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临床药代动力学基本概念第一节临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics）是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程的一门科学药物的体内过程是随时间变化的动态过程。是用数学的方法定量描述药物体内动态过程的学科。2临床药代

动力学基本概念一、临床药物动力学的主要概念及意义（一）速率过程(rateprocess)与速率常数(rateconstant)1.一级动力学过程（firstorderkinetics)2.零级动力学过程（zeroorderkinetics）3.米氏方程与动力学过程3临床药代动力学基本概

念1、一级动力学过程（firstorderkinetics)药物的吸收、分布和消除是以被动扩散的方式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快.微分方程：dC/dt＝-KCnＫ：一级速率常数，单位：h-1一级消除微分式:dC/

dt＝-ＫeC(n=1)将上式积分：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=InC0-ket换成常用对数：LogCt=logC0-（ket/2.303）式中Ｋe表示消除速率常数dc/dtclnCtt-ke4临床药代动力学基本概念1.消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。2.浓度与时

间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1—lnC2=ke(t2—t1)lnC1/C2=ke(t2—t1)3.恒比消除：同样的时间间隔里消除同样的比例。4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。5临床药代动力学基本概念一

级动力学药-时曲线药-时曲线对数药-时曲线CTlogCT6临床药代动力学基本概念1级消除动力学体内消除与累积n(t1/2)体内剩余量消除总量多次给药累积150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96

.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%7临床药代动力学基本概念2、零级动力学过程（zeroorderkinetics）药物的吸收、分布和消除都是以主动转运的方式跨膜转运的，此时药物的转运速率与生物膜两

侧的浓度差无关；dC/dt＝-KCnC0=1其微分式为：-dC/dt=K积分得：Ct=C0-Kt,药物消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。t1/2=0.5C0/Ｋ可见：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随

C0降低而缩短，不是固定值。8临床药代动力学基本概念零级速率消除的特点1.单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与时间呈直

线关系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化9临床药代动力学基本概念零级动力学药-时曲线•药-时曲线•药-时半对数曲线CTlogCT10临床药代动力学基本概念3.Michaelis-Menten动力学dCVmC─

──=────dtKm＋C当C>>Km时，Km可忽略不计，dC/dt=VmaxdC/dt=K例：酒当Km>>C时，C可忽略不计，dCVmC───=────dtKmdC/dt=KC11临床药代动力学基本概念Michael

is-Menten动力学过程曲线的零级动力学部分曲线的一级动力学部分一级动力学logCT低浓度高浓度12临床药代动力学基本概念（二）血药浓度-时间曲线下面积(AUC)以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标,绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。坐标轴和药-时曲线之间所围

成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve)代表被吸收入血的总药量是药物生物利用度的主要决定因素13临床药代动力学基本概念计算AUC0-∞的梯形法1.将AUC划分成若干个小梯形2.计算和相加

每一个梯形面积3.再加上Cn/Ke，（Cn：最末一次检测的血浆药物浓度，Ke：消除速率常数）。计算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/Ｋe4.AUC0-t：不加上Cn/KeCTt1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn∞

14临床药代动力学基本概念计算AUC的其它方法：积分法求积仪称量法AUC=A/α+B/β程序法15临床药代动力学基本概念三、房室模型(compartmentmodel)模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型将身体视为一

个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment)这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相

似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室16临床药代动力学基本概念室的划分*按动力学特点分为若干室。*只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，

都可归纳为一个单位，即一个室。*与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。17临床药代动力学基本概念封闭系统与开放系统封闭系统：药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。开放系统：药物以不同速度，不同途径不

可逆的从机体排泄或转化着，称为开放系统。18临床药代动力学基本概念1、一室模型最简单的药物代谢动力学模型假设静脉给药后，药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡实际上这种情况比较少19临床药代动力学基本概念DK

aDDDDkel一房室模型示意图20临床药代动力学基本概念一房室模型药时曲线（静脉给药）CTlogCT21临床药代动力学基本概念一房室模型的药时曲线（血管外给药）logCT22临床药代动力学基本概念2、二室模型静注时药－时半对数曲线由二段不同的直线构成的

。包括中央室和周边室中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。23临床药代动力学基本概念二室模型中央室周边室DD1DKaKel或k10k12k

21D2返回24临床药代动力学基本概念二房室模型药时曲线•静脉给药•血管外给药βαlogCTlogCT25临床药代动力学基本概念26临床药代动力学基本概念V1V2V3KaK12K21K13K31K1027临床药代动力学基本概念三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka28临床药

代动力学基本概念非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/229临床药代动力学基本概念四、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)药物进入机体后，以不同浓度分布于各组织进行药代动力学计算时，可设想药物是均匀分布各组织和体液，且其浓

度与血液中浓度相同在这种假想条件下药物分布所需要的容积称为表观分布容积（Vd）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互间的一个比例常数Vd=Dt/Ct(单位:L/kg)30临床药代动力学基本概念Vd的生理意义及应用估算血容量及体液量反映药物分布的

广泛性与组织结合的程度根据药物分布容积调整剂量31临床药代动力学基本概念Vd的生理意义及应用估算血容量及体液量：例如：依文氏蓝算得总的血容量。安替比林其分布容积应是体重的60/100。反映药物分布的广泛性与组织结合的程度酸性药物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结合力高,不易进

入组织,其Vd值常较小,约为0.15~0.3L/kg;碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg)。地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。药物具有大的分布容

积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。根据药物分布容积调整剂量同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表面积成正比,故用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些药物(如抗癌药物)尤为必要。32临床药代动力学基本概念

五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)生物半衰期(biologichalf-life):药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期(plasmahalf-life):药物的血浆浓度下降

一半所需的时间药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期33临床药代动力学基本概念六、总清除率(clearance,CL)单位时间内药物被从中清除的体液的容积一室模型:CL=D/AUCCL=K·Vd二室模型:CL=K10V1肾清除率:CLr=U·V/C尿内药物浓度×尿量÷血药浓度肾排出率=尿内药物

浓度×尿量35临床药代动力学基本概念清除率和被清除药量图解时间(min)清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~

310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg36临床药代动力学基本概念七、稳态血浆浓度(steadystateplasmaconcentrationCss)给药间隔为一个半衰期经过4个半衰期

后，血药浓度水平基本达到稳态水平的93.75%6个半衰期后,达到稳态水平的98.4%,,,可认为基本达到稳态水平(steadystate)。37临床药代动力学基本概念口服药物的稳态浓度血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=

110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.98538临床药代动力学基本概念八、累积系数Rc药物达稳态的平均血药浓度（C）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数RC=C/C1=1/(1-e-kτ)39临床药代动力学基本概念累积

系数Rc•Rc=Cssmax/C1max=1/(1-e-keτ)=•τ小，Rc大；t1/2长，Rc大•可见:τ小（频繁给药）或t1/2长，易累积中毒••τ/t1/2<1,Rc大•=1，Rc=2•>2，Rc小（累积不

明显）11-0.5τ/t1/2τ/t1/2Rc100501051.01.02.05.1.2.5125●40临床药代动力学基本概念九、负荷剂量(loadingdose)凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量负荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=维持量×积累系数

41临床药代动力学基本概念给药方案(τ=t1/2)：首剂1有效量，用半有效量维持42临床药代动力学基本概念十、生物利用度(biovailability)指药物吸收进血液循环的相对量或吸收程度是生物药剂学(bi

opharmaceutics)的一项重要参数是评价药物制剂质量的重要指标是选择给药途径重要依据之一绝对生物利用度(F)=口服AUC/静注AUC相对生物利用度=受试品的AUC/参比品的AUC生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药见效

的药物,吸收速率更为重要（见图）43临床药代动力学基本概念吸收量相同的三种制剂的药-时曲线最小中毒浓度最小有效浓度ABC时间血浆浓度44临床药代动力学基本概念一级药动学部分参数间的关系式AD_F=100%1、F：生物利用度A：进入体循环的药量D：口服剂量2、K=0

.693/t1/23、Vd=A/CVd：表观分布容积C：血药浓度4、Cl=K.VdCl：血浆清除率5、DL=Dm/（1－e-0.693）＝Dm/0.5=2Dm（口服）DL：负荷剂量Dm：维持剂量45临床药代动力学基本概念零级与一级的区别：一级动力学零级动力

学被动转运主动转运半衰期与浓度无关半衰期与浓度有关药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是曲线AUC与剂量正相关AUC与剂量非正相关稳态浓度：无稳态浓度恒比消除恒量消除46临床药代动力学基本概念三、群体药动学(一)群体药动学概念(二)群体药动学参数的定义(三)群体药动学参数

的测定方法47临床药代动力学基本概念谢谢大家！48临床药代动力学基本概念