【文档说明】理想抗凝药物我们一直在追求课件.ppt，共(42)页，3.011 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-237815.html

以下为本文档部分文字说明：

PPT文档演模板2023/3/24理想抗凝药物我们一直在追求理想抗凝药物我们一直在追求PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。•在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，

欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。•国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。PPT文档演模板理想抗凝药物我们一

直在追求•高凝状态•恶性肿瘤•妊娠和围产期•雌激素治疗•创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术•炎性肠道疾病•肾病综合征•脓毒血症•易栓症•血管壁损伤•创伤或手术•静脉穿刺术•化学刺激•心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术•动脉粥样硬化症•留置导管•循环淤滞•房颤•左

心室功能障碍•活动受限或瘫痪•静脉机能不全或静脉曲张•肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞•维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用•VTE发生的危险因素PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•手

术操作破坏血管壁•手术造成血流阻断•术后限制活动引起患者静脉血流淤滞•大面积损伤造成凝血系统应激性改变•骨科大手术成人患者中VTE的发生率PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋

白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只

存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的

形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成

分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、

Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成•各种凝血因子的生理作用及病理表现PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•ⅫⅫa•••ⅪⅪa•Ⅲ••ⅨⅨaⅦaⅦ•Ca2+Ⅷ•ⅩⅩa••ⅤCa2+•ⅡⅡa•(凝

血酶原)(凝血酶)••纤维蛋白原纤维蛋白•肝素对凝血因子的抑制作用•内在凝血途径•外在凝血途径PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）•蛋白质C(ProteinC,抗凝蛋白C)

◆ATⅢ由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝•抗凝物质PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求抗凝药物的发展简史•Alban.EurJCl

inInvest2005•有效、安全、方便•1930s•1940s•1980s•1990s•2000s•普通肝素:多个作用靶点，注射•VKAs:多个作用靶点，口服•LMWHs:多个作用靶点，皮下注射•直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射•间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射•

直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服•现在•DTIs,directthrombininhibitors（直接凝血酶抑制剂）PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•ATIII+X

a•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S)•华法林•1940s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•200830年代普

通肝素进入临床应用•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990sPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•普通肝素抗凝机制•外源性凝血途径•XIa•IXa•Xa•IIa•纤维蛋白原•纤维蛋白•XIIa•VIIa•Dou

glasB.Cines.Chest1986;89;420-426•肝素•组织因子•抗凝血酶III•内源性凝血途径PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•11普通肝素并非临床的最佳选择PPT文档演模板理想抗凝药物我们一

直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•ATIII+Xa•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S)•华法林•1

940s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•200840年代华法林进入临床•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990sPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求华法林并非临床的最佳选择PPT文档演模板理想抗凝药物

我们一直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•ATIII+Xa•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S

)•华法林•1940s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•200880年代低分子肝素进入临床•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990sPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•低分子肝素抗凝机制•外源性凝血途径•XIa•IXa•Xa•IIa•纤维蛋白原•纤维蛋

白•XIIa•VIIa•DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426•肝素•组织因子•抗凝血酶III•内源性凝血途径PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•普通肝素•平均分子量15000d•有相似的抗Xa与抗IIa活性•低分子肝素•平均分子

量4000-5000d•抗Xa大于抗IIa活性•(抗Xa：抗IIa=2~4:1)•低分子肝素抗凝机制•ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.W

EITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追

求•17低分子肝素并非临床的最佳选择•临床急需新型、口服抗凝药物…PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求理想抗凝药物的特点u口服u疗效可预测u治疗窗宽u固定剂量u无需监测u与食物、药物相互作用小•新型抗凝药物的研发要克服传统

抗凝药物的诸多不足…PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求新型抗凝药物的研发•外源性凝血途径•XIa•IXa•Xa•IIa•纤维蛋白原•纤维蛋白•XIIa•VIIa•DouglasB.Cines.Chest1

986;89;420-426•组织因子•内源性凝血途径PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求Xa因子－理想的作用靶点uXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此

不会影响初级止血功能。u一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。uXa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝

血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。uXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。•0•20•40•60•80•100•120•0•50•100•150•200•250•凝固时间(s)•凝血酶•Xa因子•酶稀释（Enzymedilution

）•McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57•Esmon,ISTH2005•Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:612PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追

求80年代磺达肝癸钠发现•1981-82•特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•ATIII+Xa

•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S)•华法林•19

40s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•20082002年磺达肝癸钠进入临床•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990s•磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求磺达肝癸钠抗凝机制•外源性凝血途径•XIa•IXa•Xa•II

a•纤维蛋白原•纤维蛋白•XIIa•VIIa•DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426•组织因子•内源性凝血途径•戊糖•抗凝血酶IIIPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求

•普通肝素•平均分子量15000d•有相似的抗Xa与抗IIa活性•低分子肝素•平均分子量4000-5000d•抗Xa大于抗IIa活性•戊糖•分子量1728d•只有抗Xa活性•磺达肝癸钠作用机制示意图•ACCP7.C

hest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS

.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求磺达肝癸钠u借助抗凝血酶间接抑制Xa因子－只抑制游离的Xa因子u皮下注射u临床试验中,血小板减少症发生率

与依诺肝素相当(2–4.9%vs.3–5.3%)u无需进行凝血功能监测u与依诺肝素相比：⚫磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当⚫可能增加出血风险–在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异

–在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)•1.Arixtra®.Summaryofproductcharacteristics•2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;

162:1833-1840.•3.Drugs2004;64(14):1575-1596.PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•ATIII+Xa•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•

ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S)•华法林•1940s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•20082004年希美加群进入临床•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990s•20

06年因为肝脏毒性而撤市PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求2008年达比加群—直接IIa抑制剂•达比加群Dabigatran•Xa•IIa•TF/VIIa•X•IX•IXa•VIIIa•Va•II•纤维蛋白•纤维蛋白原PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求达比加

群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似u达比加群III期临床试验的汇集分析·RE-MODEL:全膝关节置换术;40mg依诺肝素一日一次·RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素30mg一日两次·R

E-NOVATE:全髋关节置换术;40mg依诺肝素一日一次依诺肝素方案达比加群(220mg)相对危险度,*(95%CI)总VTE,%20.321.31.05(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.00.94(0.61−1.44)大出血,%1.41.40.

94(0.51−1.75)•DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.•*RandomeffectsanalysisPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•ATIII+Xa+IIa•(1:1ratio)•普通肝素•1930s•AT

III+Xa•静脉间接•Xa抑制剂•2002•IIa•口服直接•凝血酶抑制剂•2004•ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)•低分子肝素•1980s•II,VII,IX,X(ProteinC,S)•华法林•1940s•Xa•口服直接•Xa抑制剂•2008200

8年利伐沙班进入临床•IIa•静脉直接•凝血酶抑制剂•1990sPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•Xa•IIa•TF/VIIa•X•IX•IXa•VIIIa•Va•II•纤维蛋白•纤维蛋白原•利伐沙班•Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑

制剂PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂◆商品名：拜瑞妥（Xarelto®)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)◆特异性、竞争性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成◆抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因

子◆对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程•RoehrigSetal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–21.•噁唑烷酮•(母核）•5-氯-氮

-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺•人Xa因子与利伐沙班的复合物PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班具有可预测的药代动力学

性质u生物利用度高(10mg，接近100%)u快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值）u平均终末半衰期7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时）u与药物之间相互作用小u双通道排泄·1/3以原型从肾脏排泄·2/3以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4及P－gp的底物）·多次给药后

无蓄积·无主要或活性代谢物u不受食物影响u无需凝血功能监测•Kubitzaetal.EurJClinPharmacol2005;ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004•NSAIDs,non-st

eroidanti-inflammatorydrugPPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）u在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的•健康人群(I期)•骨科大手术患者（II期）•利伐沙班血药

浓度(µg/l)•0•100•200•300•400•500•600•700•800•0•10•20•30•40•50•60•观察值•模型预测值•利伐沙班血药浓度(µg/l)•0•100•200•300•400•

500•600•凝血酶原时间(s)•0•10•20•30•40•50•Kubitzaetal.EurJClinPharmacol2005;Graffetal.JClinPharmacol2007;Muecketal.ClinPharmac

okinet2008◆利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生◆利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生•凝血酶原时间(s

)PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班可以固定剂量给药基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：u年龄(研究范围：18–94岁)u性别u体重(研究范围：37–173kg)u轻－中度肾功能损害(50–80ml/min

,轻度损害;30–49ml/min,中度损害)u轻度肝损(Child–PughA)•Kubitzaetal.JClinPharmacol2006;Blood2006;Halabietal.Blood2006;Muecketal.ClinPharmacokinet2008PPT

文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班能否与其他药物联用？下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班：◆吡咯类抗真菌药-酮康唑-伊曲康唑-伏立康唑-泊沙康唑◆HIV蛋白酶抑制剂◆拜瑞妥可与氟康唑谨慎地

合并使用拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用：◆乙酰水杨酸（500mg）◆萘普生（500mg）◆依诺肝素（40mg,单次）◆地高辛◆雷尼替丁◆阿托伐他丁◆氯吡格雷（300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量）◆克拉霉素（500mg,bid)◆红霉素（500m

g,tid)•利伐沙班产品说明书PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求利伐沙班RECORDIII期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防u全球12,734名患者，将利伐沙班10mg每日一次与依诺肝素进行了比较u双盲双模拟，平行对照设计•全髋关节置换术•利伐沙

班10mg每日一次•5周vs•依诺肝素40mg每日一次•5周•全髋关节置换术•利伐沙班10mg每日一次•5周vs•依诺肝素40mg每日一次10–14天，随后给予安慰剂•全膝关节置换术•利伐沙班10mg每日一次10–14天vs依诺肝素40mg每日一次10–14天•全膝关节置换术•利伐沙班10

mg每日一次10–14天vs依诺肝素30mg每日两次10–14天•42008年6月2008年6月•n=4541•n=2509•n=2531•n=3149•延长疗程方案•北美方案•主要疗效终点–复合终点：•所有DVT(近端和/或远端）•非致死

性PE•全因死亡•安全性终点：•大出血•临床相关的非大出血2008年6月•欧洲方案•延长疗程vs短期疗程方案•2009年5月PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求•直接Xa因子•抑制剂•（利伐沙班）•低分子肝素•（依诺肝素）预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：

•显著•优于•1.NewEnglandJournalofMedicine2008;358(26):2765-2775.•2.Lancet2008:372:31-39.•3.NewEnglandJournalofM

edicine2008;358(26):2776-2786.•4.Lancet2009May•研究结果•与依诺肝素相比:•全髋关节置换术•RECORD1中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降70％（P<0.001)1•REC

ORD2中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降79％（P<0.0001)2•全膝关节置换术•RECORD3中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降49％（P<0.001)3•RECORD4中，利伐沙班

使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降31.4％（P=0.012)4PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求RECORD研究结果表明：u利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低u无利伐沙班导致肝脏损伤的证据u利伐沙班组心血管事件发生率非常低

，与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求试验适应症试验设计给药方案PhaseIII骨科大手术后VTE预防>12,500患者全髋或全膝置换Vs标准治疗(依诺

肝素)10mgod,5周(全髋置换)or10–14天(全膝置换)PhaseIII内科急症住院患者VTE预防Vs标准治疗(依诺肝素)10mgod,35天PhaseIII房颤患者脑卒中预防（预计2010年

出结果）~14,000患者非劣效性研究vs标准治疗(华法林)20mgod,12–24月PhaseIII急性VTE治疗及二级预防~7,500患者Vs标准治疗20mgod(维持剂量),12个月或更长时间PhaseIII急性冠脉综合

征(ACS)二级预防~16,000患者在标准治疗的基础上加用2.5&5mg,bid利伐沙班广泛的临床研发计划（全球将有超过6万例患者参与）PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求总结u传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳

选择u临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物u利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：▪口服，一天一次▪起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值）▪固定剂量▪生物利用度高（10mg，生物利用度接近100

％）▪治疗窗宽▪无需监测▪与食物、药物相互作用小▪预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当PPT文档演模板理想抗凝药物我们一直在追求拜瑞妥获批的首个适应证•【适应证】•用于择期髋关节或膝关节置换手

术成年患•者，以预防静脉血栓形成（VTE）。PPT文档演模板2023/3/24理想抗凝药物我们一直在追求演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew