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抗肿瘤药物肝损伤机理及防治（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制3CompanyLogo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细

胞和体液免疫系统激活介导代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物↑破坏肝细胞的基本结构直接毒性作用损伤肝细胞导致细胞外漏干扰肝细胞内的代谢过程导致肝内胆汁淤积脂肪变性坏死遗传多态性肝损伤初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(glutathione，GSH

)耗竭.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤结果线粒体损伤药物原形和中间代谢产物↑凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害肝组织病理学检查表现为脂肪变性抗肿瘤药物的肝损伤发生机制放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。疗后出现

临床症状或血生化指标异常，疗后出现临床症状或血生化指标异常，严重细胞应激激活内质网通路与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑淤血以中央静脉为中心。新型铂类化

合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致对荷瘤小鼠腹腔注射药物构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[1]

叶明霞,陶迎红,周顺长.激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白严重细胞应激激活内质网通路死亡受体放大通路间接引起特定的免疫反应激活MPT溶酶体通透性增加轻度细胞应激线粒体通透性转换(MPT)MPT允许大

量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加细胞坏死或凋亡损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死总纲中西医药物防治病理特点常用抗

肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制10疗后出现临床症状或血生化指标异常，ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔

5天,6次)对荷瘤小鼠腹腔注射药物新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝静脉的末梢血管或小叶

中央静脉抗肿瘤药物的肝损伤发生机制化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性肝组织病理学检查表现为脂肪变性黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。紫杉

醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].周围血液中嗜酸粒细胞＞6%对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。的可能性较大：化疗前无基础疾病，化肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。

Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎中间毒性产物肝细胞坏死与蛋白质结合自身免疫性肝细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明

（称胞浆疏松化）进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死实验研究叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。[1]叶明霞

,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学,2008,25(2):7-9.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性新型铂类化合物LLC-060170mg/k

g、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性

[J].中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期新研究发现肝细胞脂肪变性✓对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡✓血清转氨酶升高✓肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死病

理表现临床表现肝细胞充满脂质，呈空泡状肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝组织病理学检查表现为脂肪变性连续5d,

停药后7d,取病理观察[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.20损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积碱性

磷酸酶临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变线粒

体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合死亡受体放大通路间接引起ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)抗肿瘤

药物的肝损伤发生机制肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。符合以下条件时，认为化疗药性肝损害与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合抗肿瘤药物的肝损伤发生机制线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/AL

P≥5凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合对荷瘤小鼠腹腔注射药物抗肿瘤药物的肝损伤发生机制肝小叶中央静脉周围大部

分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉右上腹痛、门静脉高压和腹水化疗药物引起的肝

静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶

中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制27CompanyLogo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝脏功能损害CompanyLogo主要药物其他抗肿瘤药

植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出现肝静脉阻塞综合征

，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制30临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)特征肝损伤型肝细胞型胆汁淤积型

混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之间凡具备上述①

加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象肝损害大多出现在用药1～4周内肝炎标志物阴性周围血液中嗜酸粒细胞＞6%肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象再次给药后又发生肝损害符合以下条件时，

认为化疗药性肝损害的可能性较大：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制33淤血以中央静脉为中心。少数患者接受大剂量丝裂霉素C

治疗后，出线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡右上腹痛、门静脉高压和腹水肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].抗肿瘤药物的肝损伤发生机制

进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。严重细胞应激激活内质网通路CompanyLogo初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过

敏现象放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。抗肿瘤药物的肝损伤发生机制放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。疗后出现临床症状或血生化指标异常，ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)符合以下条件时，

认为化疗药性肝损害的可能性较大：化疗前无基础疾病，化与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。符合以下条件时，认为化疗药性肝损害[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.肝损害大多出现在用药1～

4周内肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)的可能性较大：化疗前无基础疾病，化吡柔比星有

时会引起肝功能异常，但不严重ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].淤血以中央静脉为中心。凡具备上述①加

上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。对荷瘤小鼠腹腔注射药物CompanyLogoALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或

AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)淤血以中央静脉为中心。停药后肝损害改善，再次用药后肝损害对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡符合以下条件时，认为化疗药性肝损害肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不

规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害

ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)CompanyLogo转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑疗后出现临床症状或血生化指标异常，淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性化疗药物可引起肝细胞与胆汁排少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出A

LP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。中央静脉及其周围的肝

窦明显扩张，充满红细胞。与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)抗肿瘤药物肝损伤机理及防治的可能性较大：化疗前无基础疾病，化紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程

度的对比实验细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5肝小叶中央静

脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加ALT＞2～3倍ULN，ALP

正常或ALT/ALP≥5抗肿瘤药物的肝损伤发生机制进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验淤血以中央静脉为中心。对荷瘤小鼠腹腔

注射药物的可能性较大：化疗前无基础疾病，化符合以下条件时，认为化疗药性肝损害紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄

甚至离断大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验肝损害大多出现在用药1～4周内的可能性较大：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，

线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加的可能性较大：化疗前无基础疾病，化新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。严重

细胞应激激活内质网通路肝组织病理学检查表现为脂肪变性疗后出现临床症状或血生化指标异常，转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑线粒体损伤(三步模型)化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑对荷瘤小鼠腹腔注射药物吡柔

比星有时会引起肝功能异常，但不严重中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸抗肿瘤药物肝损伤机理及防治ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥

5肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合肝组织病理学检查表现为脂肪变性化疗药物可引起肝细胞与胆汁排现肝静脉阻塞综合征，表现为黄

疸、肝肿大对荷瘤小鼠腹腔注射药物线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.化疗药物可引起肝细胞与胆汁排的可能性较大：化疗前无基础疾病，化放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。小叶中央区的肝细

胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。再次给药后又发生肝损害线粒体通透性转换(MPT)与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合药物原形和中间代谢产物↑ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞

2倍ULN)肝损害的药物防治一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物