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消化系统药物治疗策略消化系统药物分类:(临床治疗目的)抗溃疡药止吐药助消化药肝胆疾病辅助治疗药消化系统解剖图3第一节抗溃疡药(Anti-ulcerAgents)一、消化性溃疡一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。临床症状:

上腹疼痛、烧心、反胃、恶心、呕吐等。终至出血、梗阻或穿孔。4二、溃疡的发病原因1、胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降5HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗

剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵ss2、幽门螺旋杆菌感染6TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005“fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobact

erpylorianditsroleingastritisandpepticulcerdisease"BarryJ.MarshallJ.RobinWarren现已证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的此前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发

原因。由于BarryMarshall和RobinWarren1982年的发现,使得原本慢性、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其它药物短期就可治愈的疾病。73、胃排空延缓、遗传等因素幽门螺旋杆菌感染

与溃疡三、抗溃疡药物的分类1、抗酸药：碳酸氢钠/氢氧化铝等2、抑制胃酸分泌药3、抗微生物药物：阿莫西林等4、胃粘膜保护药8抗胆碱能药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂组胺H2受体H1受体H3受体分布在支气管和胃肠道

平滑肌以及其它广泛组织和器官中；产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应；分布在胃、十二指肠壁细胞膜；被组胺分子兴奋时，激活腺苷环化酶，产生环磷酸腺苷，与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶；组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。分布

在中枢神经系统；一）H2受体拮抗剂1、发展过程10早在20世纪40年代，发现组胺涉及变态反应、损伤和胃分泌的生理调节。11HNNNH212345抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应，如抗过敏。(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺

对胃酸分泌的促进作用ON.HCl苯海拉明H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型。H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。1964年，以英国药物学家Black为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸

分泌的药物。121313NHNNH3+NHNNH3+组胺激活受体NHNNH3+NHNNH3+受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂Nα胍基组胺的发现四年研究200多个组胺衍生物发现Nα胍基组胺有弱的抗H2受体作用证实了设想14HNNNHNH2NH2与其它药物的相互作用也较

小生物利用度为静脉注射量的70%H2受体拮抗剂的构效关系Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me-tooH2受体拮抗剂药物假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；四年研究200多个组胺衍生物(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-

甲基氧硫基)苯并咪唑发现Nα胍基组胺有弱的抗H2受体作用一）H2受体拮抗剂拉呋替丁有H2受体拮抗、抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中咪丁硫脲的

发现侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲◼拮抗作用较Nα胍基组胺强100倍，且选择性好◼口服无效15HNNHNSHN咪唑衍生物的质点平衡组胺：[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：阳离子(分子数

为40%)[1，4]互变异构体最少16NNHRHNNHRHNNR()1234512345[1,4]isomercation[1,5]isomerHNNNH212345HNNHNSHN甲硫咪脲的发现假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；[1，4]

互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向：通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量17HNNHNSHNHNNSHNSHN甲硫咪脲甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势◼体外试验：拮抗活性比Burimamide

强8-9倍◼体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求在初步的临床研究中，观察到◼肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止18HNNSHNSHNH2受体拮抗剂的构效关系二）质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor

体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍人们猜想：存在组胺受体的两个亚型。在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解早在20世纪40年代，发现组1、抗酸药：碳酸氢钠/氢氧化铝等可用于增强免疫功能小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到合理药

物设计(RationalDrugDesign):在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构饱和水溶液呈弱碱性反应受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。药物的大部分以原形随尿排出碳酸氢钠增加钠、

碱负担，胃胀，嗳气次磺酰胺的前药(prodrug)作H1受体拮抗剂)但不能饱和水溶液呈弱碱性反应西咪替丁问世用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基◼减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符

合临床要求作为第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市19HNNSHNSHNHNNSHNNHNNmetiamidecimetidine西咪替丁的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，胃溃疡治疗上的“泰胃美”

革命。碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收2021胃溃疡的手术治疗药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物22西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁Ci

metidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide231988年生理医学奖评价摘录However,theresearchworkcarriedoutb

yBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchem

icalmodificationofnaturalproducts.Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysio

logicalprocesses.合理药物设计(RationalDrugDesign):在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构西咪替丁N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cy

ano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine24HNNSHNNHNN1、结构特征2、理化性质：碱性、水解性、鉴别碱性pKa1(

HB+◼在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解◼饱和水溶液呈弱碱性反应◼用高氯酸的非水滴定来测含量◼水解对湿、热稳定，过量的稀盐酸中缓慢水解25HNNSHNNHNNH2O胺甲酰胍HNNSHNNHHN胍26鉴别反应一胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍27鉴别反应二含硫化合物的鉴别：醋酸铅

试纸283、体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%◼药物的大部分以原形随尿排出◼12小时排除40-50%HNNSHNNHNNOHNNSHNNHNNOH294、临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡

、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能305、副作用与雌激素受体有亲和作用◼长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用◼停药后可消失316、与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某

些药物的消除◼如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等雷尼替丁Ranitidine第二个上市的H2受体拮抗剂N’-甲基-N-[2-[[[5-(二甲氨甲基)-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺双键存在顺反异构体,同

时存在互变异构体，其优势异构体为氮酸形式32OSNHNHNO2N12512OSNNHNNOHO雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me-tooH2受体拮抗剂药物选择呋喃环，并用环

外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性33HNNSHNNHNNOSNHNHNO2N西咪替丁雷尼替丁34Ranitidine的作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效

高速效和长效副作用较西咪替丁小◼无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小35H2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元

杂环脒脲基团其它H2受体拮抗剂拉呋替丁有H2受体拮抗、抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用。36ONHNOHOroxatidineNONHNSOOOlafutidine二）质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor胃酸分泌原理示意图37HC

lH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵38质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选

择性高，副作用较小奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中39NSNH2吡啶硫代乙酰胺NSHNN替莫拉唑NHNOSONOomeprazole奥美拉唑苯并咪唑环、吡啶环、联结的亚砜基(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯

并咪唑401、结构特征NHNOSONO奥美拉唑的光学活性41SOR1R2硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性NHNOSONOS-isomer(esomeprazole)NHNOSONOR-isomer422、奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶

液中不稳定对强酸不稳定◼应低温避光保存NHNOSONO弱碱性弱酸性433、作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)OmeprazolSpiroderivateSulfenicacidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O+H2ON

NNSOONHNONSOSEnzymSulfenamide(Isomerengemisch)44NHNONSOSEnzym3、作用机制药物与质子泵以共价键结合，不可逆结合。奥美拉唑为不可逆质子泵抑制剂.454、临床作

用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等◼较西咪替丁强5-8倍◼对胃及十二指肠溃疡疗效高◼速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少谢谢观看谢谢观看