【文档说明】来适可药代动力学研究课件.ppt，共(18)页，446.007 KB，由小橙橙上传

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——药代动力学特性第一个人工合成的他汀类药物独特的结构使其具有卓越的药代动力学特性来适可HMG-COA还原酶抑制剂BlumCB,etal,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛

伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟伐他汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2来适可—作用机制胆固醇3-甲醛-3.5一二羟基戊酸来适可HMG-CoALDL受体活性LDLVLD

L组织DeslypereJP.,etal.,1995VLDLLDL来适可药代动力学特点DeslypereJP.,etal.,1995吸收：口服吸收迅速且完全分布：集中在靶器官—肝脏代谢：特殊的代谢途径—

CYP4502C9同功酶排泄：大部分经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄。来适可吸收快速血药浓度（ng/ml）氟伐他汀放射标记物口服[3H]氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml时间(小时)605040302010002468101224

Tseetal,1992a来适可直接作用于靶器官—肝脏浓度（mg/kg)大剂量口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液肝脏肺肾脏心脏脾脑肌肉皮肤Tseetal.,1990蛋白结合率%血浆浓度（ng/ml)101001,00010,0

00100,000来适可与血浆蛋白紧密结合100999897960Tseetal,1993大鼠人小鼠来适可很少通过血脑屏障累积清除容积氟伐他汀洛伐他汀(微血管内皮细胞，37ºC)ml0.50.40.30.20.10.0010

2030405060分钟Guillotetal.,1993来适可的排泄途径放射活性的排泄%100806040200粪便尿健康志愿者[3H]氟伐他汀，40mg24487286120小时Blum1994肝药酶（CYP450）的特性肝药酶可被诱导药物降解加快肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良

反应出现遗传因素50%以上药物的代谢通过CYP450其中50%通过-CYP4503A425%通过-CYP4502D618%通过-CYP4502C9Rertz&Granneman.1997他汀药物所依赖的P450同功酶他汀药物氟伐他汀辛伐他汀普伐

他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶类型3A4±1+1±1++2C9+2±2±2？？2D6±+±？？1A2-？？？？1Vyaskp.1990.2TransonC1996.3BobergMetal.19974Warner.productMonogra

ph其他药物所依赖的P450同功酶CYP2C9双氯芬酸地西泮CYP2D6阿米替林可达因丙咪嗪CYP3A4环孢素A红霉素非洛地平硝苯地平伊曲康唑R-华法令胺碘酮奎尼丁EvansW.E.,(eds.),1992他汀类药物与其他药物间的相互作用法华令地高辛烟酸红霉

素心得安环孢素来适可------辛伐他汀++--++普伐他汀-----+洛伐他汀+-++-+BasedonJokubaitis1994联合用药可引起横纹肌肌病洛伐他汀：烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他

汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐龙启才.1998来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。他汀类药代特性比较吸收肾排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀>90%31%34%90%70%60

%71%<85%20%6%13%1.2215.61530%资料备索蛋白结合率（%）>99959843-48亲水性xx通过血脑屏障xx活性代谢产物无有有有依赖CYP4503A4代谢—+++来适可药代动力学特点小结第一个人工合成的他汀类药物，结构独特口服吸收迅速且完全

，血浆蛋白结合率高高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成独特的药物代谢途径使药物间相互作用少无活性循环代谢产物，全身性副作用少