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临床药理学部分课件第一章绪论2020/12/182本次课内容⚫掌握临床药理学的定义与研究内容。⚫掌握新药临床实验分期与各期研究内容。⚫熟悉临床实验的方法学与道德要求⚫了解临床药理学的任务与发展简史。202

0/12/183临床药理学(clinicalpharmacology)⚫药理学科的分支。⚫以人体为研究对象，研究药物与人体间相互作用与其规律的学科。⚫为一交叉学科。2020/12/184临床药理学迅速发展适应三个需要⚫药品管理(Administration)⚫新药的研制

、开发与市场(Research,DevelopmentandMarket,RDM)的需要⚫临床医生提高医疗水平的需要2020/12/185第1节临床药理学发展概况➢20世纪30年代提出临床药理学概念➢1947年美国首次授予临床药理学代表人

物HarryCold教授为院士。➢1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室。➢1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修。2020/12/186⚫19

67年意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会。⚫1971年美国也正式成立了临床药理学会。⚫国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。机构建设与国际会议2020/12/187⚫1980年在英

国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议；⚫1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议；⚫以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。2020/12/1881、建立了临床药理研究机构⚫1980

年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所⚫1984年卫生部相继建立临床药理培训中心⚫1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构我国临床药理学的发展简介2020/12/1892、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动⚫1982年在北京成立了“中国

药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。⚫出版著作：《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐叔云主编)⚫1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。⚫自1979年以来，先后举

行了7次全国性的临床药理学术研讨会。2020/12/18103、建立药物临床研究基地⚫卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地

。⚫国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。⚫国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生

部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。2020/12/1811✓临床药效学✓临床药动学✓药物毒理学✓药物相互作用第2节临床药理学研究的内容2020/12/18121、临床药效学(clinicalpharmacodynamics)定义：研究

药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响、药物产生临床效应的规律和特点，以与药物的作用机制。⚫简言之，即研究药物对人体的影响。2020/12/1813临床药效学研究目的：✓确定人体的治疗剂量。✓观察剂量、疗程和不

同给药途径与疗效之间的关系。✓以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用。2020/12/18142、临床药动学(clinicalpharmacokinetics)研究在生理和病理状态下药物在人体的吸

收、分布、代谢和排泄的过程与影响因素，体内药量或血药浓度的动态变化规律，药物制剂的生物利用度和生物等效性评价等。简言之，即研究机体对药物的处理。可调整给药方案、使给药个体化2020/12/18153、药物毒理学(drugtoxicology)⚫研究药物发挥临床疗效时可能发生

的各种不良反应（副作用、中毒反应等与其他），分析原因与规律，提出防治措施。⚫提高临床用药的安全性。2020/12/18164、药物相互作用(druginteraction)⚫定义：指两种或两种以上的药物同时或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。⚫药物相互作用的结果可影响药物起效时间、作

用强度、维持时间。⚫可有益也可有害。⚫一般指不良反应2020/12/18175、临床试验(clinicaltrial)⚫评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断。⚫我国现行颁布的《药品注册

管理办法》将我国新药的临床试验分为四期。2020/12/1818⚫新药的临床研究与评价⚫上市药品的再评价⚫药物不良反应监察⚫临床药理教学与培训工作⚫临床药理咨询服务第3节临床药理学的任务2020/12/1

8221、新药的临床研究与评价⚫临床药理学研究的重点。⚫包括新药的临床实验和生物等效性实验。⚫必须获得国家批准方可进行。⚫最基本的要求是安全、有效与各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法；⚫遵守“药物临床试验质量管理规范

”(goodclinicalpractice，GCP）⚫通过临床评价安全有效和实际应用价值，国家批准后方可投入生产。2020/12/1823新药⚫指未曾在我国境内上市销售的药品。⚫已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适

应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。2020/12/1824合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDev

elopmentidea2020/12/1825我国的新药临床试验分四期：⚫Ⅰ期临床试验初步的临床药理学与人体安全性评价试验。以健康志愿者为研究对象，研究人题对新药的耐受程度，药代动力学过程，以制定安全有效的给药方案。⚫Ⅱ期临床试验为

随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。以目标适应症患者为受试对象。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性、安全性作出初步评价。2020/12/1827⚫Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新

药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。⚫目的进一步评价药物对目标适应症患者的有效性与安全性，评价利益与风险的关系，为注册获准提供依据。新药临床试验2020/12/1828⚫Ⅳ期临床试验也称上市后监

察(postmarketingsuneillance)⚫其目的在于进一步考查新药在临床广泛使用最初阶段的安全有效性；评价新药在特殊患者使用的有效性和安全性；确定不同患者群临床合理用药的治疗方案。2020/12/1829生物等效性试验⚫是指用生物利用度研究的方法，以药代

动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。⚫间接评价药物有效性与安全性的常用方法。⚫可节省人力、经费和时间。2020/12/18312、上市药品的再评价✓评价已上市

的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性与费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则。✓药物再评价的结果为药品的管理、研制、生产与使用提供依据。也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。2020/12/1832市场药物的再评价工作分类：✓根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进

行对比研究。✓进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。例如强痛定、四环素。2020/12/18333、药物不良反应监察✓不良反应(adversedrugreactions，ADRs):药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现有害的和意料之外的反应

。✓要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的ADRs谱有明确的认识。✓由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。2020/12/

1834近六十年发生的药物毒性的严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎

，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的

亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现髓抑制。2020/12/1835药物不良反应监察历史发展：⚫20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件。⚫澳大利亚、

意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。⚫全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。2020/12/1836⚫我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经

验⚫1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务。2020/12/18374、临床药理教学与培训⚫我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。2

020/12/1838必须采取积极措施：⚫①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系。⚫②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。⚫③必须要加强现有医生的临床药理学培训。2020/12/18395、临床药理咨询服务⚫承担

新药的临床药理研究任务；⚫开展治疗药物监测；⚫协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划；⚫临床药理会诊，指导临床合理用药。2020/12/1840临床试验中影响试验结果三种因素：⚫疾病本身的变异性；⚫同时患有其他疾病或应用其他药物；⚫

病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。第4节临床试验方法学2020/12/18411、对照⚫设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。⚫对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。2020/12/1842对照的必要性-

--没有比较就没有鉴别⚫疾病的自愈倾向⚫感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？2020/12/1843随机平行对照试验⚫将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。

⚫优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。⚫缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，2020/12/1844交叉对照试验⚫同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行

组间交叉对照试验。⚫优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡，多用于研究慢性病的对症治疗。⚫缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距

；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加。2020/12/1845序贯对照试验⚫传统的序贯设计特别适用于病例极难获得的一些疾病的疗效评价，特别是某些极为严重且病程又很短的罕见病，往往只能采用此设计方案.此外，某些可能产生极严重毒副作用的疗效

评价，使用此设计方法可以使副作用对受试者的危害减到最少.⚫较新的：成组序贯方法(groupsequentialmethods).2020/12/1846序贯对照试验⚫传统的序贯设计特别适用于病例极难获得的一些疾病的疗效评价，特别是某些极为严重且病程又很短的罕见病，往往只能采用此设计方案.

此外，某些可能产生极严重毒副作用的疗效评价，使用此设计方法可以使副作用对受试者的危害减到最少.⚫较新的：成组序贯方法(groupsequentialmethods).2020/12/18472、随机⚫目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。⚫注意：随机并非随意，

但有时绝对随机并非能满足设计需要2020/12/1848单纯随机抽样⚫最简便的随机法是掷币法或投骰子法。⚫随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。2020/12/1849均衡随机⚫又称分

层随机⚫其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。2020/12/1850均衡顺序随机⚫主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。⚫具体方法：先将可

能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。2020/12/18513、盲法试验分类：双盲和单盲⚫⑴双盲法：病人与临床

试验的医护人员均保密。⚫⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。2020/12/18524、安慰剂⚫定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作

为临床对照试验中的阴性对照物。⚫主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。2020/12/1853安慰剂的主要作用排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰排除治疗过程中疾病自身变化因素作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件

下得到确切评价。在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度。2020/12/1854并非所有的随机对照试验必需用安慰剂一般安慰剂可用于以下场合：⚫作用较弱、慢性疾病阴性对照药；⚫轻度精神忧郁症，配合暗示；⚫有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期

用药；⚫已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂。2020/12/1855安慰剂使用注意事项：不得用于危、重、急性病人；以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护；必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人

员应接受过临床药理学培训。2020/12/1856临床试验的道德要求⚫确保试验资料的科学性和可靠性⚫必须对受试者的个人权益给予充分保障2020/12/18572020/12/1858⚫①《纽伦堡法典》：国际上关于人体试验第一份正式文件。⚫②《赫尔辛基宣言》：

1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范2020/12/1859人体试验必须的道德规范：⚫坚持符合医学目的的科学研究⚫维护受试者的权益⚫尊重受试者的人格和知情同意的权利2020/12/1860思考题1.简述临床药理

学的定义与研究内容？2.临床试验分为几期？各期的主要目的是什么？3.解释下列概念：临床药理学、安慰剂、新药4.临床试验研究必须遵循的Fisn原则为、、。2020/12/1862谢谢！