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第十三章药物相互作用(Druginteraction)及其临床意义中山大学药学院药物代谢及药动学实验室王雪丁2007-5-13临床药理学药物相互作用与合理用药1内容与要求：1．掌握药代动力学方面的药物相互作用特点2．了解药效学方面和体外药物相互作用的特点

临床药理学药物相互作用与合理用药2药物相互作用(Druginteraction):****•定义•广义：联合用药时所发生的疗效变化结果：作用加强或作用减弱•狭义：不良的药物相互作用•作用方式•体外：即化学或物理配伍禁忌•体内：药动学方面药物相互作用药效学方面药物相互作

用临床药理学药物相互作用与合理用药3•药物尚未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生改变。即化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。•例：20%磺胺嘧啶钠注射液(ph9.5-11)与10%葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)混合

，ph改变为9.0，可使磺胺嘧啶结晶析出。体外药物相互作用临床药理学药物相互作用与合理用药4•药动学方面的相互作用***一种药物使另一种并用药物血药浓度发生改变。•可发生在如下四个环节：吸收分布代谢排泄药动学方面的相互作用****临床药理学药物相互作用

与合理用药5•大部分药物胃肠道的转运形式：被动扩散不耗能、无饱和转运速度与药物浓度、油水分布系数等有关•但是，许多因素使药物的吸收复杂化：如胃肠道pH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。•结果：多数情况下妨碍药物吸收少数情况下促进吸收一、吸收过程的相互

作用临床药理学药物相互作用与合理用药61.pH的影响•药物容易吸收的条件：解离度小，脂溶性大药物解离程度取决于环境的pH值及自身解离常数(pKa)。•任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收pH范围。弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因、巴比妥类胃液中易吸收弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、

安替比林胃液中难吸收•并用两药，一药改变胃肠道pH值，另药吸收受影响临床药理学药物相互作用与合理用药72.离子的作用•含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，形成络合物。•例如，含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。服美乐士(Malox)后24h，口服环丙

沙星，后者峰浓度显著下降。在服用依诺沙星2h或8h后给予抗酸药，生物利用度无明显变化。•三硅酸镁使地高辛的吸收减少99.5％；碳酸镁使其减少15.2％；如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长临床药理学药物相互作用与合理用药8•离子交换树脂，如降胆宁(col

estipol)，消胆胺(cholestyramine)等能与多种药物发生相互作用。消胆胺易与洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid)、保泰松（phenylbutazone)、华法林(warfarin)甲状腺素(thyro

xin)等药的酸性分子有很强的亲和力，结合成难溶的复合物。临床药理学药物相互作用与合理用药93.胃的排空和肠蠕动•胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物起效快，但可能吸收不完全。相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长

，药起效慢，但可能吸收完全。例如，丙胺太林(propantheline)与地高辛同用灭吐灵(metoclopramide)与地高辛并用临床药理学药物相互作用与合理用药104.药物损害肠道的吸收机能•一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺(cyclophosphamide)、对氨基水

杨酸(para-aminosalicylicacidPAS)、新霉素（neomycine)与另一些药并用，使后者的吸收减少。•如PAS与利福平(rifampicin)合用疗效降低所以建议异烟肼而不是PAS与利福平使

用。临床药理学药物相互作用与合理用药11•5.口服药物与进食时间•有许多药物的生物利用度受食物的影响，一些药物必须与食物一起摄入以减少对胃肠的刺激，而有些药物则必须空腹服用才可达到理想的吸收。由此在实际工作中对用药的合理性提出了更高的要求。一方面，医师应正确诊

断，选定最佳治疗药物;另一方面，病人应正确服药，以发挥药物的最佳治疗效果。关于口服药物与进食时间的关系，现举例如下:临床药理学药物相互作用与合理用药12•需餐前空腹服用的药物:•(1)降血糖药糖尿病患者进餐后血糖值升高，达到峰值。

为了控制餐后高血糖，降糖药需在餐前半小时服用。如格列齐特、格列毗啧、格列幢酮等。一日服用一次的降搪药，如格列毗啧控释片、格列美服、罗格列酮等，则宜在早餐前半小时服用。•一糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖等。其降血糖机制是

在小肠上皮刷状缘与食物中碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄搪的生成速度并延缓葡萄搪的吸收，使血搪峰值下降，故需在餐前即刻服用或与前几口食物同服。•(2)消化系统药物大多在餐前服用。如促胃肠

动力药多潘立酮、甲氧氯普胺、真沙比利;胃肠解痉药如澳丙胺大林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘、胶体拘概酸秘等。空腹服用使药物充分作用于胃壁。其他还有:大黄苏打、丙谷胺、奥

美拉哩、药用碳等均餐前服用。临床药理学药物相互作用与合理用药13•(3)空腹服用生物利用度高的药物抗菌药中多数药物的吸收受食物影响。空腹服用生物利用度高，吸收迅速。如青霉素类:阿真西林、氟氯西林、舒他西林等，头饱菌素类:头饱拉定、头饱克洛等;喳诺酮类:诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等;大

环内酷类:罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。•另需空腹服用的药物还有:卡托普利、阿斯咪唑、异烟肼、利福平等。•肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸收。•治疗骨质疏松的从膦酸盐骨溶抑制药，如依替膦酸二钠、羟乙膦酸钠、阿仑膦酸钠等需两餐间服用。

此类药物的吸收受食物影响，且药物本身对胃肠道又有刺激作用，所以半空腹时服用效果最好，不良反应小。临床药理学药物相互作用与合理用药14•需餐时服用的药物•与食物同服能更好地发挥药效的，如上所述的阿卡波糖，减肥药奥利司他，助消化药康彼利，利胆药熊去氧胆酸，保肝药必需磷脂(易善力)等;与食物同服可增

加药物生物利用度的，如伊曲康唑、酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境中有利于其吸收:与食物同服可使个别患者特别严重的胃肠道反应减轻，如非甾体抗炎药吲哚美辛、舒林酸等。临床药理学药物相互作用与合理用药15•需餐后服用的药物•(1)刺激性药物主要对胃肠道粘膜有刺激，有损伤，易引起胃肠

道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药(必要时与食物同服):阿司匹林、萘普生等;组胺H1一受体阻断药:异丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;铁制剂补血药:葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁等;化痰平喘药:氨溴索、氯化胺、氨茶碱等。

由于进食可引起胃酸分泌增加，故中和胃酸的药物(如铝碳酸镁)亦需餐后服用。•(2)餐后服用可使药物生物利用度增加的，如普萘洛尔、苯妥英钠、螺内酯、氢氯噻嗪、维生素B2等。临床药理学药物相互作用与合理用药16•一般未特别强调需餐前或

餐时服用的药物，均可餐后半小时服用。但需要注意的是若一日三次给药仅按“餐”服药势必造成白天血药浓度过高，而夜间达不到有效血药浓度，故应以最佳服药时间为原则，尽量间隔8小时，如早上、下午、晚上3次给药，这样血药浓度平稳，药效可靠。临床药理学药物

相互作用与合理用药171.影响内脏血流而发生药物相互作用•一些药物可直接影响内脏血液循环或间接影响心输出量从而改变肝血流量，使经肝脏代谢的药物发生药物动力学的改变。例：西米替丁与利多卡因并用减少利多卡因血浆清除率心得安与利多卡因并用减少利多卡因血浆清除率二、分

布过程中的相互作用临床药理学药物相互作用与合理用药182.影响血浆蛋白结合率•药物与血浆蛋白非特异性结合。•同时使用可共用相同的蛋白结合部位的几种药物，其中一种药物能置换另一种药物，有时可使药物疗效起明显变化。例:保泰松与华法令同用，华法令蛋白结合率下降，其抗凝作用明显加强，须减量

。临床药理学药物相互作用与合理用药19•表药物在蛋白结合部位的置换相互作用被置换药置换药结果甲苯磺丁脲水杨酸盐，保泰松，磺胺药低血糖华法林水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛出血甲氨蝶呤水杨酸盐，磺胺药粒细胞缺乏硫喷妥

钠磺胺药麻醉延长胆红素磺胺药新生儿核黄疽临床药理学药物相互作用与合理用药20•P-糖蛋白（P－gp）•分布：肝、肠、肾•作用：将药物从细胞内主动转运到细胞外•P-糖蛋白的底物、抑制剂、诱导剂在常用药物中普遍存在，P-糖蛋白介导的药物相互作用十分普

遍。•P-糖蛋白抑制剂有利多卡因（lidocaine），奎尼丁(quinidine)，酮康唑(ketoconazole)，地尔硫卓(diltiazem)，硝苯地平(nifedipine)，尼群地平(nitrendipine)，维拉帕米(verapamil)，环孢菌素A

(cyclosporinA)，氢可的松(hydrocotisone)，环丙沙星(ciprofloxacin)，克拉霉素(Clarithomycin)，地戈辛(digoxin)等。临床药理学药物相互作用与合理用药211.细胞色素P45

0（cytochromeP450；CYP450）酶系与药物相互作用•细胞色素P450（微粒体酶）（肝药酶）•Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化还原和水解反应Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化三、生物转化过程中的相互作用

临床药理学药物相互作用与合理用药22酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，从而使某些药物的代谢加速药酶诱导剂药物代谢增强活性降低•─────────────────•乙醇(嗜酒者)苯巴比妥、氯磺丙脲、•苯妥英、甲磺丁脲、华法令•巴比妥类维生素D、皮质

类固醇、•环孢菌素、洋地黄毒苷、安乃近、•强力霉素、三环抗抑郁药、•苯妥英、保泰松、华法令临床药理学药物相互作用与合理用药23注意•癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病。•服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴

比妥，哮喘发作次数增加。•异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合用，将加重异烟肼的肝毒性。临床药理学药物相互作用与合理用药24酶抑作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。•应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在毒性。临

床药理学药物相互作用与合理用药25常见药酶抑制剂引起药物相互作用•━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━•药酶抑制剂药物代谢下降活性增强•─────────────────────•氯霉素双香豆素、苯妥英、甲苯磺丁•甲氰咪胍苯二氮卓类、环孢

菌素、5-氟脲嘧啶、利多卡因、吗啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥、•双香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲•红霉素卡马西平、环孢菌素、华法令•强的松龙双香豆素、甲苯磺丁脲•心得安利多卡因•━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━临床药理学药物相互作用与合理用药262

.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）•单胺氧化酶(monoamineoxidase；MAO)去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素、酪胺、多巴胺、5-羟色胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶•存在于肾上腺素能神经末梢

、肝、肠等组织中临床药理学药物相互作用与合理用药27•MAOIs分类：•肼类环己甲肼、苯乙肼、右异苯乙肼卡巴肼、异唑肼等。•非肼类苯环丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令苄甲吲胺酯、端基克星等临床药理学药物相互作用与合理用药28•

MAOIs抗抑郁症作用机制抑制MAO，减少CNS内单胺类神经递质的降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，患者则会情绪提高，产生抗抑郁作用临床药理学药物相互作用与合理用药29•与单胺氧化酶有关的药物相互作用•苯丙环胺等MAOIs与拟交感胺合用血压突然升高，甚至高血压危象。•苯乙肼等MAOIs与利

血平合用MAOIs促进NA能神经元NA的蓄积利血平则促进其释放如必须使用，应密切观察有无高血压及中枢兴奋的表现。临床药理学药物相互作用与合理用药30•3.与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用•硫唑嘌呤(azathiopurine)和巯嘌呤(mercaptopuri

ne)通过黄嘌呤氧化酶转变为无活性的代谢物。•别嘌呤醇(allopurinol)可抑制该酶的活性。•如同时服用别嘌呤醇，硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量应减少75％。临床药理学药物相互作用与合理用药311.被动重吸收过程中的相互作用影响被动重吸收的主要因素：尿中的pH

和药物的pKa•酸化尿液的药物：氯化铵、水杨酸、大剂量维生素C•碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、噻嗪类四.药物在肾脏排泄过程中的相互作用临床药理学药物相互作用与合理用药32•弱碱性药物：阿米替林、苯丙胺、抗组胺药、吗啡、哌替啶、普鲁卡因•弱酸性药物：

萘啶酸、呋喃妥因、苯巴比妥、水杨酸、磺胺药•尿的pH对药物排泄的影响有临床意义的条件：酸性药的pKa在3.0-7.5，碱性药的pKa在7.5-10.5，并且大部分是以原型从尿中排出临床药理学药物相互作用与合理用药33•2.主动排泌过程中的相互作用机制参与肾小

管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制。•速尿与利尿酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。•双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排

泄，加强后者的降血糖效应。临床药理学药物相互作用与合理用药34药效学的相互作用主要是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，对血药浓度无明显影响。药效学方面的相互作用临床药理学药物相互作用与合理用药351.生理活性的相互

影响（1）产生的生理效应相同(作用靶位不同)，总药理作用得到加强。如心得安：β受体阻断药；奎尼丁：阻碍胞膜上的Na+内流、K+外流；生理效应相同，抗心律失常的作用加强。（2）产生的生理效应相反，总药理作用减弱或消失。如利血平耗竭囊胞的NA，并抑制NA

的再摄取；麻黄碱促进NA释放；两药并用，利血平降压作用失消。临床药理学药物相互作用与合理用药362.受体部位的药物相互作用（1）竞争性拮抗阿托品/胆碱能药、吗啡/烯丙吗啡、异丙肾上腺素/β-受体阻断药、叶酸

/甲氨蝶呤（2）生理性拮抗抗胆碱酯酶药(新斯的明)/非除极化肌松药(筒箭毒碱)、三环类抗抑郁药/胍乙啶临床药理学药物相互作用与合理用药373.改变作用点的环境噻嗪类利尿药、速尿等常引起低血钾，并用洋地黄治疗心性水肿时缺钾则增加心脏对洋地黄的敏

感性，易引起洋地黄中毒临床药理学药物相互作用与合理用药38•高血压危象•严重低血压反应•心律失常•出血•低血糖反应•……疾病对药物相互作用的影响临床药理学药物相互作用与合理用药39临床药理学药物相互作用与

合理用药40