【文档说明】口服降糖药物应用医学知识培训课件.ppt，共(40)页，2.030 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-237719.html

以下为本文档部分文字说明：

口服降糖药物应用医学知识2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）2口服降糖药物应用医学知识3口服降糖药物应用医学知识各类药物降

糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,F

erraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober20084口服降糖药物应用医学知识–促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲

类）–胰外降糖作用为主的药物（双胍类）–延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（α-糖酐酶抑制剂)–改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)–二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂5口服降糖药物应用医学知识胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三

代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈6口服降糖药物应用医学知识胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨

酸衍生物•增加基础/餐后胰岛素水平•依靠ß细胞功能•减少糖化血红蛋白1%-2%•用量磺脲类：1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天•体重增加、过敏、低血糖7口服降糖药物应用医学知识磺脲类药物(Sulfony

lureas)•禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病•推荐的剂量范围格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药•调整剂量如有需要每周一次(取

决于作用机制)8口服降糖药物应用医学知识不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普

通长效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血药浓度维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）9口服降糖药物应用医学知识促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈10口

服降糖药物应用医学知识磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+内流Ca2+葡萄糖11口服降糖药物应用医学知识瑞格列奈（Repagli

nide）•适应症单一疗法联合其他口服药治疗•用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次•起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg•1-2周可见最大药效12口服

降糖药物应用医学知识那格列奈(Nateglinide)•D-苯丙氨酸衍生物•刺激ß细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平•餐时服用•控制餐后高血糖及改善血糖控制•减少低血糖风险13口服降糖药物应用医学知识–促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）

–胰外降糖作用为主的药物（双胍类）–延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（α-糖酐酶抑制剂)–改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)–二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂14口服降糖药物应用医学知识双胍类：二甲双胍(Metformi

n)►优点•减少肝脏葡萄糖产生•罕见低血糖•安全性高•体重增加少•对血脂有益•减少大血管并发症(UKPDS)►缺点•乳酸酸中毒•胃肠道反应达到50%•不耐受达到4%•禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态15口服降糖药物应用医学知识肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲

双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min216

口服降糖药物应用医学知识–促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）–胰外降糖作用为主的药物（双胍类）–延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（α-糖酐酶抑制剂)–改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)–二肽基肽酶-4（DPP

-4）抑制剂17口服降糖药物应用医学知识α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---18口服降糖药物应用医学知识a糖苷酶抑制剂（Alpha-glucosidaseinhibitor）延迟CHO消化、吸收

餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡19口服降糖药物应用医学知识–促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）–胰外降糖作用为主的药物（双胍类）–延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（α-糖酐

酶抑制剂)–改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)–二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂20口服降糖药物应用医学知识•胰岛素增敏剂•通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性•改善ß细胞功能•单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小•对高密度脂蛋白及

游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类（thiazolidinediones）21口服降糖药物应用医学知识PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应•增加葡萄糖摄取•降低脂肪酸释放

属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关22口服降糖药物应用医学知识噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●

降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂23口服降糖药物应用医学知识可能原因TZD的不良反应——水钠潴留•

水肿患者慎用•心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测•有心衰危险的患者密切监测•心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2•心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩

张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道24口服降糖药物应用医学知识口服降糖药无法避免的继发失效-7-6-5-4-3-2-10罗格列酮双胍类磺脲类-2-3.1-6.1年度损失（%yr）通过体

内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-244325口服降糖药物应用医学知识2型糖尿病的病理生理挑战

肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少27口服降糖药物应用医学知识“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedins

ulinsecretion”In●cre●tinIntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素28口服降糖药物应用医学知识肠促胰岛激素效应Naucketal.Di

abetologia1986;29:46–52,IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口

服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注–虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者29口服降糖药物应用医学知识肠促胰岛激素:GL

P-1和GIP•由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出•抑制胃的排空•在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活•由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•在胰岛细胞系中增强细胞

增殖和存活•GLP-1•GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–37

2;DruckerDJGastroenterology2002;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndoc

rinol2002;174:233–246.30口服降糖药物应用医学知识GLP-1(DPP-4抑制剂)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)肝糖生

成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor•肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likep

eptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells外周组织对葡萄

的摄取31口服降糖药物应用医学知识GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.

510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L20151050601201

80240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–3032口服降糖药物应用医学知识Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖

依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性Ca2+通道KIRVm胰腺ß细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-133口服降糖药物应用医学知识

Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照(n=8)2型糖尿病患者(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L80604020018060120

0口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia19

86;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱34口服降糖药物应用医学知

识GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能35口服降糖药物应用医学知识肠促胰岛激素通过DPP-

4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372

.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟36口服降糖药物应用医学知识DPP-4酶抑制剂的特性•口服治疗•内源性的GLP-1水平随进食短暂增加•DPP-4酶抑制剂在2

型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感ß细胞的保护/再生/恢复37口服降糖药物应用医学知识1.1%基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病对照H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病对照使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0.1%0.4

%空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）动物实验研究结果显示

使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-170438口服降糖药物应用医学知识ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降39口服降糖药物应用医学知识谢谢40口服降糖药物应用医

学知识