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口服降糖药物作用机制及临床应用口服降糖药物作用机制及临床应用傅祖植中︵山孙大逸学仙附纪属念第医二院医︶院傅祖植中︵山孙大逸学仙附纪属念第医二院医︶院2型糖尿病病因环境因素摄食过多缺乏活动吸烟引起引起糖尿病的药物环境因素肥胖遗传因素未知遗传因素未知妊娠内分泌疾病引起糖尿病的药物宫内营

养不良胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)B--细胞功能缺陷葡萄糖毒性?脂质的毒性作用高血糖糖耐量减退?脂质的毒性作用B--细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2-DM2型糖尿病因环境因素摄食过多缺乏活动吸烟引起引起糖尿病的药胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用Cu

mulativeincidenceofDiabetes(%)706050403020100LowMidHighLowMidHighM-Low?AIRCumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwhohad

measurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.PratleyRE&WeyerC.Diabetologia201944:929-945

胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用Cumu胰岛素抵抗和胰岛?-细胞功能在2型糖尿病中的作用血浆葡萄糖126mg/dL餐后空腹胰岛素抵抗相对?细胞功能?20?1001020胰岛素分泌30糖尿病病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter

(IDC).Minneapolis,Minnesota.胰岛素抵抗和胰岛?-细胞功能在2型糖尿病中的作用血浆葡萄糖1UKPDS研究中?细胞功能的渐进恶化100?-细胞的功能(%?)80604020年限0?10?9?8?7?6?5?4?3?2?101234

56AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.2019;44:1249-1258.UKPDS研究中?细胞功能的渐进恶化100?-细胞的功能(2型糖尿病治疗目的减轻胰岛素抵抗改善β细胞功能，延缓

其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率提高生活质量2型糖尿病治疗目的减轻胰岛素抵抗改善β细胞功能，延缓其衰退改血糖控制目标（亚太地区2019第三版）理想血糖(mmol/L)HbA1c(%)尚可差空腹：4.4–6.1

≤7.0>7.0非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5（ADA2019年）正常血糖(mmol/L)HbA1c(%)餐前：<6.1睡前：<6.7<6.0目标调整治疗方案5.0–7.2<5.

0或>8.36.1–8.3<6.1或>10.0<7.0>8.0血糖控制目标（亚太地区2019第三版）理想血糖(mol/L老年人治疗目标(亚太2019年)控制高血糖，避免低血糖?空腹血糖<7.8mM?餐后2小时血糖<11.1mM?老年人治疗目标(

亚太2019年)控制高血糖，避免低血糖?空腹口服降糖药物作用机理分类促胰岛素分泌：磺脲类、非磺脲类?双胍类：二甲双胍?延缓葡萄糖吸收：α-葡萄糖苷酶抑制剂?胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物?口服降糖药物作用机理分类促胰岛素分泌：磺脲类、非磺脲类?双胍各类口服降糖药的作用部位

磺脲类↑列奈类↑胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖吸收肠道↓葡萄糖苷酶抑制剂高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂肌肉↓二甲双胍↓胰岛素增敏剂各类口服降糖药的作用部位磺脲类↑列奈类↑胰腺胰岛素分泌

受损葡研发中的新降糖药GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制剂?PPAR双靶点(?、?)制剂?研发中的新降糖药GLP-1类似物，Exendin-4，DP研发中的口服降糖药的作用部位PPARα/γagonist研发中的口服降糖药的作用部

位PARα/γagonist各种口服降糖药效果比较HbA1c空腹血糖（%）（mmol/L）?磺脲类、列奈类?1.5~2.0?3.3-3.9????药物双胍类糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂?1.5~2.0?3.3-3.9?0.7~1.0?1.1-1.6

7?1.0~1.2?1.9-2.2各种口服降糖药效果比较HbA1c空腹血糖（%磺脲类药物?作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。磺脲类药物?作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，

关闭胰岛β胰岛素分泌的调节空腹--低葡萄糖水平无胰岛素释放KATP通道开放[ADP][ATP]K+-70mV依赖电压的Ca2+通道关闭胰岛素分泌的调节空腹--低葡萄糖水平无胰岛素释放KATP通胰岛素分泌的调节餐后--高葡萄糖水

平胰岛素释放代谢KATP通道关闭-[ATP][ADP]Ca2+电压依赖的Ca2+通道开放40mV胰岛素分泌的调节餐后--高葡萄糖水平胰岛素释放代谢KATP通磺脲类药物诱导胰岛素分泌磺脲类降糖药阻断KATP通道胰岛素释放磺脲类降糖药直接阻断KATP通道SUKir

6.2SUR1k+Ca2+电压依赖的Ca2+通道开放胰腺?细胞膜去极化磺脲类药物诱导胰岛素分泌磺脲类降糖药阻断KATP通道胰岛素释ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir

6.x）×4ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构磺脲类受体SURX通道亚单位Kir6.XTMD0TMD1TMD2COO--NH3+NBF-1NBF-2磺脲类受体SURX通道亚单位Kir6.XTMD0TMD1

TMATP敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌ATP敏感性钾通道的分类和构成

SUR1/Kir6.2胰岛βKATP通道的生理作用KATP通道的存在部位胰岛?细胞心肌细胞基础状态开放关闭刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常3.缺血预适应状态下开放血管平滑肌细胞关闭缺血和缺氧状态下开放血管扩张FromGrossGJ,FryerR

M.CircRes.2019;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O'RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的生理作用KA

TP通道的存在部位胰岛?细胞心肌细磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50SUR1格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲格列美脲格列吡嗪控释片50nM10μM260nM3nM3nM98nMSUR2A无效无效480nM27nM3nM无效FromStephenJT

ucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2019,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,et

al.MolecPharmacol.2019;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.2019;293:444-452.磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(on

SUR)IC50S磺脲类药物对不同ATP敏感性钾通道的调节B磺脲类药物对不同ATP敏感性钾通道的调节B磺脲类药物结构与ATP敏感性钾通道的调节BS磺脲类药物结构与ATP敏感性钾通道的调节BS磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用—受体双结合模型S

磺脲基团SUR1SBBSKir6.2SUR2AKir6.2BS磺脲基团+苯氨酸基团SUR1BSKir6.2KirSUR2A6.2BBBS磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用—受体双结合模型S磺脲磺脲类药物对心血管系统的影响

实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异?缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用?但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点?Riveline

JP.DiabetesMetab2019,29:207磺脲类药物对心血管系统的影响实验研究表明不同的磺脲类药物对心磺脲类药物（亚太2019年第三版）非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖

?对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物?轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些?磺脲类药物（亚太2019年第三版）非肥胖2型糖尿病患者的一线常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期作用时间每次剂量与代谢途径副作用(小时）（小时）次数（mg）甲苯磺丁脲4.5-6.56-1

2250-1000Tid格列本脲5-716-241.25-10Qd-Bid格列吡嗪2-412-242.5-20Qd-Bid格列吡嗪控释片245-10Qd格列齐特10-1212-2440-160Qd-Bid格列喹酮15815-90Qd

-Bid格列美脲5-8241-8Qd95%经胆道，5%经肾排出，肝低血糖低血糖肝低血糖肝低血糖肝低血糖肝，肾低血糖肝白细胞减少常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期作用时间每次剂量与代谢临床应用问题用药时间：餐前30分钟口服。?用药次数：磺脲类

药物每天应用1-2次即可，尽可能早晨一次口服。?联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其它的磺脲类药物?临床应用问题用药时间：餐前30分钟口服。?用药次数：磺脲类药某些磺脲类药物的特点格列齐特（达美康）对心血

管系统的作用?纠正血小板的高粘性及高凝聚性恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生（PonariOetal.ThrombRes1979,16:191）?（FuZZetal.Metabol

ism1992,41(5):suppl1:33）使减低的纤溶活性恢复正常（GramJetal.AmJMed1991,90(suppl6A):63S）?清除自由基，降低血小板的反应性?（JenningsPE

etal.Metabolism1992,41(5):suppl1:36）某些磺脲类药物的特点格列齐特（达美康）对心血管系统的作用?纠口服药物的新剂型格列齐特缓释片?格列吡嗪控释片?口服药物的新剂型格列齐特缓释片?格列吡嗪控释片?非磺脲类促胰岛素分

泌剂—格列奈类?格列奈类：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。?非磺脲类促胰岛素分泌剂—格列奈类?格列奈类：瑞格列奈、那格列格列奈类作用机制--关闭?细胞膜的KATP140Kd磺脲类65KdK+格列奈类去极化Ca++Ca++胰岛素格列奈类作用机制--关闭

?细胞膜的KATP140Kd磺脲类格列奈类的特点（与磺脲类的差别）1.2.作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低3.4.格列奈类的特点（与磺脲

类的差别）1.2.作用更快、持续时间更格列奈类的临床应用正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者?餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药?老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量?瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大

降糖疗效的90%。最大剂量16mg。?格列奈类的临床应用正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病二甲双胍作用机制??抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢降低胃肠

道对葡萄糖的吸收胰岛素分泌，可降低体重改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激???二甲双胍作用机制??抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出改善胰岛二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)86420-2-4-6-8格列苯脲(n=24)=10Ib二甲双胍p<0.001248

12243652(n=24)周2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况(二甲双胍剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1

994;21(4):394-400二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)86二甲双胍适应证??肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者?二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防

止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病??二甲双胍适应证??肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药用法和剂量?每次0.25-0.5，每天2-3次。餐中或餐后服用可减轻胃肠道反应。国内推荐每天最大剂量1.5g(0.5TID)，国外剂量可达每天3克，常

用剂量2.55g(0.85TID)。?用法和剂量?每次0.25-0.5，每天2-3次。餐中或餐后服服用二甲双胍注意事项?发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人）?胃肠道不适（饭中或饭后服用可避免）?肾功能不全(血肌酐>150mg/dl，0.15mmol/L)应停药?肝

功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用?使用造影剂的糖尿病患者不宜使用服用二甲双胍注意事项?发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10α-糖苷酶抑制剂作用机制：?抑制

α-糖苷酶，阻碍糖分解，延缓葡萄糖的吸收。?长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低空腹血糖α-糖苷酶抑制剂作用机制：?抑制α-糖苷酶，阻碍糖分解，延缓a-糖苷酶抑制剂作用机制寡糖抑制剂抑制小肠?-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖糖苷酶不促进胰岛素分泌a-糖

苷酶抑制剂作用机制寡糖抑制剂抑制小肠?-糖苷酶活性延??糖苷酶抑制剂种类:阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)米格列醇??糖苷酶抑制剂种类:阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)不同α-葡萄糖苷酶抑制剂的差别-葡萄糖淀粉酶多糖--寡糖或双糖-阿卡波糖双糖酶

--单糖伏格列波糖不同α-葡萄糖苷酶抑制剂的差别-葡萄糖淀粉酶多糖--寡糖或双注意事项?适用以碳水化合物为主的饮食(>50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加

，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。???注意事项?适用以碳水化合物为主的饮食(>50%)，对于蛋白质??糖苷酶抑制剂适应证?2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmo

l/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗空

腹、餐后血糖均升高的患者????糖苷酶抑制剂适应证?2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在62型糖尿病的预防STOP-NIDDM临床试验结果多国家（9个）、多中心（40个）入选总人数n=14292型糖尿病的预防STOP-NIDM临

床试验结果多国家（9STOP-NIDDM试验阿卡波糖:疾病的进展/好转2型糖尿病的发病率*降低24.8%p=0.0015向血糖正常代谢转化率*升高29.5%p<0.0001Intent-to-treat人群;*Cox比例风险模型:至单次OGTT

>11.1或<7.8mmol/L的时间:阿卡波糖对比安慰剂STOP-NIDM试验阿卡波糖:疾病的进展/好转2STOP-NIDDM试验阿卡波糖降低心血管危险心肌梗塞92%p=0.0138*高血压34%p=0.0059*任一心血管事件31%p=0.0512*STOP-NIDM试验阿卡

波糖降低心血管危险心肌梗塞92%噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）罗格列酮、匹格列酮?通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖降低血胰岛素、C肽、胰岛素原明显改善心血管疾病危险因子(主要肌肉、脂肪组织，次

要肝脏)???噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）罗格列酮、匹格列酮?通过激活核转噻唑烷二酮类的作用机制?噻唑烷二酮类的作用机制?噻唑烷二酮类的作用机制GLUT4TZDFATPGLUGLUT4FATPFATTYACIDaP2PPARγRXRENZ增加胰岛素敏感基因的转录噻唑烷二酮类的作

用机制GLUT4TZDFATPGLUGLUT噻唑烷二酮类药物注意事项:?无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于1型糖尿病患者?不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖?与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制?活动性肝病及转氨酶

增高者禁用?体重增加和体液潴留噻唑烷二酮类药物注意事项:?无胰岛素存在时,不具备降糖作用，TZD与二甲双胍的区别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出的敏感性噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织联合应用效果优于单用其中一类TZD与二甲双胍的区别二甲双胍

：主要抑制肝糖异生及肝糖输出的适应证?2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症和Werner综合症。?适应

证?2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可噻唑烷二酮类的的常用剂量药物罗格列酮常用剂量4-8mg/天吡格列酮15-45mg/天噻唑烷二酮类的常用剂量药物罗格列酮常用剂量4-8mg/治疗程序?肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食失败加双胍类、噻唑烷二酮类或

α-糖苷酶抑制剂运动失败合用或加用磺脲类、列奈类体重控制失败加用或改用胰岛素*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序?肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食失败加双胍类治疗程序?非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食失败加磺脲类、双胍

类、α-糖苷酶抑制剂或列奈类运动失败(磺脲类/列奈类)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类)体重控制失败加用或改用胰岛素*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗对于有代谢综合征的患者应该尽早使用噻唑烷二酮类治疗程序?非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食失败加磺

脲类、双联合口服降药的理论依据单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效?单一降糖药物存在继发性失效：磺脲类、二甲双胍类每年约10%?2型糖尿病存在多个发病机制：胰岛素抵抗和胰岛素缺乏?各种降糖药物作用互补?联合口服降药的理论依据单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效?单口服药物的联合应用目

的?改善糖代谢，维持长期良好的血糖控制?保护?细胞功能，延缓其衰退?减轻胰岛素抵抗?延缓、减少并发症的发生和死亡口服药物的联合应用目的?改善糖代谢，维持长期良好的血糖控制?联合方案磺脲类双胍类列奈类噻唑烷二酮衍

生物α-葡萄糖苷酶抑制剂联合方案磺脲类双胍类列奈类噻唑烷二酮衍生物α-葡萄糖苷酶抑制美国FDA批准的联合口服降糖药的治疗疗效联合药物??????磺脲类+二甲双胍磺脲类+噻唑烷二酮类磺脲类+α-糖苷酶抑制剂二甲双胍+噻唑烷二酮类二甲双胍+α-糖苷酶抑

制剂二甲双胍+格列奈类增加的疗效GHbA1c(%)FBG(mmol/L)?1.5-2.0?3.3-4.4?0.5-1.5?1.7-2.8?1.0-1.5?1.1-2.2?0.6-0.8?1.1-2.2?0.5?0.8-1.1?1.0-1.5?2.2-4.4美国F

DA批准的联合口服降糖药的治疗效联合药物??????固定剂量的复合新剂型?美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance）?二甲双胍/格列吡嗪（Metaglip）?罗格列酮/二甲双胍（Ava

ndamet）。?固定剂量的复合新剂型?美国食品和药物管理局（FDA）批准格列理性治疗策略根据2型糖尿病的自然病程采取相应合理的治疗方案。理性治疗策略根据2型糖尿病的自然病程采取相应合理的治疗方案。口服降糖药物作用机制及临床应用课件谢谢谢