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抗帕金森病药物和镇痛药案例版抗帕金森病药物和镇痛药案例版2发病机制：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylch

olineAcetylcholine抗帕金森病药物和镇痛药案例版3抗帕金森病药物•一、拟多巴胺药物（dopamineanalogs）•二、多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）

•三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）•四、其它药物（others）抗帕金森病药物和镇痛药案例版4一、拟多巴胺药物（dopamineanalogs）HOHONH2多巴胺前体物质，在多巴胺脱羧酶

作用下转化为DA。左旋多巴（levodopa）苄丝肼卡比多巴外周多巴脱羧酶抑制剂.左旋多巴的增效药抗帕金森病药物和镇痛药案例版5二、多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）溴隐亭（bromo

criptine）盐酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）与L-dopa合用治疗PD疗效较好抗帕金森病药物和镇痛药案例版6三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）HOHONH2单

胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO）多巴胺β-羟基化酶（dopamine-β-hydroxylase,DBH）儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltrans-ferase

,COMT）抗帕金森病药物和镇痛药案例版7CH3NH3CCHselegiline司来吉兰不可逆选择性MAO-B抑制剂雷沙吉兰HHNCHrasagiline三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiat

ingagents）抗帕金森病药物和镇痛药案例版8三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂托卡朋恩他卡朋抗帕金森病药物和镇痛药案例版9四、其它药物（others）中枢性抗胆碱药物苯海索丙环定比哌立

登抗组胺药:苯海拉明谷氨酸受体拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例版10第六章镇痛药物(analgesicdrugs)缓解疼痛的药物可分为强镇痛药和弱镇痛药。1、强镇痛药：主要作用于中枢神经系统，作用于阿片受体起效，选择性地消除或缓解痛觉而不影响其他感觉的

药物。本节所讲镇痛药。2、弱镇痛药：作用于外周痛觉感受器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物合成的镇痛药，常称为解热镇痛药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版11来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药抗帕金森病药物和镇痛药案例版12天然

的镇痛药：吗啡（Morphine)17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物抗帕金森病药物和镇痛药案例版13吗啡的结构特征•含有部分氢化的菲核•五个环组成的刚性分子•整个分子呈T型•B/C顺式C/D顺式C/E反式•五个手性碳•天然存在的吗啡

为左旋体HHHHOHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CAEABCD抗帕金森病药物和镇痛药案例版14吗啡的来源阿片（鸦片

）：罂粟未成熟蒴果的浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。阿片具有镇痛效果，民间将其入药阿片中至少含有25种生物碱，吗啡含量最高，且是主要镇痛成分1806年，德国化学家从阿片中分离出吗啡吗啡具有良好的镇痛、镇静效果，但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等

副作用抗帕金森病药物和镇痛药案例版15•吗啡10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%OOHNCH3O阿片成分抗帕金森病药物和镇痛药案

例版16全合成抗帕金森病药物和镇痛药案例版17麻醉性镇痛药：连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物。毒品（吗啡、可卡因、大麻……）抗帕金森病药物和镇痛药案例版

18吗啡的理化性质•1、酸碱性•2、还原性光照不稳定•3、脱水及分子重排加热不稳定•4、鉴别反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版19吗啡的酸碱性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解2、碱性1、酸性能与酸生成稳定的盐如：盐酸盐、硫酸盐氢溴酸盐等。抗帕

金森病药物和镇痛药案例版20吗啡的还原性含酚及氮杂环－可被氧化变色－本品应避光，密闭保存[O]+伪吗啡N－氧化吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版21吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液PH有一定的关系：－在酸性条件下稳定－中性或碱性条件易被氧化故吗啡注射液PH应在

3～5抗帕金森病药物和镇痛药案例版22吗啡的脱水及分子重排吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床用作催吐药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版23吗啡的鉴别反应•1、铁氰化钾＋三氯化铁作用－蓝色•2、中

性三氯化铁试液－酚羟基；蓝色•3、甲醛硫酸试液－蓝紫色•4、钼酸铵硫酸溶液－变色过程•5、稀硫酸＋碘酸钾溶液＋氨水•6、亚硝酸反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版24吗啡的临床应用口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。故常皮下和肌肉注射吗啡的临床应用：－镇痛、镇咳、镇静抗帕金森病

药物和镇痛药案例版25吗啡的作用机制1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？－－猜想：吗啡可能通过受体起效。2、验证了受体的存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的

受体，各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关。3、对阿片受体进行研究：阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种：μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生的主要原因；δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显；κ受体镇痛

活性介于前两者之间，抗帕金森病药物和镇痛药案例版26镇痛药的研究方向•1、寻找专属性的κ型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药。•2、μ受体有两个亚型：μ1和μ2，其中μ1为纯镇痛作用的受体，寻找专属的μ1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性的镇痛药。吗啡的作用机制⚫吗啡是μ、κ、δ三种

受体的激动剂；－作用强度：μ>κ>δ抗帕金森病药物和镇痛药案例版27吗啡的结构修饰•克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用吗啡OOHNCH3OOONOOO海洛因可待因海洛因ONR3R1OHR2R1＝HR2＝HR3＝CH36-去羟吗啡ONR3R1OR2O氢吗啡酮：R1＝HR2＝HR3＝CH3抗帕金森病药物

和镇痛药案例版28ONR3R1OR2O吗啡酮衍生物的名称、结构与作用特点药品名称-R1-R2-R3作用特点氢吗啡酮-H-H-CH3其镇痛活性比吗啡强8~10倍羟吗啡酮-H-OH-CH3其镇痛作用比吗啡强，但副作用也增大。纳洛酮-H-OH-CH2CH=CH2系μ阿片

受体的拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类的作用，临床上用于吗啡类药物中毒的解救药。纳曲酮-H-OH同上。CH2抗帕金森病药物和镇痛药案例版29ON+HOOHH3COmethylnaltrexonebromideBr-溴化甲基纳曲酮外周μ阿片受体

拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例版30ONR3R1OHOR2酚羟基被烃化或酰化，镇痛活性和成瘾性均降低。双键被还原，镇痛活性和成瘾性均增加。酚羟基被烃化、酰化、氧化或脱去，镇痛活性和成瘾性均增加。叔胺是镇痛活性的关

键基团，一般为N-甲基；若引入不同的N-取代基，可使_受体激动剂转变为拮抗剂。吗啡类衍生物的构效关系抗帕金森病药物和镇痛药案例版32•镇痛药阿片受体镇痛•内源性镇痛物质－－脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用•1974年从哺乳动物

脑内发现了二个脑啡肽•亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）•甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）合成镇痛药的寻找OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA抗帕

金森病药物和镇痛药案例版33OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA合成镇痛药-1一、哌啶类（piperidines）吗啡哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯•哌替啶为典型的阿片μ受体激动剂，镇痛

活性为吗啡的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。杜冷丁－－相当于吗啡A环、E环类似物抗帕金森病药物和镇痛药案例版34NCH3COOHNCH3COOC2H5NCH3COORNHCOOC2H5NHCOO

HNHCOORpethidinicacidnorpethidinicacidnorpethidine盐酸哌替啶的体内代谢抗帕金森病药物和镇痛药案例版35哌替啶结构改造得到的药物NNHOCH3ONNH2OOCH3NOHOCH3Oan

ileridinepiminodinephenoperidineNCH3OCH3ONOH3CR3NR2R1芬太尼类衍生物NH3COHNH芬太尼阿尼利定苯哌利定匹米诺定抗帕金森病药物和镇痛药案例版36CH2COOHHO

COOHCH2COOHNNOCH3.枸橼酸芬太尼（fentanylcitrate）本品为人工合成的μ阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的80倍。本品有成瘾性，但较哌替啶轻。抗帕金森病药物和镇痛药案例版37合成镇痛药-2二、苯基丙胺类（phenylpropyl

amines）吗啡哌替啶CH3OH3CNCH3CH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版38OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CA1234567❉美沙酮4,4-二苯基

-6-(二甲胺基)-3-庚酮抗帕金森病药物和镇痛药案例版39盐酸美沙酮临床应用1、为阿片受体激动剂－镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶－左旋体镇痛作用20倍于右旋体2、适用于各种剧烈疼痛3、显著镇咳作用4、成瘾性较小－主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗

法）5、毒性较大－有效剂量与中毒剂量接近，安全度小抗帕金森病药物和镇痛药案例版40同类其他开链药物盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺抗帕金森病药物和镇痛药案例版41OHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象O

H12345678910111213141516CANHOCH3CH3CH3CH3NHOCH3CH3OFHOCH3CH3NphenazocineID-1229pentazocine半合成镇痛药－3三、苯并吗喃类（

benzomorphanes）喷他佐辛（pentazocine）：为κ阿片受体激动剂、μ阿片受体的弱拮抗剂，几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药物抗帕金森病药物和镇痛药案例版42半合成镇痛药－4四、吗啡喃类（morphinanes）NOHHONCH3HNCH3HHON-methylm

orphinanbutorphanollevorphanolOHN+H3CHHOHHOHDBEONCH3HOHmorphine吗啡的T型构象OH12345678910111213141516CAN-甲基吗啡喃左啡诺布托啡

诺抗帕金森病药物和镇痛药案例版43吗啡ONCH3HOHOHEABCD破D环吗啡喃类NCH3HHO左啡诺破C,D环破C环喷他佐辛NHOCH3CH3NCH3H结构修饰苯并吗喃类NCH3结构修饰破B,C,D

环破B环NCH3结构修饰4-苯基哌啶类NCH3哌替啶美沙酮破B,D环芬太尼结构改造打开E环NCH3HEAC苯基多氢异喹啉核无镇痛作用无镇痛作用多氢菲核ABC破D,E环CH3CH3OOCH3CH3ONH3CCH3CH3NNOCH3抗帕金森

病药物和镇痛药案例版44共同的结构特征•1、平坦的芳环•2、碱性中心－能在生理条件下大部分电离为阳离子3、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方凹槽负离子部位平坦区氢键接受部位OHN+H3CHHOHHOHCH3-抗帕金森病药物和镇痛药案例版4

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