【文档说明】抗体偶联药物ADC专题报告-核心技术课件.pptx，共(13)页，1.101 MB，由小橙橙上传

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内容目录1、春风来不远，ADC市场渐入佳境52、广大日已积，ADC药物波折中不断发展91.ADC发展历程曲折92.ADC已发展3代91.第一代ADC产品102.第二代ADC产品`113.第三代ADC产品113、核心技术131.抗体偶联药物的结构

131.抗体部分142.连接物部分183.毒素部分192.“魔法导弹”ADC药物的作用原理211.ADC药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径222.ADC的旁观者（BYSTANDER）效应234、才高壁垒新，复杂

性将促进ADC的CMO企业发展241.复杂的工艺与质量控制241.ADC各组分组装的生产工艺复杂242.ADC药物质量控制要求严格252.ADC的药效学、药代动力学和安全性评价复杂261.ADC药物的常见生物分析方法262.针对ADC免疫原性的中和抗体分析283.ADC生产质控与分析的复杂性促

进CMO平台的发展295、创新药企主导ADC产业链311.ADC产业链分析312.ADC平台技术外延价值326、ADC中国市场测算337、他山之石——国外已上市经典ADC分析341.Kadcyla——罗氏乳腺癌的三驾马车342.ENHERTU（DS8201）——可能成为Her2阳性晚期乳腺癌患

者新的治疗标准383.Adcetris——改变了CD30淋巴瘤治疗418、展望与推荐企业431.荣昌生物——RC48国内首个进批临床的ADC432.百奥泰：BAT8001-国产ADC药物进展最快，已进入Ⅲ期453.科伦药业——两款ADC在ASCO上显示良好潜力474.多禧生物——

浙江本地的ADC未来之星495.新理念——张江的ADC潜力股509、风险提示5013、核心技术3.1抗体偶联药物的结构与抗体药物相比，ADC通常能更高效地杀伤靶细胞。当然，ADC的设计也比抗体更加复杂，需要考虑抗体

、连接子、小分子药物三个组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是ADC设计的起点，也是ADC适应证选择的决定性因素之一，靶抗原通常应具有肿瘤或疾病相关且高水平表达的特征；连接子在ADC的体12内循环过程中应足够稳定，并且在到达靶细胞表面或进入靶细胞后又能将小分子药物以高效活性的形式有效

释放；小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。因而，ADC技术的不断发展其本质也是抗体、连接子和小分子毒素不断发展的过程。图15：ADC药物的结构数据来源：财通证券研究所3.1.1抗体部分（1）靶点选择图16：ADC靶点选择要求数据来源：财通证券研究所13ADC的成功开

发依赖于选择合适的靶点抗原。因为细胞表面抗原靶标的数量有限，而抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，抗原的选择具有一定挑战性。在肿瘤细胞表面很少有完全特异性抗原（肿瘤特异性抗原），大多数ADC靶点往往是肿瘤相关抗原，并且这些抗原应当

在正常细胞中不表达或者少表达。值得注意的是，ADC的靶点不一定干预细胞生长。ADCs的抑瘤作用主要是通过肿瘤标记物对ADC内化的作用来介导的，而不是通过抑制细胞生长来介导的。然而，靶向生物学作用，如参与细胞分裂途径的作用（如CD30和CD7

0肿瘤坏死因子信号传导）可被认为是ADC疗效的优势。有效的ADC活性所需的抗原表达水平根据不同抗原特性而变化。ADC需要至少10^4个抗原/细胞，以确保能够递送致死数量的细胞毒性药物。理想情况下，ADC的抗体部分所针对的抗原

应在肿瘤细胞表面均匀表达且拷贝数较高（>10^5/细胞）。肿瘤细胞表面通常只有有限数量的抗原（大约5000到10^6个抗原/细胞），当前临床阶段得大多数ADC的平均DAR为3.5-4，因此ADC输送到肿瘤细胞的药物量很低，因而也对A

DC有效荷载的药物毒性提出了极高的要求。目前ADC针对的主要抗原除了EGFR、Her2、CD30外，也包括了一些新的热点抗原，如CD138（在多发性骨髓瘤和多种实体瘤中表达）、5T4（在大多数实体瘤的细胞表面表达）和间皮素（在胰腺癌和卵巢癌中表达），血液瘤中的白血病表面抗原和CD37等。图17：A

DC常选择靶点数据来源：财通证券研究所（2）抗体选择高靶向性和最小免疫原性是ADC中抗体的主要特征。这可以防止抗体与其他抗原的交叉反应，避免毒性和到达肿瘤前ADC的去除/消除。Ab对靶细胞的高亲和力是ADC设计的另一个重

要因素。14图18：Ab成分和有效ADC通常需要小于10nm（Kd<10nm）的结合亲和力数据来源：财通证券研究所图19：理想ADC中抗体的要求数据来源：财通证券研究所所有目前处于临床试验中的ADC都使用了人IgG分子，这类抗体不仅含有多个天然位点用于偶联，而且还可以通过修饰产生其他偶联位点。

一般而言，IgG分子因其对靶点抗原的高亲合力和血液中长循环半衰期，导致肿瘤部位的累积增加。然而，与单克隆抗体类似，大多数ADC选择IgG1，原因如下：不同的IgG亚型有不同的Fc免疫功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）

和补体依赖性细胞毒性（CDC）。与IgG4和IgG2亚型相比，人IgG1和IgG3有更强的ADCC和CDC。人IgG4还具有抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。然而，一些研究人员15认为在细胞毒性药物上存在A

DCC活性可能会导致毒性太大。值得注意的是，在已批准的ADC中，免疫效应功能与否与其体内抗肿瘤活性密切相关。例如，基于IgG1亚型的BrentuximabVedotin，比基于IgG4亚型的GemtuzumabOzogamicin

显示出更好的活性。1、尽管在肿瘤细胞裂解方面有效，但与IgG1,2和4相比，IgG3抗体的短半衰期和快清除率使它们不能成为用于ADC的选择。2、IgG4抗体也不是优选的，因为IgG4会发生Fab臂交换，可能形成新的杂合IgG4。为了克服这一点，可以用IgG1的CH3区替换IgG4的CH

3区。3、IgG2因含有四个链间二硫键（IgG1和IgG4仅有两个）提供了结合更多细胞毒素的理论可能性，但IgG2和IgG4铰链比IgG1更难还原，因此，基于半胱氨酸的ADC更难以产生；同时，IgG2具有

独特的二硫键异构结构和更复杂的铰链区。所以，IgG1被更多的选择用于ADC的开发。（3）抗体修饰抗体治疗活性通常通过免疫介导的效应器功能介导，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）、补体依赖性

细胞毒性（CDC）和细胞因子信号调节抑制或诱导。通过对抗体Fc段的修饰，可进一步用于增强抗体的这些效应，从而设计具有增强细胞杀伤活性的ADC。例如，抗CD19靶向抗体对FcγRIII的Fc结构域亲和力通过Fc糖化长

度法得到增强。图20：人类细胞亚群中Fc-FcγR相互作用亲和力和FcγR表达数据来源：roleofFc-FcgammaRinteractionsintheantitumoractivityoftherapeuticantibodies

、财通证券研究所16ADC中抗体的修饰技术分为两类，其一是修饰可连接的位点，将一般抗体修改成THIOMAB来使ADC产品连接的毒素数目更加均匀，显著减少产品中混杂的次品比例。这种方法能够解决ADC生产中的核心问题。第二种主要为糖基化修饰，

分以下几类。其中，去岩藻糖基化是十分有效的新技术，被SeattleGenetics以及许多纯单抗研发商使用。1、低密度静置培养，提高半乳糖基化，增强CDC；2、Fc突变S267E/H268F/S324T/E345R/E430G/

S440Y等，增加CDC3、去岩藻糖基化，增强与Fc-gamma-RIIIa的亲和力，增强ADCC；4、降低末端唾液酸化，增强ADCC；5、提高末端乙酰葡糖胺基化，增强ADCC；6、用甘露糖苷酶抑制剂处理CHO细胞，能提高甘露糖基化，去岩

藻糖基化，显著提高ADCC，略微降低CDC；7、将IgG1的CH1和铰链区与IgG3的CH2和CH3区组合，增强CDC；等3.1.2连接物部分(1)连接子-Linker开发有效ADC的最大挑战之一是选择合

适的连接子。将细胞毒性药物与单克隆抗体连接的连接子是ADC的核心部分，以保证其在血液循环中的稳定性。连接子是ADC有效递送细胞毒性药物的基础，也是决定ADC产物毒性的关键因素。循环中药物的过早释放可导致全身毒性和较低的治疗指数。图21：ADClinker示意数据来源：MethodstoDesig

nandSynthesizeAntibody-DrugConjugates(ADCs)，财通证券研究所17目前正在临床评估的大多数ADC含有通常可分为两大类的连接子：可裂解和不可裂解的连接子。可裂解连接子利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低p

H（酸性环境），蛋白酶水解（溶酶体中存在某些特定蛋白酶）和还原环境（细胞质的高谷胱甘肽浓度）是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于上述标准，有三种类型的可裂解连接子：腙键，二硫键和肽类接头，每种连接子都响应不同的肿瘤特异性细胞内条件。不可裂解连

接子依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可裂解连接子相比，不可裂解连接子只能在进入到靶细胞内后释放药物。所以，具有不可裂解连接子的ADC必须求适当的内化和细胞内降解才能起作用。硫醚连接子是不可裂解连接子的最常见的例子。3.1.3毒素部分细胞毒性药物（小分子，有

效荷载或弹头）是影响ADC活性和特征的关键因素。用于ADC开发的细胞毒性药物必须满足以下几点：1与标准化学治疗药物相比，具有显着更高的毒性效力（IC50值在0.01-0.1nM范围内）。2存在适合与抗体连接的官能团。3可接受的水溶性能够与抗体反应

。4并且在常用的抗体制剂中有较好的稳定性。图22：理想情况下ADC中毒素部分的要求数据来源：财通证券研究所1819表3：ADC毒素高要求的机理ADC毒素要求原因具有显着更高的毒性效力（IC50值在0.01-0.1nM范围内）肿瘤细胞对mAb的摄取率约小于每克肿瘤注射剂量的0.00

3-0.08%。此外，大多数肿瘤相关抗原的低表达和低内化活性可导致向肿瘤靶细胞的可忽略ADC传递。因此，具有高度超级细胞毒性有效载荷的adc势在必行，因为它们必须在具有有限释放的同时显示治疗效果。存在适合与抗体连接的官能团存在适合与抗体连接的官能团（这对于在不过度改变单克隆抗体行为

的情况下实现充分的药物荷载特别重要），如果在细胞毒性剂上不存在显性官能团，则至少应使其修饰，其中将所需的取代基引入适当的位点。足够的水溶性可接受的水溶性能够与抗体反应。抗体被认为是一种蛋白质，其与细胞毒性剂的结合必须在含有最少有机助溶剂的水溶液中进行。有效

载荷的极强疏水性可能会改变抗体的生物学特性，从而导致抗体在缀合过程或储存过程中发生疏水性聚集。较好的稳定性数据来源：财通证券研究所目前用于ADC研究和开发的有效荷载具有比第一代ADC更大的效力，并且通常可分为两大类：微管抑制剂和DNA损伤剂。其他小分子，如α-鹅膏毒素（一种选择性RN

A聚合酶II抑制剂）也在研究中。有丝分裂抑制剂能够干扰有丝分裂，染色体纺锤体分离，改变细胞的细胞骨架结构，导致细胞死亡。用于ADC开发的两种最广泛使用的有丝分裂抑制剂基于auristatin或maytansi

noids。两种类型的有效荷载代表微管组装的有效抑制剂，在长春碱结合位点附近与微管蛋白结合，引起G2/M细胞周期阻滞和随后的细胞凋亡。这种细胞杀伤机制在快速增殖的细胞中非常有效，但非分裂和静态细胞可能对药物作用不太敏感，导致产生耐药性。因肿瘤细胞分裂速度比大多数正常细胞

更快，所以抗有丝分裂药物对癌细胞特别有效。由于这种固有的选择性，高效的微管蛋白抑制剂，如美登素（DM1和DM4）和auristatin（MMAE和MMAF），已成功用作临床批准的ADC药物（brentuximabvedotin和t

rastuzumabemtansine）。auristatin和maytansinoids也是目前临床试验中大部分ADC使用的有效荷载。DNA结合细胞毒素通过与双螺旋小沟中的DNA结合而发挥其细胞毒性作用。Calicheamicins，duoca

rmycins，camptothecins，anthracyclines，pyrrolobenzodiazepines（PBD）和indolinobenzodiazepines是这类细胞毒性药物的代表，所有这些都显示出高效的活性。这种小分子

倾向于与DNA的小沟结合并促进DNA链烷基化，断裂或交联。N-乙酰-γ-卡里奇霉素，通常用作ADC结构中的DNA损伤剂，用于gemtuzumabozogamicin和inotuzumabozogamicin。值得注意的是，由于Calicheamicin疏水性较强，为避免聚集蛋白，每个单克

隆抗体只能偶联几个分子。图23：ADC毒性分子选择数据来源：Antibody–DrugConjugates:FutureDirectionsinClinicalandTranslationalStrategiestoImprovetheTherapeuticInd

ex、财通证券研究所3.2“魔法导弹”ADC药物的作用原理ADC药物为化疗药装上翅膀。ADC药物通过将化药与可精准靶向抗原的抗体结合，从而解决化疗药的误杀效应，并且提供治疗效果，大大提高对癌细胞的药物特异性，提高最大耐受剂量，降低最小有效剂量，

扩大治疗窗口。ADC药物的出现就是为了保留化疗效果并降低其毒性。ADC结合癌细胞表面上的抗原，它就会被内化到肿瘤细胞，释放有效载荷（化疗药）导致癌细胞死亡。图24：ADC作用原理数据来源：CytotoxicPayloadsforAntibody–DrugConjugates，财通证券研究所203

.2.1ADC药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径ADC药物的抗体为靶向肿瘤细胞抗原的抗体，通过接头连接小分子化药毒物，发挥定点杀伤肿瘤细胞和周围肿瘤组织（旁观者效应）。抗体部分也可以带有附加的ADCC与CDC毒性来杀伤肿瘤。ADC药物通过抗体与肿瘤表面靶

标结合，然后大多数ADC药物分子通过内化进入细胞。ADC可以通过三种不同的内化途径内化，包括网格蛋白介导的内吞作用（ADC的细胞内摄取的主要途径），细胞膜穴样内陷介导的内吞作用和胞饮作用。前两种类型的抗体内化是抗原介导的，而最后一种是抗原非

依赖性的。已上市或晚期临床试验中的所有ADC均靶向位于网格蛋白包被的凹陷或脂筏上的抗原，这说明这些ADC需要在结合时抗体内化。之后ADC的有效载荷（化药毒素）通过溶酶体酶对接头的特异性切割或抗体的一般降解而释放，释放的化药毒物能破坏DNA或阻止

肿瘤细胞分裂，从而杀死细胞。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性，并且在细胞内高效释放毒物。图25：ADC内化途径数据来源：财通证券研究所大多数ADC开发依赖于抗体的内吞作用。并不是每种靶点都可以内吞，而且每种抗

体-抗原配对的内吞效率都不一样。针对同一免疫原的替代抗体可以表现出不同的内化率。ADC和裸抗之间的内吞效率是可以发生变化的，从而影响了药物在肿瘤和正常细胞中的摄取及释放。在某些情况下，二者都以相同的速率内化，而在其他情况下，ADC有更高内化效率。快速内化可

以同时提高ADC的疗效和安全21性，因为它减少了ADC的非靶向释放机会。除了快速内化作为抗体的先决条件外，还应考虑抗体内化的途径，因为它可能会影响ADC的处理。例如在caveolae途径中，ADC直接作用

于高尔基体或内质网（非蛋白水解室），而不是内质体或溶酶体（细胞的蛋白水解室）。ADC向非蛋白水解室的运输可能阻碍其蛋白水解过程以释放有效的代谢物。还应当注意的是，对于有BYSTANDER效应的ADC，

内吞可能不是有效ADC的绝对要求。如CD20，CD21和CD72等非内化抗原，含有不稳定连接子的ADC药物能有效治疗，而含稳定连接子的则无有效治疗作用。药物在肿瘤细胞外环境中的局部释放可能足以对癌细胞造成损害

，但局部药物释放取决于ADC在肿瘤部位的停留时间和连接子的性质。3.2.2ADC的旁观者（BYSTANDER）效应旁观者效应（BYSTANDER）指的是释放的药物（或-连接子药物组合物）是可渗透的，它会根据药物类型及其物理化学特性进入

并杀死相邻细胞。由于实体肿瘤目标抗原的表达通常是异质性的，因此，ADC可能无法直接有效地杀伤邻近的抗原阴性癌细胞。但ADC不仅可以杀死抗原阳性细胞，还可以通过旁观者效应杀死附近的其他细胞。当ADC药物在细胞外空间或靶细胞内释放细胞毒素后，会发生基于旁观者的杀伤。在这两种情况下，不管他们是否表达A

DC靶抗原，药物均可以从靶细胞扩散并杀死周围细胞。药物通过被动扩散、死亡细胞泄漏或主动转运离开细胞。图26：ADC旁观者效应数据来源：Antibody-drugconjugates(ADCs)forcancertherapy:Strategies,chall

enges,andsuccesse、财通证券研究所2223可裂解的连接子有可能产生中性药物，可以更容易地穿过细胞膜并杀死周围的细胞。相反，使用不可裂解的硫醚连接子未观察到旁观者效应，这是由于不可裂解的连接子分解形成的氨基酸-连接子

-细胞毒素复合物带正电荷，不能穿过靶细胞的疏水性脂质双层所致。药物的局部释放取决于ADC在肿瘤部位的停留时间和连接子的性质。除连接子外，细胞毒性药物在旁观者效应中也起重要作用。例如，MMAE是中性的并且能够穿过生物膜，而MM

AF产生具有带电荷的羧基末端苯丙氨酸残基的代谢物，不能通过生物膜，所以，MMAF对邻近细胞的毒性低于MMAE。