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心力衰竭药物治疗的现状文档一、心衰药物治疗对策的变化第一阶段（1948-1968）：洋地黄和利尿剂强心甙增强心肌收缩力；减慢心房纤颤时的房室传导。利尿剂降低前负荷第二阶段（1968-1978）：血管扩张药α受体阻滞剂降低前、后负荷硝酸盐类药物降低前负荷动脉扩张药降低后负荷钙通道阻断剂降低后负荷2第

三阶段（1978-1988）：正性肌力刺激β肾上腺能兴奋剂增加心肌收缩力和松弛钙敏感性药物增加心肌收缩力磷酸二酯酶抑制剂增强心肌收缩力和松弛第四阶段（1988-）：保护衰竭心脏转换酶抑制剂降低前负荷和后负荷减低正性肌力刺激β阻断剂减低正性肌力作用第五阶段（？）：纠正心肌异

常？？改变异常基因产物合成一、心衰药物治疗对策的变化3二、治疗心衰传统药物的应用现状（一）洋地黄洋地黄的应用发展可分为三个不同的认识阶段：1.饱和疗法阶段：2.维持疗法阶段：3.洋地黄对死亡率影响的认识：DIG研究4二、治疗心衰传统药物的应用现状DIG研究:NEnglJMed1997

TheDigitalisInvestigationGroupStudy(DIG)。本研究共观察6800例心衰病人（EF≤45），服用Digoxin，随访28～58个月，1997年结束，结果如下：1.治疗心衰的老药有了临床试验，得到了客观的结论，目前仍是治疗急慢性心衰的基础

疗法之一。5二、治疗心衰传统药物的应用现状2.地戈辛主要用于HF+Af的患者，HF+窦律者也可应用。对HF患者死亡率的影响是中性的。3.可降低HF患者的恶化率。4.对心肌收缩力正常者，应用洋地黄也是安全的。5.洋地

黄毒性低。6.不增加室性心律失常的发生率。6目前洋地黄应用现状1、洋地黄已被证实可解除症状，任何时间需要解除心力衰竭症状的左室收缩功能障碍，均可应用。单纯无症状1级心功能者无指征。2、宜在ACEI/β-B基础上加用。3、心力衰竭合并快速房颤时，应给地高辛+β-B，前者控制静息

时心率，后者控制运动时心率。74、已用地高辛而未用ACEI或β-B控制症状前，不宜撤去地高辛。5、大多数心力衰竭者可耐受地高辛，长期应用是否中毒尚无证据。滥测地高辛浓度指导剂量缺乏实用性证据，并且浓度与效

果无关。6、剂量：起始和维持剂量为0•25㎎/d，更高剂量很少应用，极快房颤心室率可短期加用。老年或肾功降低者，剂量减半或隔日半片。目前洋地黄应用现状8二、治疗心衰传统药物的应用现状（二）利尿剂在心衰的不同阶段，有不同程度的水、钠潴留，所以应用利尿剂可减轻水肿，

改善心功能，尤其高血压+心衰患者，利尿剂更是首选。9二、治疗心衰传统药物的应用现状应用利尿剂的现状：1.可改善心衰者的症状，所有有症状的心衰，即使无水肿，也应使用利尿剂。2.利尿剂应与稳定心力衰竭病情的药物合用：利尿剂+

ACEIACEI+地高辛利尿剂+β-B利尿剂+ACEI+β-B3.利尿剂对心衰患者死亡率的影响不明显。4.仅适用于水、钠潴留的心衰患者，一旦水、钠潴留消除即应停用，不必长期应用。10二、治疗心衰传统药物的应用现状5.保钾利尿剂+排钾利尿剂并用：

螺内酯+HCT（或速尿）氨苯蝶定+HCT（或速尿）6、利尿剂疗效不佳时，应该：1）两种利尿剂合用2）改用静脉制剂3）短期加增加肾血流量的药物：多巴胺或多巴酚酊胺4）停用非甾体类抗炎类药物117、副作用：1）电介质丢失2）利尿剂可刺激神经体液因素（RAS、交感神经）活性，有可能促使心衰

恶化。3）低血压4）发生或加重氮质血症5）可使心钠素水平降低，致外周血管收缩。12二、治疗心衰传统药物的应用现状（三）ACEI心衰时，肾血流量↓，→肾素、血管紧张素水平↑，RAAS被激活→致水、钠潴留，→加重水肿、外周血管阻力↑→心衰加重。13二、治疗心衰

传统药物的应用现状应用ACEI的现状：1.所有心衰（收缩性与舒张性）均应使用ACEI，尤其收缩性心力衰竭。即使无症状的左心室收缩性心衰，EF﹤45%，也应给予ACEI，除非有禁忌症或不能耐受。2．ACEI一般用于慢性心力衰竭，不能用于抢救急性心力衰竭。3.ACEI应是无限期终生用药。144.AC

EI与其它药物的合用：1）ACEI+利尿剂：用ACEI之前，应首先使用利尿剂，排除体内潴留的水、钠，这可增强对ACEI的敏感性。如无液体潴溜也可单独应用。一般不必补充钾盐。2）ACEI+β-B3）ACEI+地高辛4）ACEI+β-B+地

高辛15二、治疗心衰传统药物的应用现状5、应用ACEI，可降低心衰患者的死亡率。6、ACEI的用量：临床试验中推荐的ACEI剂量较大，宜从小剂量开始，逐渐增至最大耐受量或靶剂量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。ACEI的耐受性约90%

，而不应按症状的改善来调整剂量。起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。167、ACEI禁忌症或须慎用的情况绝对禁用的情况：对ACEI曾有致命性副作用的患者，

如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACEI。慎用的情况：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高（﹥3㎎/dl）；高血钾症（﹥5.5mmol/L）；低血压（收缩压﹤80㎜Hg）。低血压患者需先经其它处理，待血液动力学稳定

后再决定是否应用ACEI。178、ACEI的副作用与AⅡ抑制有关的副作用：⑴低血压：很常见，常见于用药头数天或加量时。通常无症状，但如出现肾功能恶化，视觉模糊或昏厥时就应注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出现低血压，临床上可从显著的低钠血症（﹤130m

mol/L）来确定这类病人。当出现低血压时，首先停用其他的扩血管剂。如病人无明显液体潴留，可将利尿剂减量或增加食盐摄入。18⑵肾功能恶化：肾灌注显著减少肾小球滤过高度依赖AⅡ的出球小动脉收缩作用的病人；如NYH

AⅣ级或低钠血症患者；最易发生肾功能恶化。重度心衰者应用ACEI后约15-30%出现肌酐显著升高（﹥0.5㎎/dl）;而轻、中度心衰患者的发生率约5-15%。减少利尿剂的用量通常可使肾功能改善。⑶钾潴留：心衰患者应用ACEI时可产生高钾血症，严

重时可引起心脏传导障碍。高钾血症一般见于肾功能恶化的患者或同时口服钾盐或保钾利尿剂者，特别是有糖尿病的患者。19与激肽积聚有关的副作用：⑴咳嗽：ACEI引起的咳嗽约为5-15%；亚洲人的发生率可能更高，这也是ACEI停药的最常见的原因。一般在用药后头数月内发生，停药后1-

2周消失。再次用药则数日内即复发。如咳嗽持续且困扰病人，则只能停用ACEI，可代之以AⅡ受体拮抗剂。⑵血管神经性水肿：约﹤1%患者应用ACEI后发生血管神经性水肿。但由于可能是致命的，因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿

后，病人应终生避免应用所有的ACEI。20总之，ACEI目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。所谓标准治疗就是ACEI单用或加用利尿剂；NYHAⅡ、Ⅲ级患者加用β-B。地高辛可合用亦可不用。目前已有的证据表明，ACEI治疗

慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应，各种ACEI对心衰患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACEI药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等，对临床影响不大。因此在临床实践中，各种ACEI均可应用。21临床试验：1.SOLVD：StudyOfLeftVentricular

Dysfunction病人：2569例慢性心衰者药物：Enalapril2.5～5.0mg/d随访：22～55个月结论：Enalapril+传统药物能降低病死率与住院率。22临床试验：2.V-HeFTII:Vasodila

torHeartFailureTrialII病人：804例慢性心衰者药物：Enalapril10mg/d随访：0.5～5.7年结论：改善生活质量，对心衰有益。23二、治疗心衰传统药物的应用现状（四）钙拮抗剂从理论上讲，Ca++拮抗剂可用于慢性心衰的治

疗（因可扩张血管，减轻心脏负荷，又能抗心肌缺血）。从临床试验结果看，并不支持心衰病人应用Ca++拮抗剂。24二、治疗心衰传统药物的应用现状1.对收缩性心衰未证实有益，甚或有害，故不主张应用。2.长效钙拮抗剂对心衰的作用，有待进一步研究。PRAISE试验为中性的。3.对舒张性心衰可应用。4．心力

衰竭合并下列情况者：（1）劳累性心绞痛：钙拮抗剂可作为辅助用药；（2）高血压：当利尿剂、ACEI无效时，钙拮抗剂可选用。5．早期心肌梗塞合并心力衰竭。25临床试验：PRAISE试验：ProspectiveRandomizedAmlodip

ineSurvivalEvaluationtrial.病人：1153例严重心衰者药物：Amlodipine5～10mg/d随访：6-33个月。结果：中性的，对死亡无影响。26临床试验：PRAISE-II:试验正在进行中，仍应用Amlodipine，观察该药对非缺血性心脏病心衰者死亡率的影响。27

二、治疗心衰传统药物的应用现状（五）血管扩张剂1、对CHF是有益的。因可降低心脏前后负荷，改善血流动力学状态。2、在洋地黄、利尿剂的基础上应用。3、下列血管扩张剂用于CHF已被淘汰，因降压明显，反射性致心动过速。哌唑嗪、肼苯达嗪、酚妥拉明。4、下列血管扩张剂仍用于CHF。硝普钠、硝酸脂

类、某些α-阻断剂（如压宁定）。28二、治疗心衰传统药物的应用现状（六）其他治疗心衰的药物1、PDE抑制剂：为正性肌力药物，使心输出量↑。代表药物：氨力侬、米力侬。（1）PROMISE研究：长期口服米力侬

可使CHF的死亡率↑28%。故对该类药物持否定态度。（2）只用于顽固性心衰的短期治疗。29二、治疗心衰传统药物的应用现状2、儿茶酚胺类药物：为正性肌力药物。代表药物：多巴胺、多巴酚丁胺。（1）可使心肌耗氧量↑、心

率失常↑、心衰恶化。（2）多巴酚丁胺：已很少在心衰中应用。（3）多巴胺：只小剂量在严重心衰+低血压时应用。30二、治疗心衰传统药物的应用现状3、生长激素14IU/W该药使蛋白合成↑→使特发性扩张型心肌病者左室厚度显著↑→使心室容积↓→使心室机械效率↑→改善心功能、改善症状、改善生活

质量。目前应用病例少，经验少。31二、治疗心衰传统药物的应用现状4、外科疗法（1）心肌动力成形术：游离背阔肌包被心脏+起搏器刺激。可暂使心搏量↑。（2）左室缩容术：切除部分心肌、缩小心腔，改善心功能。用于心室腔高

度扩大的心衰患者。（3）同种心脏移植术：应用病例较少。（4）人工心脏：正处于研究阶段。32三、药物治疗心衰的现代观念目前抗心衰治疗主要集中在：抑制交感神经活性、阻断血管紧张素的作用与拮抗醛固酮等。因此，药物治疗心衰的新观点主要包括四个方面：（一）β-受体阻滞剂的应用（二）醛固酮拮抗剂的应

用（三）ATII受体拮抗剂的应用（四）胺碘酮的应用33（一）β-受体阻滞剂的应用：临床研究表明：溶栓剂应用，可改善EF值2～4%；ACEI的应用，可改善EF值5～8%；β-阻滞剂的应用，可改善EF值8%以上主要见于扩张型心肌

病心衰患者。341、β-阻滞剂治疗心衰的机理心衰时自主神经系统功能的变化：心衰时均有心肌受损情况，为适应这种情况，自主神经系统发生如下功能的变化:即交感神经兴奋性增强。（1）通过压力感受器等的作用，使正常的迷走神经优势减

弱，从而交感神经兴奋性升高。（2）心衰时RAAS被激活，这即使醛固酮分泌增加，也使交感神经兴奋性升高。351、β-阻滞剂治疗心衰的机理心衰时交感神经兴奋性升高的后果：交感神经兴奋性高，分泌去甲肾上腺素与肾素增加，其作用有两个方面的结果。（i）近期效应：可获有益的效果。因交感神经兴奋性

增强，使去甲肾上腺素水平上升，从而使心肌收缩与心排血量增加，可减轻肺瘀血，减轻呼吸困难。361、β-阻滞剂治疗心衰的机理（ii）长期效应：可出现不良后果。因为：①去甲肾上腺素（NE）分泌增加→心脏后负荷↑→心肌肥厚与扩张；②NE↑→刺激心肌细胞生长、促使氧化→心肌细胞凋亡③NE↑→心肌需O2量

↑（因心率↑、心缩力↑）→肥厚的心肌缺O2与能量供应更缺乏→心肌细胞死亡;371、β-阻滞剂治疗心衰的机理④NE↑→刺激纤维细胞增生→心肌纤维化；⑤促发血管壁肥厚；⑥促发动脉粥样硬化的发生与发展；⑦促血小板聚集；⑧促发心肌梗塞

。（3）另外，交感神经兴奋性↑，易致心律失常，可促发猝死。38小结：1.心衰时由于交感神经兴奋性↑，给予正性肌力药物，虽可改善症状，但可增加死亡率。2.心衰时给予血管扩张剂，虽可改善症状，但对存活无益或很少有益。3.心衰时给予ACEI虽可延缓心肌的39

小结：病理性生长过程，也能改善症状与提高生存率，但服用ACEI后血浆中NE水平呈进行性↑趋势。可见，要想除去心衰时有害的神经体液因素（RAAS、交感神经系统、血管加压素、细胞因子、内皮素），就应该使用β-阻滞

剂。402、β-阻滞剂的分类：（1）第一代特点：非心脏选择性β-阻滞剂，使β1、β2受体均活。无附加作用（指阻断β受体以外的作用）。不宜用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔。有

内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔。412、β-阻滞剂的分类（2）第二代特点：心脏选择性β1-阻滞剂。多无附加作用。可试用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性）。有内

在拟交感活性药：醋丁洛尔。422、β-阻滞剂的分类（3）第三代特点：●心脏非选择性β-阻滞剂：主要阻断β1受体，一定程度地阻断β2受体，有的还阻断α受体。●有附加作用。●用于心衰的治疗。●均无或仅有弱内在拟交感活性作用。432、β-阻滞剂的分类代表药物：卡维洛尔：阻断β1-

受体+兼阻断β2受体兼阻断α1受体。扩张血管、抗氧化、抗自由基、Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖。拉贝洛尔：阻断β-受体+兼阻断α1受体。布兴洛尔：阻断β-受体+兼阻断β2受体。抗心律失常。比索洛尔：阻断阻断

β1受体+兼阻断β2受体。抗心律失常443、β-阻滞剂在心衰治疗中的应用（1）病因方面：主要用于扩张型心肌病心衰,其次为缺血性心肌病心衰、高血压性心脏病心衰。对于慢性瓣膜性心脏病心衰或先天性心脏病心衰的资料尚无报道。（2）心衰

患者的血流动力学稳定后再应用β-阻滞剂，即在充分保护药物453、β-阻滞剂在心衰治疗中的应用（ACEI、利尿剂、洋地黄）治疗基础上，加用β-阻滞剂。（3）治疗开始必须从小剂量开始。（4）递增剂量时速度应逐渐减慢：开始时可一周递增一次剂量，以后随剂量的增大或遇有不利因素时

，可隔四周递增一次剂量。（5）严密观察心衰者症状、体征的变化，必要时可暂缓递增剂量或减量β-阻滞剂。463、β-阻滞剂在心衰治疗中的应用（6）清醒患者，心率≮50次/分时，即可应用β-阻滞剂。（7）心衰患者血压偏低时，不必加用过多的利尿剂与血管扩张剂，以免影响β-

阻滞剂的应用，可加大ACEI的用量。（8）心衰+心律失常时：不宜过早应用抗心律失常药物（这是有害的），可首选β-阻滞剂（或胺碘酮），这可降低死亡率或猝死率。473、β-阻滞剂在心衰治疗中的应用但β-阻滞剂与胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至

维持量后，再调整β-阻滞剂的用量。(9)选用脂溶性的比水溶性β-阻滞剂可能为好。国外动物试验：脂溶性β-阻滞剂（心得安、美多洛尔、卡维洛尔等）可降低AMI的死亡率，这可能与阻断交感神经活性有关。兼有亲脂性与亲水性β-阻滞剂（比索洛尔）也可取。48（

10）应用心脏非选择性β-B较心脏选择性β-B为好。（11）应用无内在拟交感活性的β-B较有内在拟交感活性的β-B为好。（12）应选用有附加作用的β-B为好。所以，治疗心力衰竭，应选用第三代的β-B较为为理想。494、β-阻滞剂治疗心衰的临

床试验（1）较早期的临床试验（17项资料）：观察例数不多，观察时间不长。初步结果认为，β-阻滞剂治疗组的死亡率与病情恶化率均有较明显的下降。504、β-阻滞剂治疗心衰的临床试验（2）MDC试验：MetoprololinDi

latedCardiomyopathy.病人：383例扩张型心肌病心衰患者，NYHAII－III级EF≤40%随访：12～18个月药物：Metoprolol100～150mg/d结果：降低临床恶化率、改善症状和心功能、降低

危险性34%、有良好的耐受性。514、β-阻滞剂治疗心衰的临床试验（3）CIBIS:CardiacInsufficiencyBisoprololStudy.病人：641例心衰者，NYHAIII-IV级，EF≤40%随访：1.90±0.1年药物：Bisoprolol1

.25～5mg/d结果：扩张型心肌病亚组病人，其死亡率明显<安慰剂组。524、β-阻滞剂治疗心衰的临床试验（4）CIBIS-II病人：2647例心衰者，NYHAIII-IV级，EF≤35%随访：平均1.3年给药：Bisoprolol1.25

～10mg/d结果：降低死亡率，总死亡率为11.8VS17.5%,心血管死亡率9VS12%,降低住院率，有良好的耐受性。534、β-阻滞剂治疗心衰的临床试验（5）MOCHA：MulticenterOralCarvedilolHeartfailureAssesmen

t.病人：345例心衰者，EF≤35%随访：6个月药物：Carvedilol6.25mgX2/d,12.5mgX2/d,25mgX2/d结果：降低病死率，降低住院率，改善左室功能且呈量效关系；有良好的耐受性。5

4（6）目前正在进行的临床试验①BEST:Beta-blockerEvaluationSurvivalTrial目的：评价β-阻滞剂（Bucindolol）对心衰病人存活率的试验。病人：2800例心衰者，EF≤35%随访：≥18个月药物：Bucindolol3-20mg/d

结果：尚未完成55（6）目前正在进行的临床试验②MERIT-HF：MetoprololCR/XLRandomizedInterventionTrialinHeartFailure目的：评价Metoprolol对心衰病人死亡率的影响病人：3200例心衰者，NYHAII-III级，EF≤4

0%药物：Metoprolol200mg/d结果：尚未完成，预期2000年完成。56（6）目前正在进行的临床试验③COMET：CarvedilolorMetoprolol目的：对比Carvedilol与Metoprolol对心衰的作用病人：3073

例心衰者，NYHAII-III级，EF≤35%药物：Carvedilol/Metorolol随访：平均36个月结果：尚未完成57（6）目前正在进行的临床试验④COPER-NICUS:CarvedilolProspectiveR

andomizedCumulativeSurvivalTrial目的：Carvedilol前瞻性随机累积存活试验病人：2500例心衰者，NYHAIIIb-IV级，EF≤25%随访：平均36个月药物：Carvedilol/Placebo结果：尚未完成58（二）醛

固酮拮抗剂的应用1.心衰时应用醛固酮拮抗剂的机理（1）心衰时可致继发性醛固酮增加①心衰时，心输出量↓，通过压力感受器反射性使交感神经活性增强，使NE分泌↑，后者可激活RAAS，从而使醛固酮↑。②心衰时由于过分限盐，致稀释性低血钠；可激活RA

AS，而使醛固酮↑。59（二）醛固酮拮抗剂的应用③由于应用保钾利尿剂或已有肾功↓，致高血钾。可激活RAAS，而使醛固酮↑。④由于应用利尿剂，过分限水，致低血容量。可激活RAAS，而使醛固酮↑。⑤心衰时，由于血容量与肾灌注压均↓，使醛固酮清除率↓，而致醛固酮↑。随心衰的恶化，RAAS活性

↑，从而血中醛固酮水平更↑。60（2）血中醛固酮↑对心脏的危害①增加心脏压力负荷。因心衰时激活RAAS致全身小动脉收缩，血压↑。②增加心脏容量负荷。因醛固酮可促肾小管Na+重吸收，故使血容量↑；另外，RAAS可拮抗心纳素，也使Na+，H2O潴留，也

使血容量↑。61③可使心肌重建，心肌纤维化。因心衰激活RAAS，使心肌实质细胞与间质细胞均可增加，从而使心肌肥厚与心肌纤维化，这可使心脏收缩功能与舒张功能均↓，从而使心衰加重。④醛固酮可影响心肌内K+平衡，使排K+增加。62（2）血中醛固酮↑对心脏的危

害⑤镁丢失。ALD增加尿镁的排泄，而独立地引起镁丢失。AⅡ则对血镁水平的影响极微。ACEI使血镁水平仅升高2%。而螺旋内酯则可升高13%。心衰时，由于应用排镁利尿剂使镁的丢失更为突出，而ALD的排镁作用更使之加剧。低镁的有害作用是很

重要的，可引起冠脉收缩和心律失常。变异性心绞痛患者还可使冠脉痉挛的发作增加。低镁血症的心衰患者，室性早搏增加，静脉或口服补镁后，室性心率失常即减少。63⑥交感激活。近年来的证据表明，ALD加强儿茶酚胺（CA）的作用。

其确切的机制还不清楚，可能是阻断心肌对CA的摄取，细胞外CA增加可诱发心率失常和心肌缺血；然而，当细胞外CA被心肌细胞摄取后，则CA很快被代谢、灭活。因而ALD可加剧CA的致心率失常和促心肌缺血的作用。64⑦副交感/压力反射抑制。只是在最近，才发现ALD有降低副交感神经活性的作用。人体研

究表明，在同等的压力刺激下，ALD使反射心动过缓的反应减半。心衰患者，螺旋内酯在6-10AM之间降低心率最显著，尽管同时伴有血压降低。愈来愈多的证据表明，副交感神经性与心血管疾病的存活率有关。心率变异中的副交感成分独立的与心血管疾病预后有关。在任何特定的射血分数，HRV中副交感成分减少可使死亡

率增加2-3倍。65因此，有学者提出，刺激副交感神经可作为一种新的干预手段。⑧诱发心肌缺血。ALD增加交感神经活性而增加心率、心肌耗氧和冠脉张力，导致心肌缺血。ALD引起镁丢失可致冠脉收缩。此外，ALD引起左室肥厚，使冠脉储备力降低。66⑨诱发室律失常。ALD引起低镁、交感活性增加

、副交感活性降低、心肌纤维化和心肌缺血的综合机制可诱发室律失常。Arora、Somari应用狗冠状动脉结扎模型，输注肾上腺素或ALD，观察室律失常的情况。结果：ALD的致心律失常效应较肾上腺素更为明显而持久，且呈剂

量依赖性。且室律失常迅速发生，提示不大可能是继发于低镁和/或低钾。此外，ALD水平有日夜变化，6-10Am最高，与猝死时间一致，螺旋内酯可明显降低心衰患者6-10Am的心率，但对其他时间的心率则有轻微作用。67由上可见，ALD（醛固酮）的有害

作用包括短期和长期作用，短期作用主要是自主神经平衡失调：即不仅使交感活性增加，还抑制副交感活性。长期作用主要是促进心肌纤维化和心肌重构。ACEI可急性降低ALD水平，但长期应用作用很弱；ACEI能降低静息ALD水平，但不能降低运动后的ALD水平升高。所以，血中醛固酮上升是

影响心衰预后的重要因素，而且β-阻滞剂的应用也不能解除醛固酮水平上升，故心衰中应用抗醛固酮制剂是不可忽视的。682.抗醛固酮制剂-安体舒通的应用（1）也是在应用ACEI、排K+利尿剂与洋地黄的基础上，来应用安体舒通。（2）应以最小有效剂量服用为宜。25mg/d（国外)，20mg/d（国内）。

RALES:RandomizedAldactoneEvaluationStudy.病人：200例心衰患者692.抗醛固酮制剂-安体舒通的应用药物：Aldactone随访：12周结果：25mg/d为宜。（3）地戈辛+安体舒通，效果优于单用安体舒通（4）安体舒通在心衰治疗中的获益，已远远超过

它的利尿作用，一年后死亡率下降24%，死亡危险性下降30%以上。70（三）ATII受体阻断剂的应用1.心衰时应用ATII受体阻断剂的机理ATII对心衰病人的危害在心衰病人中RAS活性↑，使ATII形成↑，ATII对心脏可产生下列不良影响。在细胞水平：①

促血管重塑：因ATII促血管SMC增生，故使血管重塑。71（三）ATII受体阻断剂的应用②促心室重塑：因ATII促心肌细胞生长与增生，促胶原纤维合成，故使心室重构。在器官水平：①促血管收缩：因ATII刺激动脉SMC收缩，使外周血管阻力↑，此作用为NE的10-40倍。②增强心肌收缩力，促使心肌肥厚。

③可兴奋交感神经，释放NE，从而产生一系列心血管损害。72（三）ATII受体阻断剂的应用④可兴奋大脑口渴中枢，释放精氨酸加压素。⑤对肾脏的作用：抑制肾脏肾素释放，刺激肾小球血管收缩，出球小动脉收缩>入球小动脉收缩。⑥对肾上腺的作用：促肾

上腺皮质球状带分泌醛固酮，增加肾小管对钠的重吸收。73（三）ATII受体阻断剂的应用⑦还使释放前列环素↑。⑧还抑制压力感觉器的敏感性。ATII的作用是多方面的，但主要是致血管阻力↑，使血容量↑，促细胞生长与增生。2.对RAS作用的干预因心衰时RAS活性↑，对心血管有害，故应干预R

AS的作用。在药理上阻滞RAS的作用，有四个部位。74（三）ATII受体阻断剂的应用（1）肾素抑制剂（β-阻滞剂）：阻滞血管紧张素原转变为血管紧张素I。（2）ACEI：阻滞血管紧张素I转变为血管紧张素II（ATII），但它不能完

全阻滞ATII的形成，因尚有非ACE（胃促胰酶CAGE、组织蛋白酶G等）途径也能产生ATII。75(三）ATII受体阻断剂的应用有研究认为，在心血管中产生ATII的重要酶是胃促胰酶，尤其在心脏中只有10%的AT

II是由ACE途径产生的，而80%的ATII由胃促胰酶所产生的。（3）ATII受体拮抗剂：阻滞由ATII亚型AT1受体所介导的ATII功能。（4）AT2受体拮剂：阻滞由ATII受体亚型AT2受体所介导的ATII功能。763、ATII受体亚型与功能有下列四种亚型:（1）AT1受体：这是

目前了解最多的一种，主要分布在人的心血管、肾、脑、肺与肾上腺皮质。ATII受体的主要生理功能即是通过AT1受体来介导的。AT1受体的功能：773、ATII受体亚型与功能①使血管收缩，外周血管阻力↑。②使心肌收缩力↑，使心肌肥厚。③促醛固酮释放↑，使水、钠潴留。④促血管加压素释放↑。

⑤促血管SMC合成。⑥增强CNS的效应：如压力反射、交感神经活性等。783、ATII受体亚型与功能（2）AT2受体：主要分布在人胚胎组织中，在人脑、肾上腺髓质、子宫与卵巢中也有分布。AT2受体功能：①与AT1受体功能恰好相反。②调节组织生长，促进分化。③可能有扩血管作用。（3）AT3

受体：目前了解甚少，只在单个神经细胞中被证实。（4）AT4受体：尚未被克隆。794、ATII受体拮抗剂目前只有AT1受体亚型拮抗剂（AT1RA），是在受体水平阻断任何途径产生的ATII，且副作用少。有下列三大类（统

称Sartan类）：（1）二苯四咪唑类AT1RA：以Losartan为代表。804、ATII受体拮抗剂此外尚有Candesartan、Irbesartan、ICI、D8731、FK239、SC52458（2）非二苯四咪唑类AT1RA：以Eprosartan为代表。此外尚有BI

BR-2771。（3）非杂环类AT1RA：以Valsartan（代文）为代表。815、AT1RA药理特点：（1）AT1RA的主要作用：扩血管、降低血压，减轻心脏前后负荷，减低心肌细胞收缩，不影响心率。（2）各种AT1RA的临床药理作用相似，阻滞AT1受体亚型

的特异性相同。（3）不同的AT1RA，拮抗AT1受体亚型的强度不同，选择性作用AT1与AT2受体亚型的比值不同。825、AT1RA药理特点：据检测，选择性阻滞AT1与AT2受体亚型的强度比值，各种Sartan都在10000倍以上，但以Valsartan最强。另外，对AT1受

体亚型的选择性，Valsartan也高于Losartan。由上可见，Valsartan的作用>Losartan。835、AT1RA药理特点（4）各种AT1RA的化学活性物，也不尽相同，有的是母体，有的是代谢产物。例如Losartan的母体与代谢产物E-3174均有活性，且E-3174对AT1受体亚

型的亲和力强于母体10倍，作用强度也大15-20倍，其清除半衰期也比母体明显延长。846、AT1RA在心衰中的应用因已有研究证实，阻断RAS在心衰的治疗中具有重要意义，故有人试用AT1RA来治疗心衰。经临床观察认为，Losartan25～50mg/d最好，用药后12周，心衰者的肺毛压

、血压与血管阻力均显著↓（1995，Crozler）。856、AT1RA在心衰中的应用ELITE试验：EvaluationofLosartanInTheElderly.病人：722例老年心衰患者，EF≤40%药物

：Losartan12.5-50mg/d随访：48周结果：降低患者病死率；降低患者住院率，耐受性好；优于Captopril。867、应用AT1RA时注意事项：（1）目前认为，治疗心衰时给予Losartan的剂量，以25-50mg/d最好，更大剂量可使神经内分泌激活，过高浓度的A

TII>Losartan的阻断作用。（2）IMI+HF时，尤其IMI合并右室心梗的心衰患者，应用AT1RA时要慎重。因可导致血压↓。（3）AT1RA用于心衰治疗时，宜从小剂量开始：6.25、12.5、25、50、75乃至10

0mg/d。87（四）胺碘酮的应用因心衰患者也存在发生心律失常的风险，因此应用胺碘酮治疗心衰是合理的。最近13项预防剂量的胺碘酮应用于心梗或心衰的临床试验，也显示出有益的结果。881、13项胺碘酮试验基本分析：（1）应用剂量：负荷量0.23次/d

或2/d×14。维持量0.21次/d×1或2年。（2）结果：①胺碘酮对降低总死亡率是有益的，可使总死亡率↓13%。②胺碘酮可明显降低心律失常性/猝死性死亡率，可降低29%。891、13项胺碘酮试验基本分析（3）胺碘酮可改善LVEF，这有可能降低其他心脏性/心血管性死亡率（即除外心律失常性/猝死亡

率。（4）胺碘酮对有症状的或恶化性心衰者，获益可能会更好。因这两者心律失常性/猝死性死亡率高（有症状者为12.2%，无症状者仅5%）。901、13项胺碘酮试验基本分析（5）胺碘酮的效力不受LVEF，心功能分级与ECG中无症状性室性心律失常的有无等因素的影响。（6）胺碘酮相对

安全。主要副作用为甲减，其次为甲亢，神经病变与肺浸润、心动过缓与肝功能损害等。912、胺碘酮治疗心衰的临床试验（1）GESICA:GrupodeEstudiodelaSobr-evidaenlaInsuficienciaenArgentina.病人：516例心衰者，NYHAII-

III，EF≤35%药物：胺碘酮0.6/d×14，0.3/d×2年随访：2年结果：①低剂量胺碘酮能有效降低心衰者的死亡率与再发病率。②低剂量胺碘酮治疗心衰是安全的。922、胺碘酮治疗心衰的临床试验（2）Amiodarone

inPatientswithCong-estiveHeartFailureandAsymptomaticVentricularArrhythmia.病人：674例心衰+无症状性室性心律失常的患者。药物：胺碘酮0.8/d×14，然后0.4/d×50周，再后0.3/d至结束。随访：

54周。结果：①降低心衰者死亡率与住院率。②与该药抗心律失常作用无关。93四、将来治疗心衰的发展1、药物方面：（1）血管肽酶抑制剂（VPI）（2）内皮素拮抗剂（3）Ca2+通道增敏剂（4）细胞素抑制剂2、心脏双腔起搏、三腔起

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