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喹诺酮类抗菌药（QuinolonesAntibacterialAgents）◼喹诺酮类药物的发展◼喹诺酮类药物的作用机理◼喹诺酮类药物的构效关系◼喹诺酮类药物的结构改造一、喹诺酮类药物的发展◼1962年萘啶酸发现，

开始该类药物的研究。◼该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉。◼该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有5

0多种，已上市18个。NNCOOHH3COCH3NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性大，易产生耐药（62－69年）NNNOCOOHNC2H5N吡哌酸HNNOCO

OHC2H5OO西洛沙星第二代：特点：7-哌嗪基，广谱（对G-、G+及绿脓杆菌作用较强），毒副作用低，较少耐药（70－77年）吡哌酸NNNNHNOOHO结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类理化性质:酸碱两性，溶于酸和碱对光不稳定体内代谢

稳定，24h尿中回收率90%，原药占50%。主要用于敏感性G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。第三代：以1978年的诺氟沙星上市为标志。特点：6-F，广谱（对G-，G+、抗支原体、衣原体等有效），耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质，临床

应用广泛（78年－）NFOHNOONHNOCOOHR1R2R3R4R512345678喹啉羧酸类R1R2R3R4R5药物C2H5HFNNHH诺氟沙星HFNNHH环丙沙星C2H5HFNNHCH3H洛美沙星NH2FNNHCH3CH3F斯帕沙星代表药物--

-诺氟沙星NNHNOOHOF室温下相对稳定,但光照分解.NNHNH2OOHOFNH2NOOHOFNNHNOF代表药物---环丙沙星NNHNOOHOF抗菌谱与诺氟沙星相似抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素.对耐β-内

酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效.环丙沙星的合成三、构效关系YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8①A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性减弱或消失；②1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的

长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，也可为苯基。若为环丙基取代，活性大于乙基取代；③2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。④B环可改变；⑤5位氨基或甲基取代能增强抗菌活性；⑥6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，与DNA螺旋酶的亲和力。大概的顺序

是F>Cl>CN≥NH2≥H；⑦7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；⑧8位不同取代基对抗菌活性和光毒性有影响；如与1位拼环，减少毒性，增加活性。YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8NNCOOHNFOOCH

3HH3C左氧沙星四、结构改造1、抗菌活性①保持对G-的高度活性；②改善对G+的活性；③增加抗厌氧菌活性。2、毒性①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；②8-位光毒性；③药物相互反应（抑制P450)④少数药物7-位有中枢渗透性、

增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。3、药代动力学性质X8NOOHOR5FR7R1使分布体积（Vd）增加7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加N生物利用度提高DrugMICforAUCVdbio.t1/2pk/MIC=10(mg.h/I)(L/Kg)%(h)Norfloxa

cin0.214Pefloxacin0.410810Ciproxacin0.273Ofloxacin0.4665-7Levofloxacin0.873Grepafloxacin0.120810-12Gatifloxacin0.4281.813Trovaf

loxacin0.2259010Moxifloxacin0.430212Gemifloxacin0.4241.58学习要求◼了解喹诺酮类药物的发展概况◼了解三代喹诺酮类药物的结构特征与药效特点。◼掌握药物：环丙沙星诺氟沙星◼掌握喹诺酮类药物的作用机制、构效关系、结构与

毒性的关系。