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抗真菌药物研究进展与临床合理用药抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件1当前,处于药品安全问题的凸现期药品的安全性>有效性亮菌甲素事件:工业用二甘醇替代丙二醇,欧洲20世纪70年代发生过“欣佛”事件:克林霉素,未按照产品要求工艺环磷酰胺,阿糖胞苷:上海华联药厂中药注射剂:过敏反应“中药现代化”

加替沙星:撤市,施贵宝公司抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件2研究现状1Tab.1新抗生素上市数量------------------------------------------------

-------------年代40～50607080902001后合计-------------------------------------------------------------产品总数47565230266217新化合物422863

1080结构修饰物5284627256137-------------------------------------------------------------新的天然化合物的发现明显减少抗真菌药物研究进展与临床合理用药pp

t课件3研究现状2天然抗生素新组分发现的减少,对其化学结构修饰作为探索新药的途径.2001-2005年间,新上市的6种抗生素均为对原有抗生素化学结构修饰后的品种抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件4Tab.22001-2005上市抗生素--------

-----------------------------------------------------------------通用名首先上市国家说明---------------------------------------------------------

---------------泰利霉素(telithromycin)法国酮内酯(由红霉素修饰)比阿培南(biapenem)日本碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)美国碳青霉烯(硫霉素

衍生物)达托霉素(datomycin)美国脂肽类(A-2197c修饰)卡泊芬净(caspofungin)美国脂肽类(由PneumocandininB0修饰米卡芬净micafungin日本脂肽类(由PneumocandininA0修饰)-------------

----------------------------------------------------------------抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件5真菌感染的状况真菌感染的原因抗真菌药物抗真菌药物研究进展与

临床合理用药ppt课件6真菌分类：(导致人类发病)共12万种，与人类疾病有关的有270种。根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真

菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在——人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件7真菌感染状况北京某医院总结1981年12月至2001

年11月20年院内获得性真菌感染共149例，发现深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势，前10年共46例，而近5年发现了75例各种深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件8北京院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属(15.78%)

、假单胞菌属(13.15%)、肠球菌(11.84%)、革兰阴性杆菌(46.03%)、革兰阳性球菌(23.68%)；院内感染总的死亡率为14.29%。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件9我院真菌检出情况2006年6月

-2007年6月,共检出真菌187株,阳性率为3.0%。其中白色念珠菌126株,占67.37%,热带念珠菌39株,占21.05%,其他22株,11.58%.在阳性标本中,73.16%为痰标本,15%为尿标本,血标本为3.2%。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件10真菌感染特点：两高两

低一快高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位高死亡率:念珠菌感染病死率—40%（55%-70%）低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散

性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来真菌感染病情进展迅速__变化快抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件11深部真菌感染发病率上升的原因1广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致

病。2免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加。3肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件124导管插管5介入治

疗6HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约85—90%有念珠菌感染。7近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件13侵袭性念珠菌感染的危险因素使用3种抗生素广谱抗生素使用4d入住ICU4d机

械通气>48小时APACHE*II评分>10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死*APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.抗真菌药物研究进展与

临床合理用药ppt课件14侵袭性念珠菌感染的危险因素粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用糖尿病念珠菌定植2处念珠菌尿(>105/ml)抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件15抗真菌药物抗生素类氮唑类烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类棘白菌素类__1

,3-β葡聚糖合成酶抑制剂吗啉类__麦角甾醇生物合成抑制剂氟胞嘧啶类__干扰核酸合成柠檬醛类__抑制线粒体ATP合成酶抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件16抗生素类灰黄霉素;两性霉素B,克念菌素;制霉菌素抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件17两性霉素B属于多

烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液中提取出来的天然化合物,具有广谱抗真菌活性.作用机制:作用于麦角甾醇引起细菌细胞膜合成受阻,发挥杀菌.抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件18抗菌谱广,作用强

,对于免疫缺陷和严重粒细胞缺乏患者应用许多危重深部真菌感染的首选药物具有显著的神经,血液,肝,肾毒性.三种两性霉素B脂质体,可迅速被网状内皮系统摄取,减少与蛋白质结合,改变药物体内过程和毒理学特征,毒性降低.抗真菌药物研究进展与临

床合理用药ppt课件191两性霉素B脂质体(AMBL)我院临床应用此剂型,50mg/支胆固醇硫酸钠/三甲胺/EDTA-2Na/单水乳糖2两性霉素B脂质体复合物(ABLC)1两性霉素B胆固醇复合体(ABCD),胶样分散体与胆固醇硫酸酯等量

混合包裹.抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件20制霉菌素脂质体广谱抗真菌作用,皮肤黏膜给药不吸收,口服几乎全部由粪便排出,对深部真菌无效,注射给药肾毒性大,正在研制制霉菌素脂质体,已进入注册阶段抗真菌药物研究进展与临床

合理用药ppt课件21氮唑类咪唑类:一代___克霉唑;咪康唑(全身)二代___酮康唑三唑类:三代__氟康唑;伊曲康唑;伏立康唑抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件22咪唑类1、咪康唑(达克宁)抗菌活性较低,口服及注射剂型,软膏及阴道栓剂。2、酮康唑由于不良反应严重

,可导致严重肝损害,外用剂型抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件23三唑类抗真菌药物氟康唑类氟康唑伏立康唑雷伏康唑伊曲康唑类伊曲康唑泊沙康唑抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件24NNNCH2CR1R2XX

三氮唑类的基本化学结构中心碳（3位侧链）抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件251、氟康唑类FFNNNCH2COHCHR（3位侧链）抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件26（三唑环）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件272、伊曲康唑类抗真

菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件28抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件29三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌的细胞色素P450,导致真菌细胞损失正常的甾醇,而14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,发挥抑菌作用。药理作用___作用机制AAA抗真菌药物研究进展与临床

合理用药ppt课件30羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶药理作用____作用机制抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件31通过抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成

,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。药理作用___作用机制抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件32CyP450-14DM抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件

33氟康唑的药代动力学特点1、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。2、分布广泛亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的

60～80％。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：主要以原形经肾排泄约80％。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件34氟康唑的半衰期与给药方案§平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2

，t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。§3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，4～5d相当于3.25~4t1/2。§每日给药一次，其t1/2=30h达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0§给予负荷量则第一天即可达到稳态水平

。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件35伏立康唑注射剂的作用特点注射剂是以二丁醚硫β－环糊精（SβED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑

，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。但β－环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担.抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件36伏立康唑对念珠菌敏感性2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的

研究资料(ARTEMIS研究)显示白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌(198/198;100%)热带念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌(43/43

;100%)葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件37Vori不良反应及注意点：约10%有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹泻、外周水肿、皮疹、视觉障碍和转氨酶升

高。影响CYP450酶(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)，所以本品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美拉唑，华法林和喹诺酮类药物有相互作用。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件38伊曲康唑Itra

conazole对曲霉菌作用增强，其他与氟康唑相似。由于口服伊曲康唑胶囊吸收差(生物利用度35％)。新近研制的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，含伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提高至55％。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。胶囊和口服液生物利用度不等效,不能相互替换使用在胃酸减少或缺

乏患者中口服生物利用度可显著减少抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件392001年FDA报告中指出1：使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭(CHF)抗真

菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件40来自美国FDA报告发生严重肝衰竭24例,其中死亡11例。在这24例病人中超过半数患者用于治疗皮肤真菌或手指甲癣感染。发生CHF的患者总数58例，其中死亡13例。有45%的患者用于治疗手指甲癣真菌感染。AmJHealthSy

stPharm.2001Jun15;58(12):1076.抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件41氟康唑:作用于CYP4503A4,伏立康唑:作用于CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19伊曲康唑:作用于CYP4503A4抗真菌药物研究进展与临床合理用药

ppt课件42棘白菌素类__β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂新型由天然微生物中提取出的脂肽类抗真菌药物临床卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件43作用机制葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是许多真菌

细胞壁的主要成分,功能为保持细胞壁结构完整,使药物不能渗入,β-1,3-D-葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,导致细胞溶解。抗

真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件44由于哺乳动物细胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物对真菌细胞具有较高的特异性,对人体正常细胞影响较小。抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件45

抗菌谱对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。对这类真菌穿透力差,对靶分子亲和力低，或β-1,3-D-葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。抗真菌药物研究进展与临床合理用药p

pt课件46卡泊芬净(Caspofungin)首个FDA批准用于临床的棘白菌素类B类药物用于其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病药代动力学特征___三房室模型α相__分布相β相__消除相1t1/29-11小时γ相__

消除相2t1/227小时消除半衰期长,每日给药一次抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件47棘白菌素类结构特征__卡泊芬净抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件48血浆蛋白结合率高97%代谢缓慢,给药30内代谢和排泄很少代谢物41%由尿排泄,34%从粪便中排泄极少量

以原型从尿中排泄抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件49不良反应一般反应__发热,等肝脏,肾脏,血液,心脏,肿胀,外周浮肿等药物相互作用CsA+Caspo→CaspoAUC↑35%他克莫司+Caspo→他克莫司C12↓26%,需监测及根据结果调整给药剂量抗真

菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件50米卡芬净(Micafungin)药代动力学特点血浆蛋白结合率高,99.8%T1/213～15h经胆汁由粪便排出,尿排出量〈1%AUC与给药剂量成正比例药物相互作用有报道与环孢素A和他克莫司无相互作用抗真菌药物研究

进展与临床合理用药ppt课件51ThankYou!抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件52抗真菌药物研究进展与临床合理用药ppt课件53