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口服降糖药治疗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的

演变糖尿病发生NGT2口服降糖药治疗2型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充

治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗3口服降糖药治疗口服降糖药分类❑促胰岛素分泌剂➢磺脲类药物:格列吡嗪➢非磺脲类药物:

瑞格列奈❑增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮❑葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖4口服降糖药治疗各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二

甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂5口服降糖药治疗血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血红蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血压（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90体重指数（Kg

/m²）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26总胆固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目标良

好一般不良IDF/WPR20026口服降糖药治疗2型糖尿病的治疗目的•控制24小时血糖在合理范围内•减少尿糖排出量•控制餐后血糖•使HbA1C控制在理想范围•降糖的同时，有降脂改善微循环作用•最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。7口服降

糖药治疗口服降糖药适应症❑用于治疗2型糖尿病➢饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者❑2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：➢酮症酸中毒➢高渗性非酮症性昏迷➢合并感染、创伤或大手术➢妊娠➢使用口服降糖药，血糖控制不满意

者8口服降糖药治疗（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求9口服降糖

药治疗磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipi

zide)格列喹酮(gliquidone)第三代格列美脲(glimepiride)10口服降糖药治疗磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本

脲（140kD）Kir6.211口服降糖药治疗ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII12口服降糖药治疗ATP敏感钾通道

组成模式图13口服降糖药治疗磺脲类药物作用机理•刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌•外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗15

口服降糖药治疗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也

说明其胰外作用最强。16口服降糖药治疗磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－

尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂17口服降糖药治疗第三代磺酰脲类药物（格列美脲）•所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快•降糖作用显著、有效

药物剂量低•刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）•低血糖事件发生率低•对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好•增加体重不明显•胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活

性（数量）•每日服药一次，依从性好18口服降糖药治疗哪些2型糖尿病患者适合磺脲类降糖药物治疗•胰腺细胞仍旧有功能-胰腺仍能分泌足够的胰岛素•在30岁以后被诊断为2型糖尿病的患者•新诊断的2型糖尿病患者•能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者,并且对饮食治疗掌握较好的患

者•通过饮食及运动治疗后,空腹血糖水平能够维持在低于180mg/dl以下的患者•不需要胰岛素治疗的糖尿病患者19口服降糖药治疗哪些2型糖尿病患者不适合使用磺脲类降糖药物•1型糖尿病患者•妊娠或者哺乳的妇女•需要接

受较大手术的糖尿病患者•处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者•以往服用磺脲类药物出现问题的患者,或者对磺脲类药物过敏的患者•存在严重肾脏并发症或者肝脏功能不全的患者20口服降糖药治疗磺脲类降糖药物引起的不良反应•低血糖•胃肠道不适•肝肾副作用•皮疹•水肿:在某些情况下,磺脲类

药物可以引起身体中水分的贮流,从而使得血压升高,以及身体有肿胀的感觉.21口服降糖药治疗磺脲类药物的副作用•磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，

导致永久性神经损害•可能的心血管不良反应--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应22口服降糖药治疗“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这

些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;Diag

nosisandTreatment(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治疗的需求23口服降糖药治疗诺和龙Ò–有效降低餐后高血糖❑诺和龙–降低餐后血糖5.7mmol/l❑诺和龙–降低空腹血糖4.1m

mol/l❑诺和龙–降低HbA1c1.8%Goldberg;1998DiabetesCare;2124口服降糖药治疗诺和龙®临床安全性及耐受性无严重低血糖92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用无肝毒性作用胃肠道反应罕见不加

速B细胞功能衰竭25口服降糖药治疗瑞格列奈的化学结构化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC26口服降糖药治疗-2.5

-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂曲格列酮瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministrati

on(FDA)30口服降糖药治疗轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物33口服降糖药治疗Metaanalysisbasedon4oneyearcom

parative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较34口服降糖药治疗双胍类药物❑种类➢苯乙双胍➢二

甲双胍❑作用机理尚未完全阐明，包括➢减少肝脏葡萄糖的输出➢促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉➢降低脂肪和葡萄糖的氧化➢增加小肠葡萄糖的转换35口服降糖药治疗双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociati

on.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:199436

口服降糖药治疗双胍类药物的药代动力学❑摄取6小时内，从小肠吸收❑达峰时间为1－2小时❑半衰期为4－8小时❑从肾脏中清除37口服降糖药治疗二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1

99850302010010%15%20%30%38口服降糖药治疗二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比15%20%25%30%40%40302010039口服降糖药治疗双胍类药物优点（二甲双胍）•降糖作用明显，存在剂量—效应关系最

小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g•治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒•应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选•不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞•具有调脂、抗凝作用40口服降糖药治疗双胍类药物副作用•常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻

•乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意•服用苯乙双胍的患者相对多见41口服降糖药治疗不宜使用二甲双胍的糖尿病患者•心脏病,此时又有可能使身体缺氧情况加重,因而使乳酸在体内大量堆积,导致乳酸酸中毒•慢性呼吸系统疾病,如慢性肺气肿,这种情况也可以使乳酸在体内的堆积增加•肾脏病变,在

肾脏功能不全时,乳酸排泄减少,血浆中乳酸水平升高•肝脏病变,肝脏是进行乳酸代谢的最为重要器官,肝脏病变将使乳酸代谢减少或者减缓,因而也可以加快乳酸酸中毒的发生•酗酒者,酗酒可以使肝脏代谢乳酸的能力降低,因而引发乳酸酸中毒42口服降糖

药治疗胰岛素增敏剂43口服降糖药治疗噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮44口服降糖药治疗格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferat

oractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重

要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.200145口服降糖药治疗格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮

类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?47口服降糖药治疗噻唑烷二酮类的作用机理(2)促进外周组织胰岛素引起GL

UT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取49口服降糖药治疗TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮51口服降糖药治疗TZ

D的常用剂量药物常用剂量罗格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用52口服降糖药治疗噻唑烷二酮类药物的副作用•头痛、乏力

、腹泻•与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。•部分患者的体重增加。•可加重水肿•可引起贫血和红细胞减少54口服降糖药治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂❑药代动力学➢达峰时间：1－1.5小时➢半衰期：2.7-9.6小时❑片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg56口服降糖药治疗α-葡萄糖苷酶抑

制剂的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻57口服降糖药治疗口服药物的联合应用△联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差△联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛

素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡58口服降糖药治疗•单一药物不能满意控制血糖•不同作用机理的药物可以联合，扬长避短•一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物•考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法的原则59口服降糖药治疗UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效•单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)

、二甲双胍(肥胖)(C)–HbA1c控制在7%以下病例A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年24281360口服降糖药治疗口服药物的联合应用胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类61口服降糖药治疗引起口服药

物失效的原因•体重大幅度增加•缺少体育运动•出于某种应激状态下•除糖尿病以外的某些其他疾病,如感染可以引起药物的失效•胰腺细胞功能进行性衰竭•各种复杂原因,使得身体细胞对胰岛素抵抗加重62口服降糖药治疗继发口服药失效的诊断标准•口服药治

疗一年以上，血糖控制尚可•最近2-3个月内，口服药使用量已达到日最大剂量•在合理的饮食和运动治疗下•空腹血糖大于7.8mmol/L63口服降糖药治疗预见继发性口服药失效在诊断时，有较高的空腹血糖水平的患者（>12mmol/L）,有较大的发生口服药失效的危险性64口服降糖药治疗服

药时间•磺脲类---餐前30分钟•诺和龙---进餐服药，不进餐不服药•双胍类---进餐后•葡萄糖苷酶抑制剂---进餐时65口服降糖药治疗药物的调整•前提：在医务人员指导下进行•调整的依据：高血糖的程度与特点•调整的时间：1周～1月66口服降糖药治疗谢谢！67口服降糖药治疗