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第五章药物的分子设计策略(2)--类药性质(Drug-likeProperties)一、Introduction类药化合物:具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。类药性质是分子的内在性质，药物化

学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。类药性质是药物发现的组成部分之一◼结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性◼性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用◼评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面◼最佳候选药物具活性

和性质上的平衡药物发现中应关注的诸多性质结构特征◼氢键◼亲脂性◼分子量◼极性表面积◼形状◼反应性物理化学性质◼溶解度◼渗透性◼化学稳定性生物化学性质◼代谢（一相、二相）◼蛋白结合和组织结合◼转运（摄取、外排）药动

学(PK)和毒性◼清除率◼t1/2◼生物利用度◼药物-药物相互作用◼LD50药动学和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，LD50物理化学性质：溶解度，渗透性，化学稳定性生物化学性质：代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲

和结构特征：分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性生物系统物理环境蛋白质化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。化合物性质影响药物发现研究质量溶解度低:体外生物活性低或不一致试验介质中不稳定:引起生物活性低渗透

性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂

型仍然是突出的类药性质问题。01020304050源于各方面的失败率（%）改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。活性优化活性好的药物好的配体性质新颖性药动性安全性活性选择性稳定性溶解性药物发现的成功需要同时平衡不同的变量生命系统中药物暴露的屏障屏障包括生

物膜、PH、代谢酶和转运体生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。药物经体内屏障输送到靶器官的概述上皮渗透性∙被动∙pH3~8∙Pgp外排血-器官特殊渗透性∙被动∙Pgp外排胃小肠门静脉肝血液肾器官

细胞靶标溶解度pH3~8稳定性∙代谢稳定性∙一相∙二相蛋白结合肾单位∙渗透性∙尿排泄分布（全身）细胞内分配和代谢稳定性∙pH2∙酶稳定性∙pH3~8∙酶胆汁排泄稳定性∙酶渗透性∙被动∙Pgp外排二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则Lipinski规则(类药性5原则)◼分子量<500

◼ClogP<5◼氢键给予体<5(NH,OH数目的总和)◼氢键接受体<10(N,O数目的总和)口服吸收好的化合物中，90%符合此规则;同时违背上述两项的化合物,成药的概率较小。(Lipinski,CAetal.AdvDrugDeliver

yRev.1997,23:3)Lipinski规则计算氢键数目实例官能团氢键供体氢键受体羟基1(OH)1(O)羧酸1(OH)2(2O)—C(O)—N—R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(

O)酯02(O)醚01(O)腈01(N)吡啶01(N)Veber规则良好口服生物利用度（大鼠）应符合；◼≤10个可旋转化学键◼≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（受体加供体）分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Che

m.2002,45;2615-2623.例:Lipinski规则Veber规则----------------------------------氢键供体数=7可旋转键数=11分子量=543PSA=206ClogP=-1.7氢键总数=19氢键受体数=12OOOHOHOOHOCH3OO

H多柔比星ONH2OHH3CABCD根据计算，其口服生物利用度约5%例:神经肽YY1拮抗剂NNOClNOClNNHN效价=2μmol/L氢键供体数=0氢键受体数=3分子量=369Logp=5.7PSA=17可旋转键数=6效价=1nmol/L,口服吸收差氢键供体数=1氢键受体数=6分子量=591

Logp=7.3PSA=50可旋转键数=14氢键总数=6“Ruleof3”规则(Oprea,T.I.)--类先导化合物(Leadlikecompound)规则◼MW≤300◼ClogP≤3◼可自由旋转键≤3◼氢键供体≤3◼氢键

受体≤3◼极性表面积≤60Ų作用于中枢的化合物结构特征血脑屏障理化性质规则(Pardridge)◼氢键总数＜8~10◼分子量<400~500◼非酸类化合物Clark和Lobell规则◼N+O<6◼PSA<60~70Ų◼分子量<450◼LogD=1~3◼Clo

gP-(N+O)＞0例:SNNNHF3COHOOCOCl三氟拉嗪碱类pka=7.81CNS+吲哚美辛酸类pka=4.18CNS-2.亲脂性亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一◼LogP:化合物的所有分子均

以中性形式存在的pH条件下，其分配系数的对数LogP=Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])◼LogD:某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分配系数的对数LogDpH(x)=Log(

[Compd.organic]/[Compd.aqueous])亲脂性的影响LogP影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常LogP中等者(1-3)吸收最佳，而LogP值更高或更低时，吸收都将降低。LogD7.4对类药性的影响LogD7.4

对类药性的影响在体内的一般影响<1溶解度高分布容积低被动跨细胞扩散渗透率低口服吸收和血脑屏障通透不利分子量<200时，可能细胞旁路渗透代谢低肾清除率可能高1～3溶解度中等分布容积平衡渗透性中等口服吸收和血脑屏障通透有利代谢低3～5溶解度低口服生物利用度中至低渗

透性高口服吸收变异大代谢中至高>5溶解度低高分布容积（特别是胺类）渗透性高口服吸收不利，且变异大代谢高计算机预测亲脂性70个市售药物LogD的文献值与计算值(PrologD软件)反相法测定亲脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-29

28.3.pkaPka显示一种化合物的离子化能力；离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素;当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同；随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随pka降低而增强。上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%Handers

on公式HAH2OH3O+A-KaKa[H3O+][A-][HA]pKapHlg[HA][A-]酸性药物:BH2OHB+OH-KaKa[BH+][OH-][B]pKapHlg[BH+][B]碱性药物:弱酸(碱

)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91酸性和碱性亚结构及其对应

的pKa举例酸类pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5对硝基苯酚7.2间硝基苯酚9.3苯酚10.0碱类pKa胍13.6乙酰胺12.4四氢吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8

，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8吗啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8药物pKa举例酸类pKa青霉素V2.7水杨酸3.0，13.8乙酰水杨酸3.5双氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥

7.4，11.8苯妥英8.3对乙酰氨基酚9.9咖啡因14碱类pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黄碱9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7pKa对系列化合物活性的影响H2NO2SHNR3R2R1化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl

358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.

272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70计算机软件预测pKa方法4.溶解度Theimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswascon

firmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Ja

pan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200ora

ldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.低溶解度化合物◼口服给药,吸收与生物利用度差◼人为造成生物测定活性值低◼测定结果错误（生物学

和性质试验）◼药物开发困难，开发时间延长(制剂)◼无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。影响溶解度的基本结构特征◼亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用◼分子大小、分子量、分子形状◼

Pka:取决于官能团的电离能力◼晶格能：由晶体堆积和熔点决定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度a.溶解度效应HNOHOOHNOOH不溶NOHHNOOHNNHO溶解提高L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L无口服生物

利用度茚地那韦IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度为60%溶解度对口服生物利用度的影响b.标准和分类最大吸收量（MAD，mg）777070700700人体剂量（mg/kg)0.10.1111010渗透率（Ka，

min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在给定剂量和渗透

率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量（mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）分

类<10μg/mL溶解度低10~60μg/mL溶解度中等＞60μg/mL溶解度高生理因素对溶解度及吸收的影响◼胃肠道:胃pH酸性、小肠pH酸性到中性、结肠pH碱性◼消化道种属差异◼食物c.改善溶解度的结构修饰策略改善溶解度的方法，首选结构修

饰a).加入可电离基团OOOOOOOOOOCOCH2CH2COONa水溶性及脂溶性低钠盐：水溶性好，不稳定OOOORR=O(CH2)nNR1R2OCH2CH(OH)NR1R2O(CH2)NR1R2胺衍生物马来酸盐或草酸盐水溶性较

好稳定性好，口服R溶解度（μmol/L）AA8UV4EMT6SKOV35,6,7-triOMe320.350.0550.270.635-OMe230.310.0470.230.675-O(CH2)2NMe27000.160.0440.120

.265-OMe,6-O(CH2)2NMe2>12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16NH2NClONHR567含醚侧链，活性良好，溶解度低；5或6位引入含氨基侧链，溶解度大大提高在不损失活性的条件下，抗肿瘤药

物的溶解度提高b).降低LogP编号RCmax（μmol/L）在pH7.4下的溶解度（mg/mL）LogP1苄氧羰基<0.10<0.0014.6728-喹啉磺酰基<0.10<0.0013.732,4-二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基(茚地那韦)11.40.072.92NN

RNHNHOHPhOHO系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加c).加入氢键—供体或受体，如：OH,NH2OOOROROCH3OOOROROCH3OHR=樟脑磺酰基溶解度低生物利用度差溶解增强中等生物利用度(15%)抗艾滋病药d).

加入极性基团环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性e).降低分子量NOt-BuSSNNHNHOHOHONOt-BuSSNNHONHCL=0.22nmol/min/mg%TIC(P388)=140LCK(A2789)=3.

3CL=0.05nmol/min/mg%TIC(P388)=140LCK(A2789)=3.6-5.0低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高CDK2抑制剂f).面外取代NHHNNNNHClClOONHHNNNNClClOOIC50=81nmol/L溶解度未测出IC50=2.6nmol/L溶解

度＞5mg/mLNHHNOONO2NCH3NHHNOONO2NOC2H5OPNQX溶解度8.6μg/mL肾内结晶溶解度150μg/mLAMPA/GlyN受体拮抗剂5.渗透性渗透性:分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异渗透性是肠道吸收和口

服生物利用度的决定因素之一多数(95%)上市药物的吸收机制—被动扩散，优化的对象主要渗透机制被动扩散主动转运胞吞外排细胞旁路一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合◼吸收转运(absorptivetransport):化合物从胃肠道到血流的通透◼分泌转运(secreto

rytransport):化合物向胃肠道方向的通透被动扩散主动摄取细胞旁路外排被动扩散吸收转运分泌转运特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用，以及它们影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度

、pH梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。a.渗透性的影响a).渗透性对生物利用度的影响渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例化合物前药PAMPA(Pe×10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度<1%18%该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物利用度很低

，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜渗透性试验。b).渗透性对细胞活性试验的影响化合物体外Ki（μmol/L）PAMPA（Pe×10-6cm/s）细胞IC50（μmol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.0

10.02无活性D0.050.1无活性E3.514.3无活性F176.6无活性G4.30.01无活性c.改善渗透性的结构修饰策略改善渗透性的结构修饰策略离子化基团变为非离子化基团增加亲脂性极性基团的等排取代羧酸酯化减少氢键和降低极性缩小分

子引入非极性侧链前药a).离子化基团变为非离子化基团OOOCO2HOCH3ORRETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566渗透性对口服生物利用度的影响b

).增加亲脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2Papp(×10-6cm/s)Cl[L/(h∙kg)]T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH30.120.21.13.74.624CH2N

(CH3)20.195.61.13.45.384将Xa因子抑制剂的R取代基从CH2NHCH3变为CH2N(CH3)2后，Caco-2渗透性和生物利用度均增加NOH2NNNF3CNNRc).极性基团的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。Ki(PT

P1B)=2μmol/LCaco-2<1.9×10-7cm/s具有细胞活性OHNNHHNOOOOHOOOHOOHNNHHNOOOOOHONNNHNKi(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1×10-7

cm/s无细胞活性d).羧酸酯化渗透性对PTP1B先导化合物细胞活性的影响NSHOONHOOHO二元羧酸二乙酯前药体外（PTP1B）效价和选择性口服生物利用度（大鼠）13%未测定渗透性（MDCK）低高C2C12细胞中2-DOG的吸收无活性70%e).减少

氢键、降低极性ClClCH3CH3CH3ClOCH3ClFFFOCH3OCH3OCH3F8.84.85.60.40.70.40.40.3极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低(PAMPA试验)f).缩小

分子CF3F3CNHR2R4OR4R2Caco-2渗透性（×10-7cm/s，n=3,mean±SD）CF3Cl11±4HCl61±7CH3Cl62±6CH2CH3Cl58±9CH2CH2CH3Cl31±9CH2CF3Cl9±9ClCl31±6PhCl9±7CF3F19±6不同取代基对渗透

性的影响g).引入非极性侧链该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而改善。NHOHNONHO0.17NHOHNONHO0.24NHOH

NONHO0.91NHOHNONHO1.41NHOHNONHO2.75NHOHNONHO7.20溶解度和渗透性的分子特征常相互对立电荷电离熔点溶解度渗透性亲脂性氢键大小电荷分布形状结构特征对溶解度和渗透性的影响三、改善代谢

稳定性的结构修饰策略1.针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略改善代谢稳定性的结构修饰策略引入F封闭代谢位点去除易代谢官能团改变环的大小降低亲脂性引入其它基团封闭代谢位点环化改变手性替换不稳定基团a.引入F封闭代谢位点氟

是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小NNNNOONNNNOOF羟基化5-HT1ACYP3A4IC50(μmol/L)t1/2(min)0.0254.60.06352.3b.引入其它基团封闭代谢位点常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等

H3CSO2NHCNH(CH2)3CH3ClSO2NHCNHCH2CH2CH3OO清除率=0.22ml/(min·kg)T1/2=5.9h清除率=0.030ml/(min·kg)T1/2=33hNBrNONBrNONBrNOMOMeKiIC50AUC(p.o.)(nm

ol/L)(nmol/L)(h-μg/mL)66100.0481.00.5921.31.2C.除去易代谢的官能团d.环化e.改变环的大小及手性f.降低亲脂性降低亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降，提高代谢稳定性g.替换不稳定基团用哌嗪取代易代谢基团哌啶，可提高代谢稳

定性及生物利用度2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略引入吸电基团和空间位阻酚羟基变为环脲或硫脲酚羟基转变为前药a.引入吸电基团和空间位阻b.酚羟基变为环脲或硫脲3.提高血浆稳定性的结构修饰策略血中含有多种水解酶,如：胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等易在血浆

中降解的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等◼微粒体中稳定不代表血浆中稳定◼物种差异：鼠<犬<人结构修饰策略a.用酰胺取代酯b.增加位阻谢谢观看！2020