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病理性瘢痕研究进展TGF-β细胞因子及信号转导抗组胺药治疗疤痕1目录一、皮肤创伤及修复的基本过程二、皮肤创伤愈合的类型三、瘢痕性修复过程四、病理性瘢痕的国内外研究进展抗组胺药治疗疤痕2胸部增生性瘢痕面部增生性瘢痕抗组胺药治疗疤痕3放射性皮炎所致萎缩性瘢痕——掌指、指间关节

功能障碍抗组胺药治疗疤痕4面部痤疮反复感染遗留萎缩性瘢痕抗组胺药治疗疤痕5足背外伤后萎缩性瘢痕——可疑鳞状上皮癌抗组胺药治疗疤痕6皮肤的分层：角质层透明层表皮颗粒层棘状层生发层皮肤基底层乳头层真皮网状层皮下组织抗组胺药治疗疤痕7一、皮肤创伤及修复的基本过程（一）炎症期血流动力

学改变血管通透性升高中性粒细胞、单核细胞及吞噬作用抗组胺药治疗疤痕8示意图血管内：白细胞（分叶核）；淋巴细胞；血小板；单核细胞；凝血因子；缓激肽；补体成分。结缔组织内细胞及因子：肥大细胞；成纤维细胞；巨噬细胞；弹力纤维；胶原纤维；蛋白多糖。炎症病理

抗组胺药治疗疤痕9（二）增生期表皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞迁移、增殖和分化，细胞外基质的合成、分泌和沉积。结局：再上皮化和肉芽组织形成。再上皮化：由角朊细胞的增值,迁移,分化三个阶段构成。肉芽组织：新生的富于

毛细血管的纤维结缔（成纤维细胞）构成。细胞再生完全修复创口填塞，瘢痕修复抗组胺药治疗疤痕10镜下见：①大量新生毛细血管。②大量成纤维细胞③炎症细胞肉芽组织GranulationTissue抗组胺药治疗疤痕11（三）重塑期以肉芽组织成熟为标志，逐渐向瘢痕转化。以期恢复皮肤原有的

强度及功能。胶原更新胶原交联胶原酶降解多余胶原毛细血管网消褪蛋白聚糖、水分减少，且分布合理数周至两年抗组胺药治疗疤痕12二、皮肤创伤愈合的类型①再生性修复或完全性修复②瘢痕性修复又称纤维性修复(Fibrousrepair)或不完全性修复损伤修复的病理学基础及类型抗组胺药治疗疤

痕13三、瘢痕性修复的概念由于组织、细胞损伤过重或有感染等，不能用完全再生方式加以修复；而以增生的纤维母细胞和毛细血管组成的肉芽组织，进而变成纤维组织进行修复的过程称为瘢痕性修复。瘢痕性修复的病理学基础是肉芽组织。抗组胺药治疗疤痕14瘢痕的形成过程1.急性炎症期：数小时内便出现炎症

反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出。2.伤口收缩：2~3日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，伤口迅速缩小，14天左右停止。伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起，与胶原无关。抗组胺药治疗疤痕15瘢痕

的形成过程3.肉芽组织增生和瘢痕形成：大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以每日延长0.1~0.6mm的速度增长。第5~6天起成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。4.表皮及其他组织再生：创伤发

生24小时内，伤口边缘的基底细胞即开始增生，覆盖在肉芽组织表面，当这些细胞相遇时，则停止迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的营养及生长因子。抗组胺药治疗

疤痕16抗组胺药治疗疤痕17瘢痕形成原因•各种炎性生长因子作用下，成纤维细胞过度增殖，胶原蛋白的合成和降解平衡失调，细胞外基质过度沉积。抗组胺药治疗疤痕18四、病理性瘢痕的国内外研究进展1.遗传学2.细胞3.细胞凋亡与凋

亡相关基因4.细胞外基质5.细胞因子6.细胞连接及信号传导7.蛋白质组学8.细胞骨架基因相关蛋白9.血管因素10.免疫11.激素、热休克蛋白、微量元素12.物理环境（力学或机械因素）抗组胺药治疗疤痕19（一）细胞因子1.TGF-β（转化生长因子-β）2.α-MSH（α-促黑素细胞雌激素）3

.TNF-α（肿瘤坏死因子-α）4.PDGF（血小板衍生生长因子）5.IGF-Ⅰ（胰岛素样生长因子-Ⅰ）6.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）7.CTGF（结缔组织生长因子）抗组胺药治疗疤痕20（一）细胞因子1.TGF-β（转化生长因子-β）：TGF-β的主要生物学功能是调节细胞增殖

和结缔组织的合成。1、TGF-β刺激细胞外基质蛋白的合成与沉积，抑制胶原酶的产生。2、TGF-β拮抗某些细胞因子的致丝裂作用。3、成纤维细胞和单核细胞的有效趋化剂。TGF-β1和TGF-β2生物活性相同，是促进细胞外基质过度密集的最密切的正性调控因子之一，参与瘢痕形成;TGF-β3则具有

抗纤维化作用。抗组胺药治疗疤痕21（一）细胞因子2.α-MSH（α-促黑素细胞雌激素):国内学者通过免疫组织化学染色证实瘢痕疙瘩表皮层和瘢痕层中α-MSH表达增强,以表皮基底层最明显。一定剂量的α-MSH可明显促进FB的生长与

增殖,一定浓度的α-MSH可促进FB分泌TGF-β1.国外学者通过实验发现给鼠注射TGF-β造成胶原沉积,再给已致纤维化的鼠注射α-MSH,能够抑制胶原沉积,推测α-MSH在瘢痕形成过程中可能起负调控作用。

抗组胺药治疗疤痕22（一）细胞因子3.TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：TNF主要由单核巨噬细胞和淋巴细胞分泌并释放。1、低浓度的TNF-α能够促进成纤维细胞的增生，并刺激其合成胶原及氨基聚糖。同时，低浓度TNF-α还可以刺激上皮成纤维细胞中胶原酶的表达，使蛋白多糖酶的活性增强，

最终引起胶原和氨基多糖降解的速度加快;。2、大剂量TNF-α则对纤维蛋白的合成产生抑制效应;而TNF-β可以促进成纤维细胞增生，同时提高成纤维细胞胶原纤维合成能力。抗组胺药治疗疤痕23（一）细胞因子4.PDGF（血小板衍生生长因子）：PDGF是创伤后最早到达伤

区的生长因子，是单核细胞和成纤维细胞的黏附趋化剂。其通过对成纤维细胞促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连合成等作用参与创伤修复，对胶原合成、分解也有调节作用抗组胺药治疗疤痕24（一）细胞因子5.IGF-Ⅰ（胰岛素样生长因子-Ⅰ）：胰岛素样生

长因子受体分为Ⅰ型和II型,I型受体与胰岛素受体同源,具有酪氨酸激酶活性,介导IGF-Ⅰ、II和胰岛素的有丝分裂功能。II型受体无信号转导功能。IGF-Ⅰ具有降低胶原酶和胶原酶mRNA表达、增加胶原蛋

白mRNA表达和促进胶原蛋白合成的功能,并能使瘢痕组织中ECM胶原蛋白过度沉积。抗组胺药治疗疤痕25（一）细胞因子6.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）：是FGF家族中对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用的形成

因子,是FB趋化剂,能诱导角质细胞、真皮FB和血管内皮细胞发生有丝分裂,诱导肉芽组织的新生上皮组织和血管形成,从而加速伤口愈合过程。bFGF能刺激胶原酶产生,抑制胶原尤其是Ⅰ型胶原的合成与沉积,对胶原代谢起负性调节作

用。与正常皮肤相比,增生性瘢痕中bFGF及bFGF受体阳性细胞在胶原纤维束间明显增高,这些细胞主要为FB和巨噬细胞。抗组胺药治疗疤痕26（二）信号通路•TGF-β/smad信号通路的传导•ＭＡＰＫ（丝裂原活化蛋白激酿）信号通路•ＰＩ3Ｋ／Ａｋｔ（磷酸

酞肌醇－3激酶）信号通路•ＷＮＴ信号通路抗组胺药治疗疤痕27TGF-β/smad信号通路的传导信号通路在传导中的3个主要步骤1、TGF-β与细胞表面受体结合，形成异源三聚体2、异源三聚体通过激活R-smad蛋白，将信号传导至胞浆内3、R-smad与Co-smad结合后，转移至细胞核，与

靶基因结合，调节蛋白合成抗组胺药治疗疤痕28TGF-β的分子结构和生物特性TGF-β-------(transforminggrowthfactorbeta,转化生长因子-beta)是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面

的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。成熟的TGF-β是通过二硫键连接而成的分子量为25×10³的同质二聚体。转化生长因子超家族TGF-β活化素骨

形成蛋白抗组胺药治疗疤痕29TGF-β受体•几乎所有的组织细胞都有TGF-β受体。•目前已知的受体分三型，分别为：Ⅰ型（TβR-Ⅰ）、Ⅱ型（TβR-Ⅱ）、Ⅲ型（TβR-Ⅲ）其中，Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号的转导，III型受体不直接参与信号转

导。抗组胺药治疗疤痕30只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。原因：1、I型受体可以激活smads，但不能与TGF-β直接结合。2、II型受体可以与TGF-β结合，但不能激活smads。抗组胺药治疗疤痕31I型受体和II型

受体共同将胞外信号转导至细胞内TGF-β与II型受体结合II型受体被活化活化的II型受体募集并结合I型受体，形成II型受体-配体-I型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化活化的II型受体使smad蛋白磷酸化

，从而将信号转导至细胞内。抗组胺药治疗疤痕32示意图休眠复合体被激活的TGF-βII型受体-配体-I型受体异源三聚体抗组胺药治疗疤痕33抗组胺药治疗疤痕34两大作用机理曲尼司特药理作用抗变态反应抗纤维化抗组胺药治疗疤痕35曲尼司特趋化剂炎性活化剂致痉剂血管平滑肌腺体支气

管哮喘过敏性鼻炎过敏性皮炎过敏原＋IgE抗体致敏肥大细胞脱颗粒×一、抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放化学介质对症治疗：抗组胺、激素类、解痉和减少渗出（－）（－）对因治疗×（－）（－）抗变态反应抗组胺药治疗疤痕36二、降低血清中IgE的水平三、抑制抗

原抗体反应四、减少外周血中嗜酸细胞的绝对计数五、抑制过敏反应慢反应物质（SRS-A）六、免疫调节作用抗变态反应抗组胺药治疗疤痕37一、调节胶原合成代谢过程Suzawa等通过体外纤维细胞的培养发现，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纤维细胞的胶原合成明显高于正常人，曲尼司特可抑制胶原的脯氨

酰基和赖氨酰基的羟化，并抑制胶原合成的限速酶—脯氨酰羟化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的胶原合成，而对正常的成纤维细胞则无影响，这提示，曲尼司特这种抑制作用是特异性的，它不同于皮质类固醇，后者对皮损处及正常皮肤成纤维细胞的胶原合成均有抑制作用。抗纤

维化抗组胺药治疗疤痕38二、抑制成纤维细胞产生转化生长因子β（TGF-β）血小板、单核—巨噬细胞及成纤维细胞可产生TGF-β，Yamada等用细胞培养方法证实，TGF-β不仅能促进瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖，同时也促进胶原的合成，且促进胶原合成的作用大于对成纤

维细胞的增殖作用，曲尼司特能够明显抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-β的释放，故可有效抑制瘢痕组织的增生，而皮质类固醇却不能抑制皮损处TGF-β的释放，这亦提示曲尼司特抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的机制不同于皮质类固醇。抗纤维化抗组胺药治疗疤痕39抗组胺药

1.抗炎作用➢对抗或减弱组胺对血管、胃肠和支气管等平滑肌的作用➢对中枢神经系统有较强的抑制作用➢用于皮肤、粘膜的过敏性疾病如荨麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、湿疹、瘙痒性皮肤病，防治对全血或血浆的变态反应及晕动症、震颤麻痹。➢2、局部麻醉作用（阻滞周围神经传导的作用）抗组胺药治

疗疤痕40H1受体阻滞剂抗瘢痕作用？TNF-α是导致纤维化的重要炎性细胞因子，有单核巨噬细胞分泌，促进成纤维细胞的活化，增值和胶原沉积。•有研究发现H1受体阻滞剂能抑制TNF-α的释放，达到抗炎，抗纤维化？？？抗组胺药治疗疤

痕41questionH1受体阻滞剂如何抑制TNF-α释放？抗组胺药治疗疤痕42谢谢！抗组胺药治疗疤痕43