【文档说明】抗肿瘤药课件2.ppt，共(63)页，2.789 MB，由小橙橙上传

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第二章抗肿瘤药AntineoplasicAgents抗肿瘤药(2)课件1第一节、概述•肿瘤：正常细胞异常增殖，失控生长形成新的生物•死亡率第二位•治疗方法•手术治疗•放射治疗•化学治疗•生物治疗抗肿瘤药(2)课件21.2抗肿瘤药物分类•按照细胞周期分类•非周期特异性药物•对各细胞周期的肿瘤细胞均

有作用•烷化剂、抗生素•周期特异性药物•对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用•S期：甲氨喋呤•M期：紫杉醇抗肿瘤药(2)课件31.2抗肿瘤药物分类•按照作用靶点分类•直接作用于DNA的药物•烷化剂、抗肿瘤抗生素•干扰DNA合成的药物•拓扑酶抑制剂•代谢拮抗物•抗有丝分

裂的药物•以微管和微管蛋白为靶点的药物•新进展•基于信号转导通路的抗肿瘤药物•抑制血管生成机制•蛋白酶体抑制剂细胞毒机制抗肿瘤药(2)课件4第二节、作用于DNA的药物•烷化剂•金属铂配合物•抗肿瘤抗生素•拓扑酶抑制剂抗肿瘤药(2)课件52.1烷化剂•定义（P1

1第二段）形成活泼亲电基团，与DNA中富含电子基团结合，使DNA丧失活性或断裂亲电基团：阳离子自由基DNA中富含电基团：氨基、巯基、羧基、磷酸基、羟基抗肿瘤药(2)课件62.1.1烷化剂分类•氮芥类•氮丙啶类•甲磺酸类•亚硝基脲类•氮

烯咪唑类活泼基团离去，生成阳离子自由基抗肿瘤药(2)课件72.1.2氮芥类•氮芥类药物的发现–糜烂性毒剂：芥子气•氮芥类药物的结构NClClR载体部分烷基化部分SClCl抗肿瘤药(2)课件82.1.2氮芥

类•氮芥类药物的作用机制–在鸟嘌呤间形成交联NClClRNXClRRN+ClRN+NXYR-Cl-SN2反应，快+X慢-Cl-快+Y慢X载体部分烷基化部分抗肿瘤药(2)课件92.1.2氮芥类•开发低毒氮芥类药物的思路–降低N电子云密度–提高靶向性NClClArNXClArArNClA

rNH+NXYAr-Cl-SN1反应，慢+X快-Cl-慢+Y快XCH2+CH2+芳香环拉电子抗肿瘤药(2)课件102.1.2氮芥类•脂肪族氮芥–盐酸氮芥P11右上–盐酸氧氮芥P11右下•芳香氮芥–苯丁酸氮芥P13上一NClClH3CNClClH

3CONClClCOOH氮芥mechlorethamine氧氮芥mechlorethaminoxide苯丁酸氮芥chlorambucil抗肿瘤药(2)课件112.1.2氮芥类•其他氮芥–氨基酸氮芥：美法伦P13上二，氮甲P13下–甾体氮

芥–环磷酰胺ClNClOHONH2ClNClOHOHNHO美法伦melphalan氮甲formylmerphalan甲酰化降低毒性可口服抗肿瘤药(2)课件122.1.2氮芥类•其他氮芥–氨基酸氮芥：美法伦，氮

甲–甾体氮芥：磷酸雌莫司汀P13中一，泼尼莫司汀P13中二–环磷酰胺HHHCH3OONOClClPOHOOHHHHCH3OCH3HOOHOOONClCl磷酸雌莫司汀Estramustinephosphate泼尼莫司汀predni

mustine氢化泼尼松淋巴瘤选择性好抗肿瘤药(2)课件13环磷酰胺Cyclophosphamide•强吸电子基团导致N上孤对电子不足，没有活性•肿瘤细胞内代谢生成磷酰氮芥，产生活性•生物前体型前药•磷酰胺不稳定，pH2.0-6.0遇热水解OH

NPONClCl抗肿瘤药(2)课件14巯基乙烷磺酰钠解毒生物前体型前药抗肿瘤药(2)课件152.1.3氮丙啶类•氮芥类药物发生作用是通过氮丙啶阳离子结构NNNNNNNClClRNXClRRN+Cl-Cl-SN2反应，快+X慢OPNN

NSPNNN曲他胺P16中一tretamine替派P16中二TEPA塞替派P16中三thiotepa前药NNNNNNCH3CH3H3CCH3H3CH3C六甲密胺Hexamethylmelamine抗肿瘤药(2)课件162.1.3氮丙啶类•含有苯醌结构的氮丙啶类–苯醌干扰肿瘤酶系统氧化还原

反应，抑制有丝分裂OONNRROOHNNRROHOHNNRROONNRROONNRRHHHOONH2NH3CNHOHOCH3HHNH2O丝裂霉素MitomycinC与DNA结合后，氢醌结构氧化形成自由基，进一步破坏DNA

抗肿瘤药(2)课件17H3CSOOSOOCH3OOH3CSOOSOOCH3OONRHHH3CSOOONRH2.1.4甲磺酸酯类•以甲基磺酸酯基团为离去基，形成碳正离子作为活性中心•多元醇类结构也有类似机制白消安P19上一busulfan抗肿瘤药(2)课件182.1.4甲磺酸酯类二溴卫矛醇D

ibromodulcilolCH2BrOHOHOHOHBrH2COHOHOO脱水卫矛醇Dianhydrogalactitol在体内形成环氧化合物与DNA结合抗肿瘤药(2)课件192.1.4亚硝基脲类•用

亚硝基脲的结构取代氮芥中的N•亚硝基富含电子，产生活性•亚硝基脲结构令其亲脂性较高——易透过血脑屏障–用于治疗脑肿瘤–有较强的中枢毒性•引入糖环调节其亲水性•化学性质：–酸性稳定，–碱性条件下分解ClNNHClNOO卡莫司汀P19下carmustine抗肿瘤药(2)课件202.1.4亚硝

基脲类•引入糖环形成糖苷结构•降低体系亲脂性，降低中枢毒性•先导化合物改造方法ClNNHNOOOHHOHHOHOCH3OHHH雷莫司汀P20下一ranimustine抗肿瘤药(2)课件212.1.4氮烯咪唑类NNHNH2NONNH3CCH

3NNNNNCONH2OH3C达卡巴嗪dacarbazine替莫唑胺temozolomideNNHNH2NONNH3CCH3NNNNNCONH2OH3CO-N+NNNCONH2OH3CHNNNHNH2H2NO+NN+CH3CH3++H2

O-CO2从内源物质出发寻找先导化合物抗肿瘤药(2)课件222.2铂配合物•铂配合物的发现：•1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性•1969年研究电场对大肠杆菌的影响，使用Pt电极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活性•1972年临床研究偶然

发现的先导化合物抗肿瘤药(2)课件23顺铂cisplatin•化学名：顺式二氯二氨合铂•理化性质–亮黄色结晶粉末–水溶液中可转变为反式结构，可聚合，聚合物无活性，剧毒–热不稳定：170℃转化为反式结构270℃分解–临床应用为冻干粉•含有甘露醇和氯化钠•甘

露醇为冻干支持剂•氯化钠提供氯离子•作用机理H3NPtClClH3N抗肿瘤药(2)课件242.2铂配合物•顺铂的作用机理活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形成螯合环，破坏DNA氢键，丧失其功能活性由顺式铂配合物的空间结构决定抗肿瘤药(2)课件

252.2铂配合物•结构改造–改善溶解性–降低肾毒性OPtONH3NH3OOOPtOOOHNNH卡铂P22上一Carboplatin改善水溶性，加快排泄，降低毒性奥沙利铂P22上三Oxaliplatin第一个手性铂配合物类药物，可以逃过修复机制，对耐药株有效活性都不如顺铂！抗肿瘤药(2)课件

262.2铂配合物•构效关系H3NPtClClH3N1.中性配体活性优于离子配体2.烷胺、环烷胺能降低毒性3.双齿配体不易转变为反式，故活性更好4.取代基水解率排序：NO3->H2O>Cl->Br->I->N3->SCN->NH3

>CN-5.平面正方形和八面体配合物活性高抗肿瘤药(2)课件272.3抗肿瘤抗生素•博莱霉素：与Fe2+O2形成配合物，释放羟基自由基，裂解糖环，释放碱基•放线菌素D：平面结构嵌入DNA碱基间•高三尖杉酯碱

：抑制DNA聚合酶自学抗肿瘤药(2)课件282.4拓扑酶抑制剂•与DNA复制相关•TopoI：切断和连接单链•TopoII：切断和链接双链•抑制DNA复制DNA复制过程示意图抗肿瘤药(2)课件292.4.1TopoI抑制剂•包含内酯环的五环稠合结构•稳定TopoI与DNA的复合物

，使催化反应“卡在”特定环节•水溶性差•内酯环易开环、氧化——避光保存NNOHOOOCH3ABCDE喜树碱P26一camptothecinNNOHOOOCH3ABCDENCH3CH3HO拓扑替康P26五topotecan引

入亲水基团CDE环不能动哪个结构不稳定抗肿瘤药(2)课件302.4.2TopoII抑制剂•分类•嵌入型——蒽醌类•非嵌入型——鬼臼毒素抗肿瘤药(2)课件312.4.2TopoII抑制剂•蒽醌类结构，平面环嵌入碱基

平面间•多柔比星结构特征–糖苷结构–糖部分为氨基糖：柔毛糖–苷元部分为蒽醌结构•性质–酸碱两性化合物–亲水性好–心脏毒性OOOHOHOH3CCH2OHOOOH2NH3CHHOOH多柔比星P28一又叫阿霉素doxorbicin抗肿瘤药(2)课件322.4.2TopoII抑制剂•N-O-O三

角被认为是药效团•全合成的米托蒽醌•比生群证明N-O-O三角非必需OOOOHOH3CCH2OHOOONCH3HOHOH8A6A3AABCD9137OOOHOHHNHNNHOHHNOH米托蒽醌P29下一mitoxantroneNHNNNHNHNNHN比生群P29下二bisantrene抗肿瘤药(

2)课件332.4.2TopoII抑制剂•鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合——抗有丝分裂机制，毒性大•表鬼臼毒素：4位差向异构——非嵌入topoII抑制剂，降低毒性•依托泊苷：4‘脱甲氧基表鬼臼毒素成苷•替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的药代动力学改造OOHHHOOOH3C

OOCH3OCH3OOHHHOOOH3COOCH3OCH3OOHHOOOH3COOHOCH3OOHOHH3COH鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin表鬼臼毒素epipodophyllotoxin依托泊苷P30下一etoposi

de抗肿瘤药(2)课件342.4.3拓扑酶抑制剂研究进展•TopoI/TopoII双重抑制剂–TopoI和TopoII在不同肿瘤中表达水平不同–双重抑制剂的抗瘤谱更广–需要平面结构OOHOOHOHOHOHsaintopinNOHNNHCH3OHTAS-103抗肿瘤药(2)

课件35第三节、抗代谢抗肿瘤药•特点：作用于处于S期的细胞•针对DNA复制必须的嘌呤、嘧啶、叶酸•复习：必须的碱基NNNHNNH2腺嘌呤(adenine,A)NNHNHNNH2O鸟嘌呤(guanine,G)胞嘧啶(cytosine,C)NNHNH2O胸腺嘧啶(thymine,T)NHNHOOCH

3尿嘧啶(uracil,U)NHNHOO抗肿瘤药(2)课件362.3.1抗代谢绪论•抗代谢设计的切入点：•“冒牌原料”：抑制碱基的生物合成•“冒牌产品”：用碱基类似物参与DNA的合成•抗代谢设计的方法：•生物电子等排体替换•利用前药原理改善药代动力学性质、毒理学性质•常用的

有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物抗肿瘤药(2)课件372.3.2嘧啶拮抗物•尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物•尿嘧啶衍生物——渗入肿瘤细胞更快•胞嘧啶衍生物胞嘧啶(cytosine,C)NNHNH2O尿嘧啶(uracil,U)NHNHOO抗肿瘤药(2

)课件38氟尿嘧啶fluorouracil(5-FU)•5-H用F取代，生物电子等排体•F与H原子半径相似，体积接近•适合治疗实体瘤，毒性大•改造：设计5-FU的前药NHNHOOF5-FUP31抗肿瘤药(2)课件392.3.2嘧啶拮抗物•替加氟：引入呋喃环形成前

药减低毒性•去氧氟尿苷：引入糖环，在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU（靶向性）•卡培他滨：二次代谢–肝酯酶脱去氨基酯–肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷–肿瘤细胞内转化为5-FU–可口服NNHOOFONNHOOFCH3HOHOONNHHNOFCH3OHOHOOOCH3替加氟P33上

一tegafur去氧氟尿苷P33上三doxifluridine卡培他滨P33中二capecitabine抗肿瘤药(2)课件40•改变胞苷的糖基部分–胞苷——胞嘧啶的核糖苷–阿糖胞苷——胞嘧啶的阿拉伯糖苷•肿瘤细胞内脱氨基酶

高表达，代谢失活快–保护4‘氨基NNHNH2OOHOHOOHNNHOOOHOHOOHNNHNHCOC21H43OOHOHOOH阿糖尿苷（无活）伊诺他滨P35上一enocitabine盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride阿糖胞苷P33下cytarabine

抗肿瘤药(2)课件412.3.3嘌呤拮抗物•从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造•羟基用巯基取代——生物电子等排体；水溶性差•引入磺酸钠基团：不影响活性，极性基团改善水溶性NNNHNOHNNNHNSH次黄嘌呤巯嘌呤P35中mercaptopurineNNNHNSSO3Na磺

巯嘌呤钠sulfomercaptopurinesodium抗肿瘤药(2)课件422.3.3嘌呤拮抗物•磺巯嘌呤钠的合成•参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠易合成的、合成的副产物，活性不妨一试抗肿瘤药(2)课件432.3.4叶酸拮抗物•现象：叶酸摄入减少白细胞减少

——设计叶酸拮抗物治疗白血病•机制叶酸二氢叶酸四氢叶酸辅酶F碱基生物合成脱氧尿苷酸胸苷酸甲氨蝶呤甲氧苄啶TMP抗肿瘤药(2)课件442.3.4叶酸拮抗物NNNNHNHNHOOCOCOOHNH2NNNNNHNHOOCOCOOHNH2N

H2CH3叶酸P36下一folicacid甲氨蝶呤P36下三methotrexate•4-NH2取代，10-CH3取代•与二氢叶酸还原酶结合能力增强1000倍•水溶性差•酰胺键水解失活抗肿瘤药(2)课件45第四节、抗有丝

分裂药•抗有丝分裂的靶点——“丝”：微管和微管蛋白•微管蛋白•两个亚基：αβ•作为酶：水解GTP•作为结构蛋白：形成微管抗肿瘤药(2)课件46抗肿瘤药(2)课件472.4.2微管组装抑制剂•与微管蛋白结合，抑制微管蛋白组装

称为微管•按照结合方式分为•与微管蛋白有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒素•与微管蛋白有两个结合位点的药物：长春新碱抗肿瘤药(2)课件482.4.2.1秋水仙碱类•百合科植物秋水仙中提取的生物碱•毒性很大•用来培育无籽西瓜

•鬼臼毒素OH3COOCH3H3COOCH3NHCH3OOOHHHOOOH3COOCH3OCH3鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin秋水仙碱colchicine抗肿瘤药(2)课件492.4.2.2长春碱类•夹竹桃科植物长春花的生物碱•主要毒性反

应包括骨髓抑制和神经毒性•长春地辛提高亲水性，降低神经毒性，活性增强长春碱vinblastine长春新碱vincristine长春地辛vindesine抗肿瘤药(2)课件502.4.3微管稳定剂•短叶红豆杉树皮中发现的二萜类化合物•红豆杉

属植物树皮中多有分布•来源少，红豆杉树皮含量0.02%，人工种植困难•不溶于水、乙醇等常用溶剂；注射用蓖麻油•结构改造：去掉亲脂基团，改善水溶性紫杉醇P41左paclitaxel多西紫杉醇P41右docetaxel

抗肿瘤药(2)课件51两点说明•有抑制微管蛋白聚合成微管的药，也有微管蛋白稳定剂，为什么都是抗肿瘤药？•有结构改造增加亲水性的，有结构改造降低亲水性的，为什么改造方向不一样？抗肿瘤药(2)课件52第五节、基于肿瘤信号转导的药物

•细胞的生长、增殖、分化、凋亡受到细胞信号调节•癌变的本质是细胞信号转导的失控•信号转导依赖胞内蛋白质的磷酸化/去磷酸化、聚合/解聚合、蛋白质构象转变等过程•靶点：蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)、法呢基蛋白

转移酶(FTase)蛋白酶体等抗肿瘤药(2)课件532.5.2蛋白激酶抑制剂•分类：丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶•几个PTK靶点•Bcr-Abl激酶•EGFR受体•多靶点药物抗肿瘤药(2)课件54甲磺酸伊马替尼im

atinibmesylate•慢性髓细胞白血病CML与Bcr-Abl融合蛋白激酶相关•针对Bcr-Abl激酶的药物筛选和设计CH3NHNNNHNONNH3C伊马替尼P42imatinib抗肿瘤药(2)课件55伊马替尼的设计NNHNNNH

NNNNHNNHNORPAP，筛选得到的PKC抑制剂嘧啶环4位引入3’吡啶基提高抑制活性引入酰胺基，产生对Bcr-Abl激酶的活性NNHNNHNORH3C引入甲基，形成垂直结构提高对Bcr-Abl激酶的选择性CH3NHNNNHNONNH3C引入N甲基哌嗪，改善水溶性12345抗肿

瘤药(2)课件56伊马替尼的选择性•设计思路决定了伊马替尼选择性不高•胰岛素样生长因子•Bcr-Abl激酶•血小板衍生生长因子受体PDGFR•等等酪氨酸激酶都抑制•“脏药”dirtydrug•虽然“脏”，但是效果好抗肿瘤药(2)课件572.5.2.3EGFR抑制剂•表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑

制剂•基于结构的计算机辅助药物设计案例–EGFR晶体结构–虚拟筛选和结构改造NNHNOOOOH3CH3CCCHNNHNOH3CONClOF厄洛替尼P45上二erlotinib吉非替尼P45上二gefitinib抗肿瘤药(2)课件58蛋白激酶抑制剂的改造•蛋白激酶抑制剂与烷化剂拼合–孪药t

windrug：两种相同或相关作用机制的药物拼合，在体内裂解（前药）或不裂解（多靶点）NNHNNNHNNCH3ClClCH3NHNNNHNONNNHCH3CF3NNHNH2NNNNCH3ClCl抗肿瘤药(2)

课件592.5.2蛋白酶体抑制剂•蛋白酶体调控蛋白代谢•蛋白酶体抑制剂：拟肽的设计–肽键的生物电子等排体替换–逆向肽键–成环以约束构象HNCHCCH2OCHCH3CH3HNCHCCH2OCHCH3CH3HNCHCCH2HOCHCH3CH3COOCH2Cbz-Leu-Leu-Leu-

HHNCHCCH2OHNCHBCH2OHOHCHCH3CH3CONN硼替佐米P46下二bortezomib抗肿瘤药(2)课件60一些新进展•血管生成抑制剂•各种靶向给药•光动力疗法药物•硼中子捕获疗法药物•系统生物学方法抗肿瘤药(2)课件61一些新进展•抗体药物•鼠源抗体•人源化

抗体•人源抗体•关键是找到靶点，和建立抗体表达体系•免疫调节机制•树突状细胞抗肿瘤药(2)课件62本章重点•抗肿瘤药物按作用机制的四个分类。各类的结构类型、作用机制及代表药物。重点掌握烷化剂类（alkylatingagents）、干扰DNA合成类（代谢拮抗原理）和信号转导机制•

重点药：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤及磺巯嘌呤钠、伊马替尼•熟悉药：多柔比星、甲氨喋呤、紫杉醇、硼替佐米抗肿瘤药(2)课件63