剂量开始，逐渐加量至尿量增加，使体重每天减轻0.5~1.0kg。一旦病情控制，应减至最小有效量维持。742临床药理学全套四、强心苷【药理作用】•正性肌力作用；•负性频率作用；•

提高迷走神经的活性；•抑制RAAS过度激活；•对CHF患者有利尿作用及扩张血管的作用。。743临床药理学全套【临床应用】•CHF：用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳的CHF患者。对有心房颤东伴心室颤动的心力衰竭疗

效最佳。•某些心律失常：心房颤动、心房扑动；阵发性室上性心动过速。•不用于心肌梗死后心力衰竭。744临床药理学全套【禁忌证】•高龄、急性冠脉综合征及肾功能不全者应用洋地黄时应慎用；•禁用于心动过缓、Ⅱ~III度房室传导阻

滞、病态窦房结综合征、颈动脉窦综合征、预激综合征、单纯二尖瓣狭窄或严重主动脉瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、低钾血症、高钙血症者。745临床药理学全套【不良反应】•毒性反应；•胃肠道反应心脏反应；•中枢神经系统反应；•心脏反应。746临床药理学全套强心苷中毒的预防•剂量个体化；•密切观察；

•必要时监测血药浓度；•注意避免各种促发强心苷中毒的因素。747临床药理学全套强心苷中毒的治疗•轻度中毒者，及时停用强心苷及排钾利尿药，中毒症状可自行消失。•严重者，治疗措施：快速型心律失常者①氯化钾；②苯妥英钠；③利多卡

因。强心苷引起的心动过缓和房室传导阻滞，可应用M受体阻断药阿托品(atropine)治疗。地高辛抗体。748临床药理学全套五、血管扩张药硝酸酯类：硝酸甘油（nitroglycerin）、硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）【药理作用】•以舒张小静脉为主，使心脏后负荷

降低；•能选择性地舒张冠状血管，在缺血性心肌病治疗中，可提高患者运动耐力。749临床药理学全套【临床应用】•治疗和预防心绞痛；•用于急性心肌梗死；•用于CHF；•用于高血压急症。750临床药理学全套肼屈嗪（hydralazine

）【药理作用】以舒张小动脉为主降低心脏后负荷。因能反射性激活交感神经及RAAS，故长期单独使用，疗效难以维持。【临床应用】主要用于ACEI不能耐受的CHF患者。751临床药理学全套哌唑嗪（prazosin）【药理作用】选择性α１受体阻断药，能扩张动、静脉。降低心脏前后负荷。【临床

应用】用于难治性CHF。752临床药理学全套钙拮抗药(calciumantagonists)【药理作用】•有确切的扩张动脉作用。但未能证实钙阻断药对CHF有良好的治疗效果。•非洛地平在ACEI基础上并不增加CHF死亡或住院率，结果中性，安全可用。753临

床药理学全套【临床用途】•一般多建议钙阻断药不宜用于CHF治疗，新的钙拮抗剂氨氯地平和非洛地平只考虑作为与心衰同时存在的高血压和心绞痛的附加治疗；•硫氮酮和维拉帕米类的钙拮抗剂治疗收缩功能不全引起的心力衰竭为禁忌证。754临床药理学全套六、非苷类正性肌力药包括拟交感神经药和磷酸二酯酶抑制

药。长期观察并不能提高患者的生存率，可能反而对其生存有害，故不宜作常规治疗用药。755临床药理学全套⚫β受体激动药代表药：多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、扎莫特罗(xamoterol)、异波帕胺(

ibopamine)等。【药理作用】•兴奋心脏的β1和β2受体以及血管平滑肌上的β2受体和DA受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用；•由于在CHF时，β1受体的密度降低、β受体与Gs蛋白脱耦联，抑制性G蛋白(Gi)的表达增多，因而拟交感神经药物的作用有限。

756临床药理学全套【临床应用】•不适于CHF的常规治疗，主要应用于强心苷反应不佳或禁忌者，更适用与伴有心率减慢或传到阻滞的患者。757临床药理学全套⚫磷酸二酯酶抑制药代表药：米力农（milrinone，甲氰吡酮

）氨力农（armrinone，氨吡酮）维司力农（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）758临床药理学全套【药理作用】•提高心肌收缩力；•扩张血管。【临床应用】目前氨力农、米力农仅作为静脉短期给药，并常联用其他的抗心

力衰竭药物，用于难治性心力衰竭或强心苷过量的辅助治疗。759临床药理学全套第21章抗心绞痛药760临床药理学全套主要内容•心绞痛的病理生理机制•心绞痛及其分型•硝酸酯类•β肾上腺素受体阻断药•钙通道阻滞药761临床药理学全套概述心绞痛的病理生理机制1.心肌需氧>冠脉供氧，致心肌暂时性缺

血缺氧；2.冠脉痉挛；3.动脉斑块破裂；4.血小板聚集、血栓形成。762临床药理学全套心绞痛及其分型稳定型心绞痛(stableanginapectoris)不稳定型心绞痛（unstableanginapectoris)变异型心

绞痛(prinzmetal’svariantanginapectoris)763临床药理学全套世界卫生组织分型（一）劳累性心绞痛1.稳定型心绞痛2.初发型心绞痛3.恶化型心绞痛（二）自发性心绞痛1.卧位型心绞痛2.变异型心绞痛3.急性冠状动脉功能不全4.梗死后心绞痛（三）混合性心绞痛764临床药

理学全套O2消耗O2供应心肌的供氧及耗氧心绞痛765临床药理学全套决定心肌供氧及耗氧的因素•供氧：动、静脉氧分压差冠状动脉血流量耗氧：心室壁肌张力心率心肌收缩力766临床药理学全套影响心肌供氧和耗氧的主要因素及药物的作用影响因素药物作用供氧氧的

摄取率冠脉血流量扩张冠脉，增加供血耗氧心室壁张力扩张外周血管，↓心脏负荷心率抑制心脏，减慢心率心肌收缩力减弱心肌收缩力767临床药理学全套抗心绞痛药的基本作用1.增加供氧：舒张冠状动脉，解除痉挛，促进侧支循环形成。2.降低耗氧：舒张动、静脉，↓心脏负荷，↓室壁张力；↓心率；↓心收缩力。3.抗血小

板，抗血栓形成。768临床药理学全套第一节硝酸酯类•硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）769临床药理学全套硝酸酯类（nitrateesters）•体内过程

•口服生物利用度低于10%~20%，故常用舌下给药。•硝酸甘油和硝酸异山梨酯含服后数分钟即可达有效浓度。硝酸甘油疗效持续20~30min，t1/2为2~4min。•硝酸甘油在肝内经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶还原成水溶性较高的二

硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡糖醛酸结合由肾脏排出。770临床药理学全套药物给药方法一次用量起效时间持续时间(mg)（分）（小时）硝酸甘油舌下0.3~0.61~220~30分口服2.5308气雾吸入0.4～0.82～510~30分贴片10～2030～60>24硝酸异

山梨酯舌下5~1015~302~4口服1015~302~4单硝酸异山梨酯口服2045~608～10硝酸酯类药代动力学特点比较771临床药理学全套药理作用•硝酸酯类的基本作用是松弛平滑肌。•硝酸酯类是一氧化氮（NO）供

体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO。NO的受体是可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+，二者结合后可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内第二信使cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶（cGM

Pdependentproteinkinase），减少细胞内Ca2+释放和外Ca2+内流，细胞内Ca2+减少使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。772临床药理学全套药理作用1．降低心肌耗氧量。2．扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注。3．降低左室充盈压，增加心内膜供血，改

善左心室顺应性。4．保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤。773临床药理学全套临床应用•可迅速缓解心绞痛，适用于各种类型心绞痛的治疗。既可用于缓解急性发作，又可在发作前用药预防发作。对稳定型心绞痛为首选药。•可用于心衰和急性呼吸衰竭及肺动脉高压的治疗。774临床药理学全

套不良反应及注意事项1．急性不良反应由其血管舒张作用所引起，如暂时性面颊部皮肤潮红、搏动性头痛、眼内压升高等。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。2．耐受性。775临床药理学全套药物相互作用•硝酸酯类使抗高血压药的降血压作用显著增强；阿司匹林引起硝酸甘油血药浓度升高；硝酸甘油

可减弱肝素的抗凝血作用。由于硝酸酯类耐受性的产生与体内巯基的消耗有关，而乙酰半胱氨酸为巯基供体，可减少硝酸酯类的耐受性而提高疗效。776临床药理学全套第二节β肾上腺素受体阻断药•β肾上腺素受体阻断药可使心绞痛患者心绞痛发作次数减少、改善缺

血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围。现已作为一线防治心绞痛的药物。777临床药理学全套抗心绞痛作用1．降低心肌耗氧量。2．改善心肌缺血区供血。778临床药理学全套

临床应用•主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少程度减轻，缩短心肌缺血持续时间，提高运动耐量，改善生活质量，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。779临床药理学全套药物相互作用•西咪替丁提高普萘洛尔、美托洛尔的生物利用度，维拉帕米增强普萘洛尔等β受体阻断药的负性肌力

作用和对房室结的抑制作用，吲哚美辛和阿司匹林减弱β受体阻断药的降压作用。780临床药理学全套第三节钙通道阻滞药•钙通道阻滞药通过阻滞Ca2+通道，抑制Ca2+内流而产生抗心绞痛作用。781临床药理学全套抗心绞痛作用及

机制1．降低心肌耗氧量（1）抑制心肌收缩力，减慢心率，降低心肌耗氧。（2）松弛血管平滑肌，外周阻力降低，血压下降，减轻心脏负荷，从而使心肌耗氧减少。（3）拮抗交感神经活性。782临床药理学全套抗心绞痛作用及机制2．舒张冠状血管。3．保护缺血心肌细胞。4．抑制血小板聚集。783临床

药理学全套临床应用•常用于治疗变异型心绞痛、伴支气管哮喘患者等。•硝苯地平：对变异型心绞痛最有效，适用伴高血压患者。对稳定型心绞痛也有效，对急性心肌梗死患者能促进侧支循环，缩小梗死区范围。•维拉帕米：对稳定型心绞痛有效。•地尔硫：对变异型、稳定型和

不稳定型心绞痛都可应用。784临床药理学全套药物相互作用•维拉帕米、地尔硫、尼卡地平等可降低卡马西平的代谢，西咪替丁可降低钙通道阻滞药的代谢，利福平促进钙通道阻滞药的代谢，而尼卡地平和地尔硫可降低环孢素的代谢

。785临床药理学全套第22章抗菌药物786临床药理学全套主要内容基本概念⚫抗菌药物的药动学⚫作用机制和耐药性⚫不良反应⚫合理应用⚫给药方案787临床药理学全套第一节概述一、抗菌药物的发展历史二、未来挑战三、专用名词788临床药理学全

套抗感染药物（anti-infectiveagent）抗微生物药物（antimicrobialagent)抗生素（antibiotics)抗菌药物（antibacterialagent)化学治疗（chemotherapy）789临床药理学全套化学治疗(chemotherapy,化疗)对

病原微生物、寄生虫及癌细胞致疾病的药物治疗。化疗药物(chemotherapeuticdrug)：防治病原体引起的感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤的药物。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiti

cdrug)抗癌药(anticancerdrug)790临床药理学全套抗菌药物（antimicrobialagent）能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。抗生素（an

tibiotics）是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。791临床药理学全套第二节抗菌药物的药动学一、抗菌药物的体内过程吸收分布代谢排泄二、抗菌药物的体内过程对临床用药的指导意义792临床药理学全套三、细菌药敏试验

对临床用药的指导意义•最低抑菌浓度(MIC)•抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素低于MIC或被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间(h)表示。评价抗菌药物和确定抗生素剂量和用药间隔时间的重要参数。793临床药理学全套四

、药物浓度的监测对临床用药的指导意义药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者，如氨基糖苷类和万古霉素类；肾功能减退时易发生毒性反应者，如磺胺甲噁唑、甲氧苄啶等；新生儿使用时易发生严重毒性反应者，如氯霉素

；某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达到有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。794临床药理学全套第三节抗菌药物的作用机制和耐药性一、抗菌药物的作用机制1.抑制细胞壁的合成。2.影响胞质膜通透性。3.影响胞质内生命物质的合成影响叶酸代谢；

抑制核酸合成；抑制蛋白质合成。795临床药理学全套——抑制细菌细胞壁的合成——N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶黏肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽黏肽五肽复合物脂载体二糖复合物环丝氨酸磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓胞浆内胞浆膜细胞膜外796临床药理学全套——影响胞质膜通

透性——氨基糖苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞质膜磷脂结合→与真菌胞质膜固醇类物质结合→抑制真菌胞质膜麦角固醇合成797临床药理学全套——影响叶酸代谢——谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶

啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成↑磺胺砜类对氨基水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶798临床药理学全套——抑制核酸合成——喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓799临床药理学全套——抑制细菌蛋白

质合成——氨基糖苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类氨基糖苷类氨基糖苷类800临床药理学全套氨基糖苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结

合大环内酯类影响蛋白质合成801临床药理学全套二、细菌耐药性(resistance)细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性降低甚至消失，致使药物疗效降低或无效。分天然耐药和获得耐药。天然耐药性：青霉素对G－肠道杆菌无获得耐药性：金黄

色葡萄球菌对青霉素耐药802临床药理学全套1．产生灭活酶（1）水解酶β-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的β－内酰胺环。（2）钝化酶催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2上，使之失去抗菌活性，如G－杆菌对氨基糖苷类耐药。803临床药理学全套2.细菌细胞壁外膜通透性↓

细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性↓→耐药。（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变如G－杆菌对氨基糖苷类耐药。（2）产生新的蛋白质堵塞孔道如细菌对四环素耐药。804临床药理学全套3.靶位改变药物与靶位亲和力↓：如β－内

酰胺类与PBPS结合↓靶位结构改变a)耐甲氧西林的金葡菌产生PBPS（MRSA）；b)链霉素：P10蛋白改变；c)利福平：RNA多聚酶β’亚基的改变。805临床药理学全套4.细菌代谢途径的改变代谢拮抗物↑：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA。5.主动外排。耐药性产生的原因：

（1）滥用（2）局部用（3）剂量不足（4）单独用（5）长期应用806临床药理学全套重要致病菌的主要耐药机制耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌产酶株，因产生β-内酰胺酶使青霉素水解失活，但对苯唑西林仍敏感；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，由于细菌产生一种新的青霉素结合蛋

白PBP2，而与β-内酰胺类抗生素的亲和力降低，对所有β-内酰胺类均耐药，但对万古霉素敏感；耐受性菌株，因菌株缺乏自溶酶而引起。807临床药理学全套细菌耐药性的防治措施1.合理使用抗菌药物应用抗菌药要有严格指征；足量用药、疗程要适当；治疗慢性病要联合用药；不要局部

用药。2.防止医院中耐药菌的交叉感染。3.加强药政管理。808临床药理学全套第三节抗菌药物的不良反应一、毒性反应（一）肾（二）肝（三）血液系统（四）神经精神系统（五）胃肠道（六）其他809临床药理学全套二、变态反应三、二重感染1.口腔感染有白色念珠菌引起的鹅口疮。2.白色念珠菌肠

炎。3.伪膜性肠炎。4.肺炎。5.败血症。810临床药理学全套第四节抗菌药物的合理应用1.根据病原学检查结果，严格掌握适应证。2.熟悉药物的抗菌谱、药动学特点、适应证和不良反应。3.按照患者的生理、病理及免疫状

态而合理用药。811临床药理学全套第四节抗菌药物的合理应用4.抗菌药物在以下情况应严加控制或尽量避免:外科手术后的预防用药；皮肤和黏膜的局部用药；病毒感染和原因不明的发热者；联合使用抗生素须有明确的指征。5.给药方案、剂量和疗程要合理。6.综合治疗在抗感染治疗中的重要性。812临

床药理学全套常用抗菌药物的合理应用青霉素G•仍是许多感染（如感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、肺炎球菌、β-溶血链球菌、梅毒、钩端螺旋体病、炭疽、气性坏疽等感染）的首选药物；•如致病菌敏感，青霉素的抗菌活性超过其他大多数β-内酰胺类。813临床药理学全套常用抗菌药物的合理应用•头

孢菌素除某些口服制剂外，一般不做首选药物，仅用于某些耐药菌引起的严重感染首选药物。•氨基糖苷类由于具耳、肾毒性，仅用于严重的革兰阴性杆菌感染和感染性心内膜炎等，通常与β-内酰胺类合用。814临床药理学全套•大环内酯类仅用于轻、中度皮肤组织感染、支原体感染、衣原体感染、呼吸道感染等，大剂量对军团菌感

染有效。•四环素和氯霉素由于耐药菌逐年增长及新的抗菌药物的出现，适用范围明显缩小。氯霉素仅用于对其他抗生素无效的沙门菌属感染，厌氧菌感染和立克次体病。•氟喹诺酮或磺胺类的复方SMZ尿路感染、肠道感染宜首选，儿童应避免使用氟喹诺酮类。815临床药理

学全套抗菌药物的治疗性应用•葡萄球菌属：敏感葡萄球菌属所致的各种感染仍宜以青霉素为首选，对产青霉素酶的耐药株需选用耐青霉素酶的半合成青霉素如苯唑西林和第一、二代头孢菌素。甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌感染可依病情严重程度而采用万古

霉素。816临床药理学全套抗菌药物的治疗性应用•链球菌：首选青霉素，对青霉素过敏者可选用大环内酯类、林可霉素类。•肠球菌：对氨苄西林、青霉素、大环内酯类敏感，氨苄西林、青霉素与庆大霉素、链霉素合用时对大多数菌株具有协同杀菌作用；疗效不显著时可用

万古霉素。肠球菌所致的尿路感染可依药敏结果单独选用氟喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星等）、氨苄西林。817临床药理学全套抗菌药物的治疗性应用•奈瑟菌属：淋病目前仍主要选用青霉素治疗。对耐药菌可选用氧氟沙星、依诺沙星、头孢曲松。脑膜炎球菌对青

霉素和氨苄西林高度敏感，治疗脑膜炎和败血症仍采用大剂量的青霉素。由于磺胺药SD能通过血脑屏障进入脑脊液达较高浓度，可与青霉素联合应用。818临床药理学全套抗菌药物的治疗性应用•埃希菌属：药物的选用应以药敏结果

为准，在未知药敏结果前可根据感染部位和严重程度用药，尿路和肠道轻度感染，可口服喹诺酮类药物，尿路和肠道以外的中度感染可单用氨基糖苷类和依诺沙星、氧氟沙星等；严重感染（如化脓性胆管感染、腹膜炎、脑膜炎）则宜选用第三代头孢菌素静脉滴注

给药。819临床药理学全套•克雷伯菌：肺炎杆菌引起的严重感染如败血症、脑膜炎、肺炎，在临床上多选用第三代头孢菌素和氨基糖苷类合用。对中轻度的尿路感染可选用庆大霉素、氟喹诺酮类。对多重耐药株应根据药敏结果选用头霉素类和碳青霉素类（亚胺培

南）。抗菌药物的治疗性应用820临床药理学全套抗菌药物的治疗性应用•假单孢菌属：铜绿假单孢菌通常引起尿路感染、烧伤创口感染、败血症、肺部感染、脑膜炎等，严重感染者可选用第三代头孢菌素与氨基糖苷类合用；中轻度感染可选用阿米

卡星、庆大霉素、哌拉西林等；尿路感染宜选用口服氟喹诺酮类（诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星）。•类杆菌属：类杆菌属除脆弱类杆菌外，均对青霉素高度敏感。脆弱类杆菌为肠道正常寄生厌氧菌，脆弱类杆菌常与需氧菌一起引起混合感染，对脆弱类杆菌所致的感染选用甲

硝唑、克林霉素、哌拉西林等。821临床药理学全套抗菌药物的预防应用风湿热复发的预防：常用的药物为苄星青霉素，对青霉素过敏者可该给红霉素口服。流行性脑脊髓膜炎（流脑）的预防：磺胺药SD预防；如发现耐SD菌株，宜采用利福平，也可采用环丙沙星和头孢曲松。结核病

的预防：异烟肼能有效预防结核病。流感杆菌感染的预防：可口服利福平。822临床药理学全套①手术视野有显著污染；②手术范围大，时间长，污染机会大；③异物植入手术，如人工心瓣移植；④手术涉及重要器官，发生感染将会造成严重后果，如肝移植术后；⑤免疫缺陷者和高年

龄者进行手术后。外科手术后的预防用药823临床药理学全套抗菌药的联合应用意义：1．↑疗效。2．延迟或↓耐药菌出现。3．扩大抗菌范围。4．↓各抗菌药剂量。5．↓各抗菌药不良反应。824临床药理学全套联用抗菌药的结果

抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂，如青霉类、头孢菌素类。第II类：静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类。第Ⅲ类:速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类。第Ⅳ类:慢效抑制药，如磺胺类。825临床药理学全套联合用（体外与动物试验）结果：1+2：协同（增强）1+3：拮抗（可能）2+3：协

同（增强或相加）1+4：协同826临床药理学全套指征：严重感染；混合感染；病原菌未明的感染；慢性感染；为了↓药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）。827临床药理学全套抗菌药物的相互作用直接理化作用；

血清蛋白质结合位点的竞争和置换；药酶诱导剂和药酶抑制剂；肾小管和胆管分泌的竞争；在组织部位的相互作用。828临床药理学全套药效评估最小抑菌浓度；最小杀菌浓度；药-时曲线；药-时曲线下面积；胞内浓度；组织浓度；药物后效作用。第五节抗菌药物的给药方案829临床药理学全套各种抗菌药物的PAE抗生素细

菌PAE（h）备注体外体内β-内酰胺类蛋白质、核酸合成抑制剂:氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、克林霉素、利福霉素G+G-G+G-1~2<12~62~62~6<14~102~8链球菌除外，亚胺培南有PAE,尤对铜绿假单胞菌830临床药理学全套

831临床药理学全套抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类氨基糖苷类制霉菌素两性毒素B时间依赖性杀菌和弱至中等程度持续效应T＞MICβ-内

酰胺类红霉素等老一代大环内酯类伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类四环素类万古霉素氟康唑832临床药理学全套肝肾功能损害时抗菌药的应用肾功能损害：主要经肾排泄的

药物*宜↓量和/或↑给药间隔时间；避免使用对肾有毒性的药物；万古霉素、氨基糖苷类、两性霉素B等。833临床药理学全套肾功能不全时抗菌药的应用肾功能不全给药量轻度中度重度2/31/2~1/51/5~1

/10834临床药理学全套肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等。早产儿、新生儿：忌用氯霉素。肝功能不全835临床药理学全套抗菌药物在孕妇中的应用孕妇的药物代谢动力学改变•吸收妊娠期胃酸分泌减少，肠胃排出速率减慢，口服药物吸收可减少，延迟并降低血药峰

浓度，但生物利用度变化不大。•分布孕妇血浆容量增多，比孕前增加40％~50％，血浆蛋白量减少，应根据情况适当增加药物剂量。836临床药理学全套抗菌药物在孕妇中的应用孕妇的药物代谢动力学改变•消除妊娠期间血容量和新陈代谢增加，肾

血流量及肾小球滤过率、肌酐清除增加，使用主要经过肾排泄的药物的剂量宜根据情况略高于一般常用量。但有妊娠毒血症肾病变的患者，也可使药物的消除半衰期延长而使药物在体内聚积。•代谢妊娠期间由于生理变化肝负荷增加，应用某些药物易发生肝损害，妊娠期应避免应用上述有肝毒性的抗菌药物。837临床药理学

全套抗菌药物对胎儿的影响•绝对禁忌的抗菌药物四环素类、磺胺类药物、甲氧苄啶和乙胺嘧啶、氯霉素、灰黄霉素。•有相对危险的抗菌药物氨基糖苷类、甲硝唑和氟尿嘧啶、喹诺酮类药物、呋喃坦啶、呋喃唑酮、异烟肼、利福平、多黏菌素类、无味红霉素。•妊娠期可以使用的抗菌药物青霉素类、头孢菌

素类，大环内酯类（不包括无味红霉素）和林可霉素类及磷霉素等不易透过胎盘，亦无明显毒性和致畸作用，妊娠期必须使用时可以应用。838临床药理学全套抗菌药物在乳妇中的应用抗菌药物在乳汁中的浓度：抗菌药物乳汁浓度大于母体血清药物浓度50％者有阿米卡星、氨苄西林、羧苄

西林、克林霉素、红霉素、氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、异烟肼、甲氧西林、链霉素、磺胺、四环素、妥布霉素、甲氧苄啶。婴儿饮乳量：饮乳量大吸收药物相应较多。婴儿的清除能力：新生儿机体发育不全，对抗菌药物代谢和排泄功能差，易产生不良反应。药理作用：不同的抗菌药物有各自的药理作

用，易自血转运到乳汁中去的药物，同时又易经乳儿肠道吸收的药物，易产生不良反应。839临床药理学全套第23章抗病毒药840临床药理学全套主要内容⚫抗病毒药物的分类及作用环节⚫抗流感病毒药物⚫抗疱疹病毒药物⚫抗艾滋病病毒药物⚫抗肝炎病毒药物841临床药理学全套第一节抗病毒药物概

述842临床药理学全套简介病毒感染，特别是“非典”的肆虐，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。20世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病

是危害性极大、死亡率很高的传染病。843临床药理学全套简介1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒，人疱疹7、8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的SinNombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guana

rito病毒等。2008年流行的禽流感。2009年甲型H1N1流感在全球范围内流行，引起了各国政府及世界卫生组织高度重视。844临床药理学全套迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开

的世界病毒学大会上,由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒,其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。简介845临床药理学全套对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏

专属性强的药物！抗病毒药物的研究与开发,自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。846临床药理学全套抗病毒药的作用环节作用于病毒的复制、生活周期吸附并穿透、侵入易感细胞；脱

壳；合成核酸多聚酶；合成核酸；合成蛋白质及翻译后修饰；各部分组装成病毒颗粒；从宿主细胞释放出更多的病毒体。847临床药理学全套抗病毒药的分类按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药

、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。848临床药理学全套按作用机制或靶点分类阻止吸附穿透药

（抗体）；干扰脱壳药（金刚烷胺）；抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、反转录酶抑制药）；抑制蛋白质合成药（干扰素）；干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）；干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）；抑制病毒释放药（神经酰

胺酶抑制药）等。849临床药理学全套常用抗病毒药物的作用机制抗病毒药物的作用机制就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节，达到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的发生和发展之目的。850临床药理学全套常用抗病毒药物的类型临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的

免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。851临床药理学全套第二节抗流感病毒药物流感病毒有甲、乙、丙型，流行的主

要是甲型和乙型。金刚烷胺和金刚乙胺只对甲型流感病毒有抑制作用且疗效相似。轻症甲型流感早期用药可降低热度、缩短病程。852临床药理学全套➢作用机制：本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸，能竞争性地抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成，因而抑制多

种RNA、DNA病毒的复制。➢临床应用广谱抗病毒作用，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。利巴韦林（病毒唑，ribavirin,virazole）853临床药理学全套➢作用机制能特异性地抑制甲型流感病毒

，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。➢临床应用本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。金刚烷胺（amantadine）854临床药理学全套金刚烷胺（amantadine）不良反应及防治视网膜炎、周

围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。855临床药理学全套第三节抗疱疹病毒药物疱疹病毒分为单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）Ⅰ型HSV主要导致口唇疱疹Ⅱ型HSV主要导致生殖器疱疹856临床药理学全

套➢药理作用IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA，通过竞争性地抑制DNA合成酶，从而抑制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制。➢临床应用本品仅适用于单纯疱疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、结膜

炎等。➢不良反应局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。。碘苷（idoxuridine,IDUR,疱疹净）857临床药理学全套➢临床应用HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗，对HBV也有作用；主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水

痘带状疱疹病毒感染。➢不良反应一过性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韦（aciclovir，无环鸟苷，zivirax）858临床药理学全套➢药理作用为第二代核苷类似药，口服后迅

速吸收转化为有抗病毒活性的喷昔洛韦penciclovir），生物利用度达77%。➢临床应用HBV感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。➢不良反应乏力、恶心、头痛、腹部不适等。泛昔洛韦（famciclovir）859临床药理学

全套➢药理作用能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。➢临床应用艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染。➢不良反应骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和致突变。更昔洛韦（ga

nciclovir，丙氧鸟苷）860临床药理学全套第四节抗艾滋病病毒药物⚫获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是由HIV感染引起的一种严重

的疾病，又称艾滋病。⚫当HIV侵入人体后借细胞表面的CD4分子及某些趋化因子受体侵犯宿主细胞，造成机体免疫功能破坏，进而引起严重的机会性感染及肿瘤。861临床药理学全套抗艾滋病病毒药物HIV属于逆转录病毒。目前发现的HIV有HIV-1和HIV-2两种。反转录酶、蛋白酶、整合酶、

RNA酶是研究开发抗HIV新药的可能靶点，而目前体外筛选抗HIV药物的靶酶主要是HIV逆转录酶和HIV蛋白酶。862临床药理学全套抗艾滋病病毒药物分类核苷类反转录酶抑制剂非核苷类反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂863临床药理学全套齐多夫定（zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT）。

去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）。扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）。司他夫定（stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（lamivudin

e,3TC）核苷类逆转录酶抑制剂864临床药理学全套⚫第一个治疗艾滋病有效药物。⚫进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的反转录酶，抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。⚫本品为各期艾滋病患者包括3个

月以上婴儿的首选药物。齐多夫定（zidovudine，ZDV；叠氮胸苷，AZT）865临床药理学全套主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。不能与醋氨酚、阿司匹林、西咪替丁、保泰松、吗啡、磺胺药、阿昔洛韦、

丙磺舒联合应用。齐多夫定（zidovudine，ZDV；叠氮胸苷，AZT）866临床药理学全套⚫在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷(ddA)，对HIV反转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，减少HIV

对未感染细胞的扩散。⚫本品对齐多夫定耐药的HIV病毒株仍有作用。⚫主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）867临床药理学全套⚫主要不良反应为胰腺炎、周围神经病变

；⚫本品应与其他抗HIV药物联合用于HIV感染患者的治疗。。去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）868临床药理学全套⚫具抗HIV活性的核苷类似物，亦为反转录酶抑制剂，但作用较ddI强。⚫本品与齐多夫定在体外有相加

或协同抗病毒作用。可与其他抗HIV药联合用于HIV感染者的治疗。⚫不良反应多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引起的剧痛。扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）869临床药理学全套⚫人工合成的反转录酶抑制剂，阻止HIV感染新的细胞，

可通过血脑屏障，对抗AZT的病毒仍敏感，对骨髓抑制较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。⚫适应证：HIV感染。⚫不良反应：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎。司他夫定（stavudine,d4T）870临床药理学全套⚫具有抑制HIV反转录酶作用，因而延缓病毒复制。⚫本品对乙型肝炎病毒

亦有良好抑制作用。⚫本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少、CD4细胞计数增加，其疗效优于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达2年之久。⚫不良反应少见。拉米夫定（Lamivudine,3TC）8

71临床药理学全套⚫特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2反转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。⚫极易产生耐药株，但与ZDV无交叉耐药现象。⚫常与其他抗反转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者。奈韦拉平（nevirapine）873临床

药理学全套利托那韦ritonavir三种药物与HIV蛋白酶结奈非那韦nelfinavir合后，均可抑制HIV复制。沙奎那韦saquinavir茚地那韦indinavir口服生物利用度不高，氨普那韦amprenavir易与血浆蛋白结合，影洛匹那韦iopinavir响抗病毒

活性。蛋白酶抑制剂874临床药理学全套评价治疗效果和调整用药依据在进行治疗后，通过病毒水平的检测才能确定治疗是否有效，通常在治疗前后病毒水平降低50%才被认为临床有效。成功的抗病毒治疗应该达到以下效果：血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个lg以上

；6个月内病毒降至检测不到的水平(HIVRNA<50拷贝/mL)。CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。如果达不到相应指标，则应根据实验室检测结果调整治疗方案。875临床药理学全套抗反转录病毒治疗存在的问题目前的治疗方法尚不能根除体内的

HIV；药物的毒性；耐药毒株的出现；价格昂贵。876临床药理学全套抗病毒治疗是关键！877临床药理学全套抗病毒治疗HAART的目标•病毒学目标最大程度地减少病毒载量将其维持在不可检测水平，且时间越长越

好。•免疫学目标维持免疫功能获得免疫功能重建和（或）部分免疫重建。•终极目标延长生命并提高生活质量。878临床药理学全套抗病毒治疗时机选择由于抗病毒药物的不良反应和疗效原因，并非在任何情况下感染者都应该进行抗病毒治疗。急性

感染期患者HIV血清阳转6个月之内和所有出现艾滋病临床症状的患者应给予抗病毒治疗。对于无症状期感染者，其抗病毒治疗时机须参照CD4+T细胞计数及病毒载量综合判定。879临床药理学全套病毒性肝炎是由肝炎病毒引起，以损害肝为主的感染性疾病。分型的肝炎病毒有6种甲型肝炎病毒（HAV）；乙型肝

炎病毒（HBV）；丙型肝炎病毒（HCV）；丁型肝炎病毒（HDV）；戊型肝炎病毒（HEV）；庚型肝炎病毒（HGV）。第五节抗肝炎病毒药物880临床药理学全套甲型肝炎和戊型肝炎起病急，有自愈性，不会转化为

慢性，不需特殊治疗；乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎绝大多数为慢性，病程迁延，最终可发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌，应予积极治疗，国际卫生组织已把乙型肝炎列为世界第9死因，故而国内外医药学家积极探索与

开发抗病毒措施；目前对病毒性肝炎的抗病毒治疗还未有特效药，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化，绝大多数无根治作用。抗肝炎病毒药物881临床药理学全套➢有α、β、γ三种类型，分别有人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；➢各含有氨基酸1

65~166个（α）、166个（β）、143个（γ）；➢在同种细胞中具有广泛抗病毒活性。干扰素（interferon,IFN）882临床药理学全套➢IFN作用于细胞后，可产生抗病毒蛋白，干扰mRNA信息的传递，使病毒核

酸合成产生障碍，终止其复制；➢用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（Re-combinantInterferon,r-IFN）；➢在三种INF中，以INF-γ免疫调节作用最强，INF-α次之，INF

-β最弱，常用α干扰素。干扰素883临床药理学全套⚫INFα（或αINF）有20余种亚型，如我国常用的α1b型（赛若金）、α2a型（因特芬、罗扰素）、α2b型（安福隆、安达芬、干扰能）、HuIFN（仙台病毒诱导的，惠福仁），混合α亚型（干复津）等。Β和γ干扰素无

亚型；⚫各亚型间抗病毒效果无明显差别；⚫影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。α-干扰素884临床药理学全套⚫临床应用慢性乙型和丙型病毒性肝炎、艾滋病合并卡波济肉瘤。⚫不良反应主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，

少数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发等。停药后一般可恢复。α-干扰素885临床药理学全套抗病毒药物发展的展望分子生物学研究的迅速突破：可能确定病毒复制的专一酶；带来生物技术的进展基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物安全、有选择性和比较廉价的抗病毒药物886临床药理学全套