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抗生素治疗失败的原因分析•46、寓形宇内复几时，曷不委心任去留。•47、采菊东篱下，悠然见南山。•48、啸傲东轩下，聊复得此生。•49、勤学如春起之苗，不见其增，日有所长。•50、环堵萧然，不蔽风日；短褐穿

结，箪瓢屡空，晏如也。判断是否细菌感染发热白细胞增高Ｃ反应蛋白增高分泌物的性状抗生素治疗失败的原因诊断错误非感染性疾病(CAP)肺梗塞左心功能不全肺水肿间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎肺不张支气管肺癌肿瘤淋巴瘤白血

病肝癌肾上腺肿瘤消化道肿瘤风湿性疾病巨细胞动脉炎Still’s病红斑狼疮系统性血管炎颞动脉炎肉芽肿病药物热AntibioticsAtropineAntihistaminesAspirin原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌抗生素治疗失败的原

因药物未能覆盖致病菌二重或多重感染特殊病原体感染TB不典型致病菌肺炎支原体嗜肺军团菌肺炎衣原体抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌病毒真菌原虫寄生虫减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。上呼吸

道感染常见致病菌病毒鼻病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒ＥＢ病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒急性中耳炎的细菌分布32%22%16%3%2%/25%急性鼻窦炎常见病原菌35%41%20%4%治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血

杆菌及卡他莫拉菌66%1%4%12%17%支气管炎常见病原菌CAP常见致病菌肺炎链球菌20-60%流感嗜血杆菌3-10%口腔厌氧菌6-10%金葡菌3-5%其它G-杆菌3-10%呼吸道病毒2-15%嗜肺军团菌2

-8%肺炎衣原体5-17%卡他莫拉菌1-3%第二代头孢菌素抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少生物利用度高组织浓度中新大环内酯组织浓度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年轻患者可首选用于CAP对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌

耐药率高喹诺酮类抗菌谱广组织浓度高服用方便对肺炎链球菌差付副作用多小孩孕妇禁用影响药物因素多抗菌能力较弱药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量高危情况之种类

相关OR值95%可信区间P值潜在疾病UF/RF8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭是11.944.75-300.0065恶化休克存在2.831.41-6.780.016抗生素治疗不恰当5.81

2.70-12.480.02ICU非心脏手术3.361.70-6.710.06UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF＝急性呼吸衰竭AdaptedfromTorresAetalAmRevRespirDis1990;142:523-528.一项前瞻性研究：Ind

ependentRiskFactorsforHospitalMortality*RiskFactorAOR+95%CIPValueInadequateanatimicrobialtherapy4.263.

35-5.440.001Acquiredorgansystem3.252.98-3.540.001Derangements(one-organincremants)Useofvasopressors

2.201.81-2.660.001Underlyingmalignancy1.811.44-2.270.009APACHEIIscore(one-pointincrements)1.051.04-1.070.001Increasing

age(1-yrincrements)1.021.01-1.030.001Surgicalpatient0.400.33-0.490.001Intercept0.00130.0008-0.00210.001*Includeslogisticregressionm

odel,wherehospitalmortalityisthedependentoutcomevaribleandthestudypopulationwastheentirepatientcohort(n=2000).+AOR=

adjustedoddsratio.不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850510152025适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率%16.224.7AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed2019;22:

387-394.一项前瞻性单中心队列研究在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%020406080广谱抗生素*治疗(n=47)其他**治疗(n=

19)初治的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率治疗失败后更改治疗方案后的治愈率病死率*红霉素+妥布霉素或头孢孟多**大多数为-内酰胺类抗生素AdaptedfromPachonJetalAmRe

vRespirDis1990;142:369-373.社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的GNB真菌耐其他抗生素的GNB部分GPB军团菌ClassificationofInadequateAntimicrobialTreatmen*Commu

nity-acquiredinfections(n=442)ORSAnottreated(n=14)GNBresistanttotheadministeredthird-generationCephalosporins+(n=13)Candidasppnottreated(n=10)G

NBresistanttoothernoncephalosporin-administeredAntibiotics+(n=7)Noantibiotictreatmentinitiated(n=6)VREnottrea

ted(n=6)InadequatetreatmentofotherGPB(OSSA,Enterococcusspp)(n=4)Miscellaneous(n=5)医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌耐三代头孢的GNB耐其他抗生素的GNBMRS

A部分GPBNosocomialinfections(n=286)GNBresistanttotheadministeredthird-generationCephalosporins+(n=39)GNBresistantt

oothernoncephalosporin-administeredAntibiotics(n=21)ORSAnottreated(n=15)VREnottreated(n=7)Noantibiotictreatmentinitiate

d(n=5)InadequatetreatmentofotherGPB(CNS,Enterococcusspp)(n=3)Clostridiumdifficilenottreated(n=2)Miscellaneous(n=7)OSSA=oxacillin-sensiti

veSaureus;GNS=coagulase-negativeStaphylococci.+Includesceftriaxoneandceftazidime.+Otherantibioticsinluded:ampicillin-sulbactam(n=2),ce

fazolin(n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),andpip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillin−taz(n=3),imipenem(n

=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime(n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimeth

oprim-sulfamethoxazole(n=1)ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称总株数抗生素使用恰当抗生素使用不当抗生素不能（株数）（株数）（覆盖菌株%）绿脓杆菌1741106436.8金黄色葡萄球菌10

2723029.4不动杆菌属56282850.0克雷伯杆菌属211929.5肺炎链球菌2118314.3流感嗜血杆菌212014.8大肠杆菌1612425.0肠杆菌属168850.0奇异变形杆菌1511426.7粘质沙雷氏菌149535.7Adaptedfrom

Alvarez-LermaFetalIntersiveCareMed.2019;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究原因三细菌对抗生素的耐药多重耐药阳性球菌MRSA凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）MRSE甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌

青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介金葡菌多重耐药阳性球菌红霉素耐药β-溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌（MLSB耐药）耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的β-溶血性链球菌常见的耐药革兰

阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌--2019年，累计有150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL）绿脓杆菌--对抗生素高度多重内源性耐药机制--死亡率最高肠杆菌--易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的BushI型-内酰胺酶导致耐药不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRS

A=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌AdaptedfromKollefMH,WardSChest2019;113(2):412-420.一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、环丙沙星和亚胺培南的革兰阴性杆菌10

02468N=4423975耐3代头孢菌素的革兰阴性杆菌需覆盖MRSA加用万古霉素需抗真菌/病毒治疗12141618202224患者例数第三代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的选择作用选择作用G-G-G+G+产ESBLESBL的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯等高产高产AMP

CAMPC酶的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对三代头孢菌素耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯

类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素万古霉素万古霉素ESBLs的发现和流行1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异1983年德国发现首例E

SLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14%~16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%ESBLs的发现和流行•1992~2019，美国一医院的EC和KP的检出率分别为1%和4%；2019年

另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42%•ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10,12,16为主，而SHV-2,5似乎世界内流行•2019年瑞士发现SHV亚型•韩国报道存在产SHV-11,2的细菌•90年代以来，已成为全球性问题ESBLs的发现和

流行香港：−90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%)−95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)广州：−95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东)−96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)−

98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)2000年后？北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22中国ESBL的主要基因型ESB

L基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解−内酰胺环体外试验：对三代头孢

和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对−内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的−内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药ESBLs的

靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO

)ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定ESB

Ls能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感产ESBLs菌株的耐药特点头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株−产生ESBL

的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶−在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍−头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行AnnInternMed1993选择产生ESBLs的危险因素ESBL基因型已经发现了1

50多种TEM65SHV38OXA15CTX-M23其他型10产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素大肠杆菌克雷伯菌属ESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数71172441

06泰能100100100100美唑88929486西叮70838660他啶76959097吡肟89948897氨曲南9932190噻肟191089曲松293093*数据来源于协和医院ddstmethod产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco.KpnES

BL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106阿米85948299舒普深19944295派拉035063特治星56897991特美叮7632083环丙20447586*数据来源于协和医院AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类耐药头霉素类耐药

1,2,3代头孢菌素类耐药单环类耐药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药可分为诱导型，结构型和质粒型。什么是AmpC酶？诱导型AmpC酶亚胺培南或头孢西丁头孢他啶5种抗生素对60株耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性020406080100哌拉曲松舒普深吡肟亚胺

S%6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性药名敏感％耐药％MIC50MIC90亚胺培南10000.324头孢吡肟8960.3812头孢哌酮/舒巴坦6916296头孢他啶64282512头孢曲松55352512哌拉西林514616512YingchunXu,MinjunChenetal.

DiagnMicrobiolInfectDis2019;35:135-14214株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml）菌株哌拉哌唑噻肟曲松他啶曲南吡肟亚培庆大1641632128128320.250.50.525126425625612812840.1250.5512864128

128128644232664326464128640.50.1250.58512642565122566440.1250.513512642562562566440.1250.5142563212825612864

20.1250.518256641281281286440.250.25191281664256128320.50.25420128322562561283220.1251235121281282562566440.2532241281612

8256128640.50.250.2525256641282561286420.250.252751212825651225612840.250.25ESBLAmpC－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋

－＋－＋－＋－＋－＋－＋吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2019,70:104-10990％的基因与阴沟肠杆菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌质粒介导的MIR－1酶传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988年美国Papanicolaou质粒型AmpC酶0

0121817产质粒AmpC酶的大肠杆菌敏感性（MICg/ml)酶型噻肟他啶西丁氨曲南吡肟亚胺CMY-1644256160.250.06CMY-216128256640.50.06CMY-31664128320.25FOX-216322

5620.120.5FOX-31166410.060.12FOX-464>128>2566420.5LAT-112812864642LAT-396128256640.5LAT-4486480.125MOX-1>51216>256160.5如何推测大肠

杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类SESBL与AmpC的差别ESBL高产AmpC质粒AmpCSSBL酶＋膜蛋白碳青霉烯类SSSSR头孢吡肟S/I/RS

SS/I/RR酶抑制复合药sRrRR三代头孢菌素R/I/sRR/I/sRR头霉菌素SRRRR主要细菌：肺克阴沟肺克大肠嗜麦芽大肠枸橼酸大肠肺克鲍曼沙雷沙门菌绿脓绿脓肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型AmpC酶：头孢吡肟,头孢哌

酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类,氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星抗生素治疗失败的原因影响

抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收蠕动过快腹泻呕吐肠系膜动脉血流量减少动脉血压下降药物颗大小抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素与食物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类二价阳离子铝、镁肌注肌肉血供血压下降施复捷口服吸收率高且不受食物影响959595953752

020406080100BeforemealAftermeal口服吸收率(%)施复捷头孢克洛头孢呋辛酯食物对口服吸收率的影响*资料来源：《实用抗菌药物学》2019，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷血峰浓度不受食物影响10.510.512.46.25

7024681012BeforemealAftermeal食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）血峰浓度mg/L施复捷头孢克洛头孢呋辛酯*资料来源：《实用抗菌药物学》2019，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛

酯药物说明书。施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95％，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续

时间。尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药T>MIC模式图时间（H）012345678910012

345678910抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的PK/PD*CurrentInfectiousDiseaseRe

ports2019,3:29248402640.25500mgbid头孢呋辛酯268452820.25500mgbid头孢丙烯064016521.00500mgtid头孢克洛T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90PRSPPISP

PSSP给药方案抗生素抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因出现并发症脓胸迁徙性病灶脓疡脓肿形成肺炎旁渗出抗生素治疗失败的原因药物热用药后7-10天出现停药后2-3天体温可正

常多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等)可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等)几乎所有的药物都可引起药物热抗生素治疗失败的原因宿主因素年龄基础疾病免疫功能低下呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素

变量高危情况之种类相关OR值95%可信区间P值潜在疾病UF/RF8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭是11.944.75-300.0065恶化休克存在2.831.41-6.780.016抗生素治疗不恰当5.812.70-12.480.02

ICU非心脏手术3.361.70-6.710.06UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF＝急性呼吸衰竭AdaptedfromTorresAetalAmRevRespirDis1990;142:523-528.一项前瞻性研究：

IndependentRiskFactorsforHospitalMortality*RiskFactorAOR+95%CIPValueInadequateanatimicrobialtherapy4.263.35-5.440.001Acquiredorgansystem3.252.

98-3.540.001Derangements(one-organincremants)Useofvasopressors2.201.81-2.660.001Underlyingmalignancy1.81

1.44-2.270.009APACHEIIscore(one-pointincrements)1.051.04-1.070.001Increasingage(1-yrincrements)1.021.01-1.030.001Surgicalpatient0.400.3

3-0.490.001Intercept0.00130.0008-0.00210.001*Includeslogisticregressionmodel,wherehospitalmortalit

yisthedependentoutcomevaribleandthestudypopulationwastheentirepatientcohort(n=2000).+AOR=adjustedoddsratio.抗生素治疗失败的原因影响患者依从性的因素不良反应使用次数过多过

敏反应肠道菌群紊乱患者的依从性服用次数QD=BID>TID>QID药物副作用胃肠中枢过敏肝肾毒性降低抗生素治疗失败的策略明确感染的诊断治疗前尽可能进行细菌培养和药敏试验经验性治疗危重病病人应强调用药早期、及时选择抗菌谱广、强效的抗生素通常经验性治

疗一般疗程1周，进一步抗感染应根据病菌培养结果采用针对性治疗，过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染抗生素治疗失败需要考虑什么致病菌宿主药物诊断谢谢66、节制使快乐增加并使享受加强。——德谟克利特67、今天应做的事没有做，明天再早也是耽

误了。——裴斯泰洛齐68、决定一个人的一生，以及整个命运的，只是一瞬之间。——歌德69、懒人无法享受休息之乐。——拉布克70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭