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利格列汀药学特点TRA-15-13糖尿病治疗药物发展史http://www.diabetes.org/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html

80351019209764211950196019701980199020002010动物胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类双胍类人胰岛素人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂SGLT2抑制剂TRA-15-132型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Diabetologia.1986

Jan;29(1):46-52.020406080020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者

正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰岛素(mU/L)TRA-15-13基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足DeFronzoRA.Diabetes.2009;58:773-795神经递质功能障碍葡萄糖

摄取减少高血糖葡萄糖生成增加胰岛素分泌减少胰高糖素分泌增加脂解作用加强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱2型糖尿病的发病机制：胰岛素及其类似物磺脲类和格列奈类SGLT2抑制剂噻唑烷二酮类双胍类溴隐亭噻唑烷二酮类、双胍类

尚无上市药物DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂TRA-15-13DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用BiochemPharmacol.2012Apr1;83(7):823-32胰腺活性GLP-1(7-36)肠道非活性GLP-1(9-36)DPP-4抑制剂增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用减少肝糖

释放改善整体血糖控制DPP-4从氨基端切除2个氨基酸食物摄取TRA-15-13GLP-1血浆半衰期(t½)=1.5–2minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGl

yGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaHisAlaDPP-4DPP-4水解GLP-1DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨

酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。DPP-4抑制剂的作用机理TRA-15-13目前已在中国上市的DPP-4抑制剂西格列汀（捷诺维®）维格列汀（佳维乐®）沙格列汀（安立泽®）利格利汀（欧唐宁®）阿格列汀（尼欣

那®）•基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识TRA-15-13高亲和力作用持久高选择性牢固的结合力强效DPP-4i如何满足这些要求？Source:USprescribinginformation每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点TRA-15-13利格列汀是一种新

型DPP-4抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀利格列汀非拟肽类DPP-4抑制剂直接与DPP-4的活性位点结合，精准发挥抑制作用拟肽类1DPP-4抑制剂NNNNNNNNH2OONNNNOFFFFFFNH2NH2OHONNOHNHNON非拟肽类1DPP-4抑制

剂1.模拟DPP-4酶二肽侧链结构Source:AdaptedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13:7–18.代表肽样结构2011年8月欧洲获批2011年5月美国获批

2013年3月中国获批阿格列汀ONNNNNO黄嘌呤骨架氨基哌啶TRA-15-13500,000个候选分子筛选出利格列汀分子筛选和加工过程分子DPP-4IC50(nM)239005a28005b5805c2006826ac356bc886ad2846ae566af5(R)-6af6(S)-

6af3(R)-6ag4(S)-6ag2(R)-6bf4(S)-6af9(R)-6bh8(R)-6bi1(R)-6bj311AdaptedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13:7–18TRA-15-13利格列汀与DPP-4精准结合，选择性高▪基

于利格列汀和DPP-4酶的分子结构，利格列汀可与酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,etal.JMedChem.2007;50:6450-6453.锁“锁匙”原理支持与DPP-4酶的高亲

和力钥匙TRA-15-13QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀®>100,00040,000>10,000西格列汀>5,550>2,660>5,550维格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077▪对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗▪上市

前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2利格列汀对DPP-4的选择性高相较于DPP-2,8,91.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335–1343.2.DemuthHU,etal.BiochimBiophysA

cta.2005;1751:33–44.ModifiedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13:7–18.1TRA-15-13抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关•D

PP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等LankasG,LeitingB,RoyR,EiermannG,BeconiM,etal.(2005)DipeptidylpeptidaseIVinhibitionfo

rthetreatmentoftype2diabetes-Potentialimportanceofselectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.Diabetes54:2988–2994•在大鼠(10,30,100mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/

kg)中选择性抑制剂的毒性反应的研究物种毒性反应DPP-8/9选择性(mg/kg)大鼠脱发100(5/10)血小板减少30(3/10)贫血无网织红细胞减少30(2/10)脾大10(4/10)死亡率100(2/10)狗腹泻10(3/3)TRA-15-13DPP-4活性[%

与对照相比的活性百分比]Logdose[M]020406080100120-12-10-8-6利格列汀阿格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀利格列汀在同类药物中对DPP-4抑制效力最强Thomasetal,JPharmacolExpTher.2008;325(1):175–

82IC50[nM]mean利格列汀1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50维格列汀62IC50=halfmaximalinhibitoryconcentration50%最大抑制浓度利格列汀具有最小剂量浓度达到同等的半大抑制浓度TRA-15-13Source:ThomasL,

etal.JPharmacolExpTher.2008;325:175–182.不同时间点的koff率05,00015,00010,00020,000时间(s)利格列汀koff=0.00003s-1维格列汀koff=0.00021

s-1稀释度增加几乎与DPP-4完全解离与DPP-4的较低程度的解离(V对照-V抑制剂)/V对照均值+SEM1.00.80.60.40.20.0利格列汀与DPP-4酶的解离慢TRA-15-13维格列汀>267西格列汀219沙格列汀*~10.1利格列汀0.35血液循环中的游离的DP

P-4抑制剂的日均浓度（nmol）Source:SchernthanerG.etal.DiabetesObesMetab.2012；14：470－478较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。利格列汀在同类药物中游离药物浓

度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。TRA-15-13•利格列汀被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4抑制作用•单剂量的10mg利格列汀已经能提供2

4小时>80%的DPP-4抑制作用利格列汀提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2009;11(8):786–94DPP4抑制率第1天第12天给药后的时间(小时)2型糖尿病TRA-15-13利格列汀5mg是理想剂量方

案血浆DPP-4抑制和利格列汀血浆浓度的联系DPP-4抑制(%)利格列汀血浆浓度（nmol/L）0.11101000204060801002.5mg5mg注释：利格列汀2.5mg、5mg和10-mg剂量方案的血浆药物浓度范围为利格列汀口服给药达稳态（第12天）时的血浆浓度的算术平均值。Sourc

e:ModifiedfromHeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:786–794.10mg利格列汀剂量TRA-15-13利格列汀葡萄糖依赖性增加活性GLP-1降低胰高血糖素水平为期28天治疗后，糖耐量试

验后的活性GLP-1水平不同时间点的几何均数，pmol/L05101520250153045607590105120活性GLP-1平均水平pmol/L糖耐量试验后的时间,分钟安慰剂(n=34)利格列汀(n=35

)为期28天治疗后，糖耐量试验后的活性胰高血糖素水平不同时间点的几何均数，pmol/L015304560759010512011010090胰高血糖素平均水平pg/mL80700糖耐量试验后的时间,分钟安慰剂(n=38)利格列汀

(n=39)在峰值水平，利格列汀组的活性GLP-1的水平相较安慰剂组高出3倍利格列汀组的曲线下面积相较安慰剂组减少了10%(第28天利格列汀组的安慰剂调整后的相较基线水平的改变为-19pg*h/mL2）1.Glucagon-likepeptide

.2.Baselineareaunderthecurve:182pg*h/mL.Source:Dataonfile(1218.37).TRA-15-13利格列汀吸收不受进食影响109876543210081624324048566472利格列汀

®（进食后）利格列汀®（空腹）利格列汀的绝对生物利用度约为30%1，个体间变异度为低度至中度2。利格列汀在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药代动力学结果利格列汀®血浆浓度[nmol/L]时间（hr）[s]1.中国处方信息2.Graefe-M

ody,etal.PosterNo.PI-64ASCPTMeeting17–20March2010,Atlanta,GA.Source:Graefe-ModyEU,etal.ClinTher.2011;33(8):1096–1103.TRA-15-13利格列汀吸收和分布~9

5%与血浆蛋白相结合（主要是DPP-4）绝对生物利用度：~30%，无论进食或空腹服用药片：5mg每日给药一次，与进食无关吸收：▪高脂饮食Cmax降低15%，AUC增加4%，无临床相关性•健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后的稳态表观分布容积约1110升

，说明在组织中广泛分布。利格列汀血浆蛋白结合率呈浓度依赖，1nmol/L时的99%降低到≥30nmol/L时的75%~89%。•肝肾功能不全患者血浆蛋白结合不受影响CarolynFDeacon†&JensJHolst,ExpertOpin.Investig.Drugs(20

10)19(1):133-140TRA-15-13利格列汀代谢代谢:~90%原形~10%（无活性）代谢产物CD1790利格列汀氧化CD10604还原CD179012名健康志愿者平均年龄45.5岁（30–60）平均体重81.0kg（71–102kg）平均BMI25.90kg/㎡

（19.7–28.9kg/㎡）代谢步骤：CYP3A4依赖[14C]linagliptin10mg单剂口服一次n=6[14C]linagliptin5mg静脉注射1.5小时n=6随机化收集血液和大小便样本共5天，检测：血液，大小便中的Lina原形和CD1790StefanBlech

,EvaLudwig-Schwellinger,EvaUlrikeGra¨fe-Mody,BarbaraWithopf,andKlausWagner，DRUGMETABOLISMANDDISPOSITION，38

:667–678,2010TRA-15-13利格列汀排泄1.在稳态时，请注意产品标签所描述的针对单剂给药的分析结果相加之后并不等于100%（此类分析的常见效应）；健康受试者口服[14C]-利格列汀后，给药剂量中的大约85%的放射学活性在给药后4天之内经由肠肝系统

（80%）或尿液（5%）进行排泄。利格列汀口服给药剂量的~5%经肾脏排出体外利格列汀口服给药剂量的~95%经胆汁和肠道排出体外排泄1:StefanBlech,EvaLudwig-Schwellinger,EvaUlrikeG

ra¨fe-Mody,BarbaraWithopf,andKlausWagner，DRUGMETABOLISMANDDISPOSITION，38:667–678,2010TRA-15-13利格列汀具有良好的组织分布，

主要与蛋白质相结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积利格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀分布容积，l1110115119871蛋白结合率，%70-802极低389.3终末半衰期，小时>1002.5（母药）3.1（活性代谢产物）12.42–3蓄积半衰期，小时~12hours3n/an

/an/a注释：蛋白结合率基于剂量递增研究结果进行估计，这些研究所采用的剂量高于临床实践中所使用的剂量，由此可导致结合蛋白的饱和。在使用临床剂量的情况下，蛋白结合率为~95%。1.在健康受试者中，利格列汀®5mg单剂静脉给药达稳态时的分布情况。2.

主要是DPP-4.3.RetlichS,etal.JClinPharmacol.2010;50:873–885;ScheenAJ,etal.DiabetesObesMetab.2010;12:648–658.TRA-15-1

3利格列汀在体内广泛分布口服利格列汀2mg/kg【14C】168小时后行全身放射显影的结果野生Fisher大鼠DPP-4敲除Fisher大鼠FuchsH,etal.BiopharmDrugDispos.2009;30(5):229-240.TRA-15-13“终末半衰期”的概念利格列汀给药启动利

格列汀蓄积半衰期为~12hours饱和后溢出DPP-4酶利格列汀给药终止终末半衰期>130hours把DPP-4酶想象成为一块海绵TRA-15-13经肾脏排出的比例所有其他DPP-4抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP-4抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量无需剂量调整60-

71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物利格列汀具有独特的非肾排除途径58575%%%%%1.利格列汀中国说明书2.西格列汀中国说

明书3.维格列汀中国说明书4.沙格列汀中国说明书5.阿格列汀中国说明书TRA-15-13利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RI）患者中也无需进行剂量调整的DPP-4抑制剂1.估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault

公式进行计算2.缺少有关90%置信区间的信息3.n人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。•Source:Graefe-ModyU,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:93

9–946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数利格列汀01234567ESRD重度中度轻度正常(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)

(n=8)>80>50to≤80>30to≤50<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数沙格列汀(5-羟沙格列汀代谢产物)201234567ESRD重度中度轻度正常(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n

=6)>8050to≤8030to≤50<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数西格列汀01234567ESRD重度中度轻度正常肾功能受损程度相较肾功能正常者的暴露量增加倍数

维格列汀(LAY151代谢产物)301234567正常重度轻度中度ESRDTRA-15-13利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量1.参照Child-Pugh分类。2.以24小时为间隔给予6剂利格列汀®5mg.3.未

测定；相关数值来自单剂药代动力学模型Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2012;74(1):75-85利格列汀在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1（平均AUC）单剂给予5mg012相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=

8)1.00重度(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组012相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=8)1.00重度3(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组稳态2利格列汀在不同肝功能不全患者中对DPP-4酶的抑制图2不同肝功能情况的患者单次口服5mg利格列汀后对DPP-

4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8）；轻度肝功能不全（n=8）；中度肝功能不全（n=9）；严重肝功能不全（n=8）DPP-4酶抑制（与基线相比的百分比%）TRA-15-13利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（1/2）P-gp在利格列汀生物利用度方面所发挥的影响•目

前认为利格列汀通过被动吸收透过肠道上皮，并通过P-gp活性排泄进入到消化道管腔中1•利格列汀的生物利用度可能受到其疏水性和P-gp活性的影响•能影响P-gp的药物可能会影响到利格列汀的生物利用度。体内研究已经证实利格列汀属于P-gp底物2•Source:1.Ada

ptedfromMathenyCJ.Pharmacotherapy.2001;21(7):778–796.2.LinagliptinSPC(EMA).药物分泌消化道管腔细胞内部组织TRA-15-13利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（2/2

）•Source:1.LinagliptinSPC(EMA).P-gp底物P-gp抑制剂P-gp诱导剂举例利格列汀和地高辛利托那韦利福平利格列汀药物相互作用检测利格列汀和地高辛之间没有药物相互作用利格列汀吸收增加，暴露量增加利格列汀吸收减少，暴露量减少影响目

前认为利格列汀不太可能与其他P-gp底物（例如西格列汀）发生药物相互作用1预期不会与其他P-gp抑制剂发生具有临床意义的相互作用1。暴露量的增加并不被认为具有临床意义利格列汀与P-gp强诱导剂联合使用时可能无法发挥充分的疗效，尤其是在长期用药的情况下1TRA-15-13利格列汀

与影响药物相互作用的CYP和P-gp•代谢仅为少量利格列汀的消除途径•无活性代谢产物•体外研究显示，利格列汀是CYP3A4轻度到中度抑制剂•体内研究显示，利格列汀不是CYP3A4诱导剂•体内研究显示，利

格列汀不是P-糖蛋白（P-gp）抑制剂•体内研究显示，利格列汀不是P-gp诱导剂•利格列汀是P-gp的底物•Source:USprescribinginformation.TRA-15-13利格列汀不与临床常用药物发生相互作用来源：中国处方信息利格列汀不会与下列药物发生具有临床相关性的药物

相互作用...常用的口服降糖药物–二甲双胍–格列本脲–吡格列酮...常用的心血管药物–地高辛–华法林–辛伐他汀TRA-15-13利格列汀–从药理到临床药理特性临床相关▪药效高+小剂量(5mgoncedaily)+小片剂(8mm)+适合研发联合剂型▪高选择性(e.g.,>10,000

-foldvsDPP-8/92）▪非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制CYP3A4▪对(P-gp)既无抑制也无诱导+治疗窗大(>100-fold)+常用药之间无相互影响▪经肾排泄少▪游离的利格列汀清除快+肾功能损伤无需剂量调整+一种剂量/稳定疗效▪游离浓度低+脱靶效应低+长达24小时有效+用

药与进餐时间无关▪与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1▪吸收不受食物影响1.Morethan84%DPP4inhibitionafter24hours.2.‘Off-target’DPPinhibition(

i.e.,inhibitionofDPP8/9)hasshownseveretoxicityinpreclinicalstudies(DemuthHU,etal.BiochimBiophysActa.2005;1751:33–44).Sourc

e:Tradjenta®USprescribinginformation;Trajenta®EUsummaryofproductcharacteristics;ThomasL,etal.JPharmacolExpTher.2008;325:175–182;DeaconCF.

DiabetesObesMetab.2011;13:7–18;Scherntharner,etal.DiabetesObesMetab.2012;14:470–478.TRA-15-13谢谢！DIA-3-20150115-002Interna

luseonlyTRA-15-13