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抗肿瘤抗生素和耐药对策1.蒽环类抗肿瘤抗生素2.丝裂霉素C3.博来霉素4.其他类别的抗生素5.肿瘤细胞多药抗性的特征6.抗肿瘤细胞多药抗性的新药开发策略2抗肿瘤抗生素和耐药对策1.1柔红霉素、多柔比星1963年发现了柔红霉素的

抗肿瘤作用。之后有发现了其他蒽环类抗肿瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等DCBA3抗肿瘤抗生素和耐药对策作用机制：与DNA的嵌入形成2：1的复合物功能基团：B-D：嵌入环A环：锚链作用氨基糖：与活性有关4抗肿瘤抗生素和耐药对策1.2双嵌入类化合物双柔红霉素WP63

1、WP6525抗肿瘤抗生素和耐药对策丙霉素A、刺霉素（非蒽环类）6抗肿瘤抗生素和耐药对策1.3蒽环类抗生素的其他作用机制①与脂质的亲和力多柔比星是一种弱碱，它与线粒体中的心磷酯（CL）高，影响NADH脱氢酶等酶的活性，能产生心脏毒性②钙浓

度与膜去极化影响线粒体对钙离子浓度的维持作用，影响心肌质网收集钙的作用7抗肿瘤抗生素和耐药对策③金属离子的络合作用与Fe3+形成ADR-Fe（Ⅲ）复合物损害心脏的收缩和节律性④产生氧自由基体内经线粒体代谢后产生半醌自由基，

导致细胞发生凋亡8抗肿瘤抗生素和耐药对策1950年日本科学家在微生物发酵液中发现了丝裂霉素C（MC）治疗乳房、肺、前列腺癌症的联合化疗。专一性抗结肠癌此外，选择性抑制DNA合成、重组和断裂染色体，姐妹染色体单体交换，诱导细菌S

OS效应9抗肿瘤抗生素和耐药对策2.1作用机理代谢后通过与DNA交联，抑制肿瘤细胞的DNA复制，类似于烷化剂的作用2.2丝裂霉素的还原性药物活性人们通过对丝裂霉素产生菌的自我保护机制的研究中发现，MC对肿瘤缺氧部分有专一性活性，与放疗联合治疗对实体瘤的疗效好2.3由MC导致的DNA

烷化和交联机制10抗肿瘤抗生素和耐药对策2.4MC及其衍生物的还原活化途径在对苯醌有活性的酶的作用下，MC结构发生变化，产生了与DNA反应的物质、更好地与DNA发生交联丝裂霉素C衍生物简介2,

7二氨基丝裂烯（苯醌甲基类化合物）KW-2149、BMS-181174（二硫取代类似物）FR66979、FR673、FR900482（一种链霉菌属发酵液中提取的发酵产物）11抗肿瘤抗生素和耐药对策2.5丝裂

霉素C与DNA交联的原理12抗肿瘤抗生素和耐药对策培罗霉素、平阳霉素（博来霉素A5）、博安霉素（博来霉素A6）为其重要的衍生物。泰莱霉素，印度斯坦链异壁菌的发酵产物，第三代博来霉素14抗肿瘤抗生素和耐药对策3.2作用机制这类抗肿瘤药物主要通过断裂DNA分子产生抗肿瘤作用体内活性成分：

博来霉素-金属-O2-复合物15抗肿瘤抗生素和耐药对策放线菌素D：与DNA双链紧密结合，干扰DNA的复制与转录烯二炔类抗生素——卡利霉素等：经代谢后与DNA小沟作用，断裂DNA链黑菌素：柔毛链霉菌的发酵产物，氨基苯醌类抗生素，与金属离子络合形成复合物，断裂染色体、细胞毒性强

16抗肿瘤抗生素和耐药对策多色霉素：与DNA大沟作用，与黄曲霉毒素类似丙霉素A，棘霉素：与双柔红霉素作用机理类似色霉素：先在Mg2+的作用下环化，再嵌入DNA富含GC的区域，形成色霉素-DNA复合物云南霉素、力

达霉素：国产抗肿瘤药物17抗肿瘤抗生素和耐药对策肿瘤细胞多药抗性（MDR）哺乳动物细胞对一些特定的细胞毒产物具有耐药性，并且能发展成对在临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物的耐药性5.1MDR的

证明：交叉耐药性、药物转运、P-糖蛋白、MDR细胞表型18抗肿瘤抗生素和耐药对策5.2MDR分子遗传学①基因扩增细胞遗传学具有MDR的细胞，能在电镜下观察到染色体异常区域，如甲氨蝶呤耐药小鼠细胞，表

现为P-糖蛋白基因扩增的异常②P-糖蛋白基因家族人体有两个P-糖蛋白基因家族MDR1和MDR2、这些基因的表达与MDR现象密切19抗肿瘤抗生素和耐药对策③P糖蛋白的功能药物流出泵模型P糖蛋白由约1280个氨基酸，12个跨膜区域组成，具有ATP结合位点及ATP水解功能

能在ATP的驱动下，促进外排亲脂性化疗药物。20抗肿瘤抗生素和耐药对策④P糖蛋白的组织表达上皮组织中的的P糖蛋白有保护作用。肾、结肠中的P糖蛋白则有促进外排作用。妊娠额子宫中P糖蛋白表达量非常高肿瘤细胞中的P糖蛋白与MDR

现象有正相关，但是关系更加复杂，可用体外细胞培养的方法研究（不同细胞机制不同）⑤非P糖蛋白介导的MDR研究发现，小鼠DNA拓扑异构酶Ⅱ的突变也能引起MDR21抗肿瘤抗生素和耐药对策6.1改变肿瘤细胞的细胞膜通透性针对细胞膜通透性的靶点

——ATP结合盒式蛋白，科学家研发了三类抗肿瘤药物①ATP结合盒式蛋白转运泵抑制剂，如专一性逆转MDR的哌啶类衍生物VX-710与抗肿瘤药物的联合用药②逆转MDR的单克隆抗体，如UIC2与环孢素A合用对抑制长春碱的外排，作用明显③通过基因药物，对

MDR相关基因进行表达调控22抗肿瘤抗生素和耐药对策6.2细胞代谢酶系统的改变与抗肿瘤药物的开发谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、谷胱甘肽还原酶（GSH）对抗肿瘤药物有灭活作用。科学家发现丁硫氨酸亚砜氨

（BSO）能损耗谷胱甘肽还原酶（GSH），逆转抗肿瘤药物的耐药性23抗肿瘤抗生素和耐药对策6.3靶酶量、活性或结构改变与抗肿瘤药物的开发DNA拓扑异构酶Ⅱ是蒽环类抗肿瘤药物的靶点，该酶的改变或含量减少是MDR产生的重要原因，现可应用苯并苯非那宗衍生物

作为DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ的抑制剂，并在人源COR-L23细胞株中试验成功24抗肿瘤抗生素和耐药对策6.4凋亡调节机制与抗肿瘤药物的开发bcl-2、p53基因是抑制细胞凋亡的关键基因，其中bcl-2基因在14号染色体上，这些基因过度表达能延长肿瘤

细胞的寿命。而针对细胞凋亡机制，反义寡核苷酸（As-ODN）治疗，尤其是针对bcl-2基因的治疗手段已经进入试验阶段。6.5肿瘤营养与新药开发肿瘤血管内皮细胞的生长为肿瘤的营养提供保障，是MDR的重要机制之一，可用血管生长抑制剂，如

血管生成抑制因子-鳐血管生成抑制因子25抗肿瘤抗生素和耐药对策6.6传递阻滞耐药机制与克服MDR的新药物传输系统（DDS）系统研究开发药物进入肿瘤细胞的转运障碍机制很复杂，而最近采用的脂质体系统作为大分子药物的载体

系统应用广泛，为克服MDR提供了新思路26抗肿瘤抗生素和耐药对策谢谢！27抗肿瘤抗生素和耐药对策