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抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论王海学彭健国家食品药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论1抗肿瘤创新药的研发现状和特点国内外新技术指导原则的介绍非临床评价技术要求的总体考虑国内抗肿瘤新药评价中的考

虑要点结语抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论2抗肿瘤创新药的研发现状和特点恶性肿瘤疾病的发病率不断上升城市居民前十位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神

经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4％（来自卫生部2006年报告）目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万人，女性为39.5－248.7/10万人。男性前十位（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、

结肠/直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。女性前十位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。(来自第十届全国临床肿瘤学大会,2007)抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨

论3抗肿瘤创新药的研发现状和特点新药品种数量多、类别多研发和上市数量仅次于抗感染药物类别：分子靶向制剂（如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、EGFR、血管生成抑制剂等）细胞毒类（如微管抑制）免疫调节类抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论4抗肿瘤创新药的研发现状和特点研发和评价的特殊性临床需

求及其特殊性药物结构、类型和作用特点与常规药物评价技术要求的不同抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论5国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，2006。http://Nonclinicalevalu

ationforanticancerpharmaceutics.ICHS9，2008年11月抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论6ICHS9国内适用范围仅适用于治疗晚期或进展期癌症患者的药物（不论其给药途径如何），包括小分子和生物技术药物。细胞毒类抗肿瘤药物涉及试验内容药理

机制安全性有效性安全性药代动力学毒性试验内容安全药理学一般毒理学遗传毒性生殖毒性致癌性免疫毒性药代动力学安全药理学急性毒性长期毒性局部刺激性遗传毒性生殖毒性致癌性毒代动力学抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论7ICHS9国内支持临床人体首

次用药的起始剂量临床试验中的剂量递增和最高剂量支持起始临床试验的毒理学研究的时长和方案支持继续临床研发和上市的毒理学研究的时长药物的联合应用支持在儿童群体中试验的非临床研究关于临床试验起始剂量关于临床适应

症其它考虑结合药物脂质体产品药物代谢产物评价杂质评价脂质体制剂抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论8临床方案非临床研究方案（ICHS9）非临床研究要求（国内）支持初始临床（I、II）每3周一次单剂应在临床试验前完成啮齿类和非啮齿类动物连续给药至少2个给药循环或4周的重复给药试验。虽

然申请人在临床I/II期试验中常常会探索不同的给药方案，但原则上，支持受试物进行I/II期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。每天一次，持续3天，每3周重复一次每天一次，持续3天每天一次，持续5～7天，隔周重复一次每天一次，持续5～7天，

隔周进行（2剂周期）每2周一次2剂，间隔14天每周一次，持续3周，间隔1周每周一次，持续3周每周两次或三次每周两次或三次，持续4周每天一次，连续进行每天一次，持续28天支持III期临床和上市在开始III期研究前应提供按照计划临床方案进行的为期3个月的重复给药试验结果。对于大多数抗肿瘤药物来说，认为

为期3个月的非临床研究足以支持产品上市。在III期临床试验前，申请人应完成给药期限通常为6~8个给药循环或6个月的重复给药毒性试验，试验的给药频率应尽量与拟定的III期临床试验用药频率相同。抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论9国内

外技术要求的一致性根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究根据临床开发阶段选择非临床试验项目长毒试验周期密切结合临床开发阶段来考虑抗肿瘤新药非临床试验更强调Casebycase国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求

抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论10非临床评价技术要求的总体考虑临床开发方案是评价的基础（进入临床时）同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求不同,如AP－4健康受试者Vs患者每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次单用vs联合用药抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论11非临床

评价技术要求的总体考虑临床前研究与评价需结合临床适应症和药物特点如新药概况药效学安全性药代/毒代对临床试验的支持性抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论12国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点临床方案受试者对象用药方案（起始剂量、剂量递增、剂

量间隔）不良反应监测初步疗效评价指标药代研究抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论13国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点有效性体外试验体内试验联合用药耐药株或模型作用机制研究和评价指标抗肿瘤创新药非

临床评价技术要求的新进展和讨论14国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点安全性研究目标评价要点潜在毒性反应及其靶器官量效关系和时效关系最大耐受剂量可逆性是否为药理作用的放大？药物相关的？毒理学意义和临床意义？是否可控？抗

肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论15国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点药代、毒代以暴露量评价有效性和安全性基本的药代参数，及其对人体的预测抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论16国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几

个关注问题➢重视临床试验方案内容➢具体考虑非临床试验方案给药方式、给药周期给药剂量（特别是长毒试验的高剂量设计）研究指标设计抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论17国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几个关键问题（续）➢结果分析与总体评价试验结果的初

步评价对人体试验的支持性潜在有效性风险及其控制人体药代的预测（如种属相关性）抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论18国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case1SU11248类似物SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用

于胃癌、肝癌、肺癌等。临床剂量50mg/天，暴露量AUC(0-24)1929nghr/mL药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2(Flk-1/KDR)、VEGFR3(Flt-4)、VEGFR1(Flt-1)和血小板生

长因子受体PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。体外试验：2-50nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明显剂量和时

效关系（20－80mg/kg,每天1次或2次），具有PD/PK关系。抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论19抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论20国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case1SU11248类似物新药非临床试验研究与评价的技术考

虑临床定位有效性（方案、剂量）安全性（方案、剂量、动物）药代特征（药代概貌）毒性反应类型、程度、可逆性、安全范围等效下的毒性差异、等毒性下的药效差异抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论21Case2：盐酸多柔比星脂质体

注射剂国外研究信息：药代t1/2(hr)AUC∞（μg·hr/mL）CL(mL/hr)Vβ(mL)大鼠DOXIL1mg/kgλ1:1.8λ2:23.66830.413盐酸多柔比星0.9mg/kgλ1:0.16λ2:29.111.124.31014家兔DOXIL1mg/kgλ

1:0.5λ2:21.33686.0176盐酸多柔比星1mg/kgλ1:0.03λ2:4.071253613651国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论22组织分布组织DOXIL（μg/g）多柔比星（μg/g）变化c

（%）骨髓1.97±1.631.34±1.23+47十二指肠2.47±0.931.61±0.12+53心1.67±0.552.21±0.17-24肾1.71±0.113.61±0.40-53肝1.27±0.111.67

±0.16-24肺1.59±0.332.71±0.49-41皮肤0.46±1.10.46±0.060脾7.18±1.412.56±0.33+180胃0.94±0.191.47±0.18-36国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进

展和讨论23安全性：心脏毒性：兔体试验结果显示脂质体组的心脏毒性低其它毒性：大鼠和犬的重复给药试验中，脂质体组的毒性反应减轻。局部毒性：与普通盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下脂质体组产生的局部刺激或损害较轻。国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要

点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论24脂质体阿霉素PLD（PEG化）NPLDDNX粒径（nM）NA10015045层NA单层＋PEG化单层单层组成NA大豆磷脂、胆固醇、PEG蛋黄磷脂、胆固醇双十八磷脂、胆固醇RES摄取N

A避免避免特异性摄取PEG化NA是否否半衰期（h）0.241－702－35.1清除率（ml/h）4640916－2948801260AUC(ug•ml/h)3.819024662安全性（与原药相比）脱发NA降低轻度降低降低心脏毒性NA降低降低降低骨髓抑制NA轻度降低剂量限制性剂量限制性PPENA

＋＋,剂量限制性罕见罕见不同多柔比星脂质体制剂的非临床安全性抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论25国内脂质体制剂非临床评价的考虑立题依据应充分不能简单按5类或6类产品考虑，应该按照制剂学变化考虑研发的技术要求：药代——药效、毒理试验应针对药物制剂特点考虑具体研究内容

，如紫杉醇脂质体研究结果应支持后续临床实验计划国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论26结语新药非临床试验研究与评价试验开始时应以临床开发为目标试验

设计应具体考虑药物特点和临床开发阶段性试验研究结果应支持临床试验内容和上市要求从临床中来，到临床中去抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论27参考文献1.王海学等。细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性评价的一般考虑。中国新药杂志,2009,18(6):2

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脂质体制剂药理毒理研究与评价的一般考虑。药品技术审评论坛。2006（4）；442－44913.王海学等。抗肿瘤生物制品非临床试验的审评要点。药品技术审评论坛。2006（4）：449－455抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论28电子期刊20061120长期毒性试

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