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第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents1人体消化系统2消化系统药物分类▪抗溃疡药▪助消化药▪止吐药▪催吐药▪胃肠解痉药▪泻药▪止泻药▪肝病辅助治疗药▪胆病辅助治疗药3教材内容▪第一节抗溃疡药–一、H2受体拮抗剂–二、质子泵

抑制剂▪第二节止吐药▪第三节促动力药▪第四节肝胆疾病辅助治疗药物–一、肝病辅助治疗药–二、胆病辅助治疗药4第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化性溃疡▪胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。▪消化性溃疡的成因防御因子：粘膜、粘液，局部粘膜的血

流，十二指肠的反溃抑制。攻击因子：盐酸、胃蛋白酶的分泌，胃窦部的体液性分泌，粘膜的损伤。消化性溃疡的形成也与幽门螺杆菌有关。6粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡的成因

图攻击因子7胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵ssS8抗溃疡药物的分类▪抑制攻击因子的药物–抗酸药–抑制胃

酸分泌药–抗微生物药物▪加强保护因子的药物–粘膜保护药9▪抗酸药碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁▪抑制胃酸分泌药受体拮抗剂抗胆碱能药物哌仑西平，阿托品H2受体拮抗剂西咪替丁，雷尼替丁抗胃泌素药丙谷胺质子泵抑制剂奥美拉唑▪粘膜保护药枸椽酸铋钾，硫糖铝▪抗菌药甲硝唑，克拉霉素，

阿莫西林10各类抗胃溃疡药物▪抗酸药11各类抗胃溃疡药物▪抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂12各类抗胃溃疡药物▪粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝13各类抗胃溃疡药物▪抗微生物

药物–长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因⚫根除该菌可治疗消化性溃疡14▪2005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家BarryJ.Marshall和J.RobinWarren，以表

彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌-幽门螺杆菌。▪诺贝尔奖委员会在授奖词中说，由于BarryJ.Marshall和J.RobinWarren的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物

短期就可治愈的疾病。15电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18抗微生物药物19一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist▪分类▪发展▪典型药物▪构效关系20(一)分类▪咪唑类西咪替丁▪

呋喃类雷尼替丁▪噻唑类法莫替丁，尼扎替丁21(二)发展1、西咪替丁的发现过程NNHSNNNNHH22H1和H2受体▪在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节▪人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型▪把与变态反应有关的受体叫作H1受体▪把可能在胃壁细胞存在

的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体NNNH2H23开始研究H2受体拮抗剂▪1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作▪要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物24组胺的结构改造▪从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂没

有抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分改变部分25NHNH2NH2NHN发现微弱作用的拮抗剂▪四年研究200多个组胺衍生物▪发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用▪证实了设想Nτ胍基组胺26第一个H2受体拮抗剂▪侧链增长为四碳原子▪链端换为

碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效NNHNNSHH咪丁硫脲27甲硫咪脲▪生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍▪活性和安全

性都达到临床试验的要求HNNHSNNSH28甲硫咪脲被枪毙▪在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症▪试验被迫终止HNNHSNNSH29得到西咪替丁▪用电子等排体胍的取代物替换硫脲基▪在胍的亚氨基氮上引入氰基

▪西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH30西咪替丁上市▪第一个H2受体拮抗剂药物▪1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH31西咪替丁在治疗上的成功▪西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法▪胃

溃疡治疗上的“泰胃美”革命32西咪替丁在商业上的成功▪第一个上市的H2受体拮抗剂▪上市时20美元100粒▪药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物▪“重镑炸弹”▪使史克公司获得成功33与原有的治疗方法比较▪传统的胃溃疡治疗方法–抗酸剂和手术▪这两种方法都不使人满意341988年的诺贝尔生理医学

奖352、雷尼替丁的发现▪Glaxo公司追踪西咪替丁的研究▪开发公司的me-tooH2受体拮抗剂▪选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性▪1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂NNS

NNNHHHOSNNNO2NHH363、噻唑类的发现▪1986年法莫替丁上市▪1988年尼扎替丁上市NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine37雷尼替丁Ranitidi

ne▪第二代H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH(三)典型药物38西咪替丁和雷尼替丁的结构比较ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH391、结构和命名▪N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐.HCl543

21212333CHHNHCHNONSNOCH2140顺反异构体ONSNHNO2NH为反式体，顺式体无活性41作用▪用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等▪较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高▪速效和长效42雷尼替丁的副作

用▪较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用▪与其它药物的相互作用也较小ONSNHNO2NH43其它H2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine44法莫替丁Famotidine▪第三代H2受体拮抗剂▪作用比雷尼

替丁大6-10倍；▪作用比较：▪法莫替丁〉雷尼替丁〉西咪替丁54322NS21NSNHNHNHHNNSO22245四、H2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNH

NOO五元杂环脒脲基团46构效关系结构由三部分组成碱性芳杂环易曲挠的四原子链平面极性基团▪1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；▪2、具有平面极性“脒脲基团”，在生理pH条件下可部分离子化；3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含

硫为佳。47二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor48质子泵抑制剂的作用特点▪质子泵即H+/K+-ATP酶▪1、作用面广▪2、作用最强▪3、作用专一，选择性高，副作用较小HClH+K+Cl-K+Ca++

cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵ss49奥美拉唑Omeprazole▪洛塞克，奥克NONHNOSO501、结构和命名▪(R,

S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑NNOSONO123456123456H51奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基52亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性SOR1R2532

、奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO左旋体有活性，药用外消旋体S体有活性单用，名为吡帕拉唑543、理化性质▪水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，一般作成肠溶胶囊▪弱碱性，弱酸性NONHNOSO弱酸性弱碱性554、代

谢前药奥美拉唑H+螺中间体次磺酸次磺酰胺酶二硫键OmeprazolSpiroderivateSulfenicacidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O+H2ONNNSOONHN

ONSOSEnzymSulfenamide(Isomerengemisch)564、作用机制▪不可逆的质子泵抑制剂▪药物与质子泵以共价键结合NHNONSOSEnzym575、作用▪用于治疗十二指肠溃疡，良

性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等▪对卓、艾二氏综合症患者有效▪比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少▪自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位58NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSOFFF

OFFNONHNOSO6、其它质子泵抑制剂▪具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环59质子泵抑制剂的缺陷▪不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制⚫导致高胃泌素血症–有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，

形成类癌▪希望得到可逆的质子泵抑制剂60可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F61主要内容▪重点药物-西咪替丁结构、性质、作用-雷尼替丁结构、性质、作用-奥美拉唑作用机制、前药▪熟悉抗溃疡药的分类▪掌握H

2受体拮抗剂的构效关系▪了解H2受体拮抗剂的发展过程62