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细菌耐药性和医院感染进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。了解耐药性的现状和产生机制●正确地使用抗菌药物●研制和开发新型抗感染药物控制细菌耐药性的产生和扩散2细菌耐药性和医院感染细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二、临床上常见的耐药菌三、耐药性

产生的生化机制四、耐药性产生的分子机制五、细菌耐药性的控制措施3细菌耐药性和医院感染临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。4细菌耐药性和医院感染抗菌药物的作用靶位5

细菌耐药性和医院感染抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代谢过程，包括：●阻碍细胞壁的形成●抑制蛋白质的合成●抑制核酸的合成●影响细胞膜的功能6细菌耐药性和医院感染1、阻碍细胞壁的形成7细菌耐药性和医院感染←糖肽类抗生素：万古

霉素、替考拉宁，与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。8细菌耐药性和医院感染↓↓β-内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。9细菌耐药性和医院感染2、抑制蛋白质的合成许多抗

菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。10细菌耐药性和医院感染（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等（2）四环素类：四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素干扰核糖体30S亚基

11细菌耐药性和医院感染（3）大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素（5）氯霉素干扰核糖体50S亚基（6）奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮12细菌耐药性和医院感染3、抑制核酸的合成新生霉素DNA多

聚酶喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星）DNA解旋酶13细菌耐药性和医院感染利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁、利福拉吉14细菌耐药性和医院感染二、临床上常见耐药菌1、金黄色葡萄球菌20世纪80年代，耐甲氧西林金黄

色葡萄球菌（MRSA）感染暴发波及全球。有的MRSA菌株仅万古霉素有效！2002年，发现万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。15细菌耐药性和医院感染大肠杆菌不动杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌2、革兰阴性杆菌二、临床上常见耐药菌16细菌耐药性和医院感染最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶（extended

spectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。二、临床上常见耐药菌17细菌耐药性和医院感染3、肠球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）

已在全球蔓延，暴发流行多发生在ICU。二、临床上常见耐药菌18细菌耐药性和医院感染4、结核分枝杆菌耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌检出率高。二、临床上常见耐药菌19细菌耐药性和医院感染5、肺炎链球菌20世纪40年代，肺

炎链球菌对青霉素高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素耐药株（PRSP）。二、临床上常见耐药菌20细菌耐药性和医院感染6、志贺菌7、沙门菌8、淋球菌二、临床上常见耐药菌21细菌耐药性和医院感染细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二

、临床上常见的耐药菌三、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的分子机制五、细菌耐药性的控制措施22细菌耐药性和医院感染由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌体内。四、耐药性产生

的生化机制1.减少药物吸收23细菌耐药性和医院感染绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等可粘附于固体（如导管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成生物膜，阻止杀菌物质和抗菌药

物的渗透，产生多重耐药性。四、耐药性产生的生化机制24细菌耐药性和医院感染细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗生素浓度明显降低，呈多重耐药性。2、增加药物排出

四、耐药性产生的生化机制25细菌耐药性和医院感染细菌产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。3、灭活作用四、耐药性产生的生化机制26细菌耐药性和医院感染β-内酰胺类

：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶红霉素：红霉素酯酶四、耐药性产生的生化机制27细菌耐药性和医院感染细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。4、靶位改变四、耐药性产生的生化机制2

8细菌耐药性和医院感染↓↓转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白四、耐药性产生的生化机制29细菌耐药性和医院感染某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）的结构，使之与β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。四、耐药性产生的

生化机制30细菌耐药性和医院感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）能产生PBP2a，对所有β-内酰胺类抗生素具有低亲和性。在β-内酰胺类存在时，细菌正常的5种PBP被抑制。但是，PBP2a不被抑制，可作为转肽酶等完成细胞壁的合成，使细菌转呈耐药。四、耐药性产生的生化机

制31细菌耐药性和医院感染细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二、临床上常见的耐药菌三、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的分子机制五、细菌耐药性的控制措施32细菌耐药性和医院感染结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个

耐药基因突变的逐步累加密切相关。革兰阴性杆菌某些窄谱β-内酰胺酶编码基因发生突变（大多为点突变），产生ESBL。五、耐药性产生的分子机制1、基因突变（genemutation）33细菌耐药性和医院感染耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原

因。2、基因转移（genetransfer）五、耐药性产生的分子机制34细菌耐药性和医院感染耐药基因在细菌间的转移方式●接合（conjugation）●转化（transformation）●转导（transduction）

●转座（transposition）五、耐药性产生的分子机制35细菌耐药性和医院感染R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。五、耐药性产生的分子机制（1）耐药性质粒接合转移36细菌耐药性和医院感染R质粒不仅在同一种、属细菌之间转移，而且可在不同种、属细菌之间传

递，造成耐药性的广泛传播，尤其在肠杆菌科和假单胞菌属中比较普遍，给临床治疗带来很大困难。五、耐药性产生的分子机制37细菌耐药性和医院感染肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高浓

度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。五、耐药性产生的分子机制（2）转化38细菌耐药性和医院感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。mecA大小为30～50kb，是一段非金黄色葡萄球DNA，可能是通

过转导或转座方式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。五、耐药性产生的分子机制（3）转导39细菌耐药性和医院感染当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。通过转座方式，转座子可导致在单个质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重耐药菌株产生的重要原因。五、耐药性产生的分子机

制（4）转座40细菌耐药性和医院感染自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。五、耐药

性产生的分子机制41细菌耐药性和医院感染细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二、临床上常见的耐药菌三、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的分子机制五、细菌耐药性的控制措施42细菌耐药性和医院感染1、合理用药，防止耐药菌株的产生七、控制细菌耐药性的策略43细菌耐药性和医院感染●严格掌

握抗菌药物应用的适应症病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。七、控制细菌耐药性的策略44细菌耐药性和医院感染在使用抗生素前，原则上除危重患者外，应先从患者体内分离出致病菌，并做细菌药敏试验，以便选择敏感的抗生素治

疗。尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保留广谱、新型和价昂抗生素作备用。●正确选择抗菌药物和配伍七、控制细菌耐药性的策略45细菌耐药性和医院感染●正确掌握剂量、疗程和给药方法用药量应保证血液或感染组织达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。七、

控制细菌耐药性的策略46细菌耐药性和医院感染2、严格执行消毒隔离制度防止耐药菌的交叉感染七、控制细菌耐药性的策略47细菌耐药性和医院感染加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。医务人员检查病人时必

须正确及时洗手，对与病人接触较多的医生、护士和护工，应定期检查带菌情况。七、控制细菌耐药性的策略48细菌耐药性和医院感染3、研制开发新型抗生素●改良现有抗生素●寻找细菌内抗菌作用的新靶标七、控制细菌耐药性的策略49细菌耐药性和医院感

染改良策略之一：针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。七、控制细菌耐药性的策略50细菌耐药性和医院感染●向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解，如半合成青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，对青霉素酶稳

定。七、控制细菌耐药性的策略51细菌耐药性和医院感染改良策略之二：针对灭活酶的失活作用，寻找β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。七、控制细菌耐药性的策略52细菌耐药性和医院感染改良策略之三：针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青

霉素结合蛋白，PBP）的亲和力。七、控制细菌耐药性的策略53细菌耐药性和医院感染●向β-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，增强与PBP、PBP2a亲和力，如新头孢菌素MC-02479、NB-2001等。七、控制细菌耐药性的策略54细菌耐

药性和医院感染改良策略之四：针对增加药物排出，设计出不易被主动外排泵泵出的药物，或寻找外排泵抑制剂。七、控制细菌耐药性的策略55细菌耐药性和医院感染改良策略之五：针对减少药物吸收，设计渗透性更强的抗菌药物或渗透性促进剂；开辟新的通透孔道（如铁转运体

系介导）。七、控制细菌耐药性的策略56细菌耐药性和医院感染微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化学、组合化学、组合生物学和高通量筛选技术等，为新一代抗生素的研发提供有力的手段，使药物的研发策略从筛选化合物库转向优先筛选靶位基因。寻找细菌内抗菌作用的新靶标七、控制细菌

耐药性的策略57细菌耐药性和医院感染7、寻找新的抗感染方法●开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽●引入“以菌制菌”的微生态疗法●引入噬菌体抗菌疗法●发展疫苗七、控制细菌耐药性的策略58细菌耐药性和医院感染人类不断研制与开发新型抗生素，细菌则改变自身的结

构来对抗新型抗生素，对人类的智慧不断提出新的挑战。人类与细菌之间的战斗将会持续存在，并且会愈演愈烈。七、控制细菌耐药性的策略59细菌耐药性和医院感染医院感染一、概述医院感染的定义医院感染（nosocomialinfection），又称医院获得性感染（hospitala

cquiredinfection），主要指住院患者在医院接受诊断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，或在医院逗留期间，所获得的一切感染。60细菌耐药性和医院感染医院感染一、概述医院感染的基本特点1.医院感染发生的地点在医院内。2.感染来源以内源性感

染为主。3.感染对象为医院内活动的人群，传播方式以密切接触为主（侵入性诊疗）。4.多为耐药菌株。61细菌耐药性和医院感染1、内源性感染（endogenousinfection）●患者非特异性与特异性免疫受损●接受侵（介）入性诊治措施●正常

微生态平衡遭受破坏原籍微生物可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。医院感染的分类62细菌耐药性和医院感染医院感染的分类①交叉感染（crossinfection）：由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接传播引起的感染。2、外源性感

染（exogenousinfection）63细菌耐药性和医院感染②医源性感染（iatrogenicinfection）：在诊断、治疗和预防过程中，由于所用器械、食物、水源和医院环境等消毒不严而造成的感染。医院感染的分类64细菌耐药性和医院感染②

耐药性：医院环境存在耐药菌流行，患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者体内大量增殖后，取代敏感菌株的地位，引起感染。二、常见病原体及其特点66细菌耐药性和医院感染③具有特殊的适应性：细菌在医院环境下经过特别“训练”后，获得一些特别的能力，如抵抗力、毒力增强，更

容易攻击免疫力低下的宿主。二、常见病原体及其特点67细菌耐药性和医院感染二、常见病原体及其特点20世纪40年代以前，以化脓性球菌（金黄色葡萄球菌、A族溶血性链球菌）为主。常见微生物68细菌耐药性和医院感染大肠杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌70年代后，由于头孢菌素和

氨基糖苷类抗生素，多重耐药的革兰阴性杆菌（如大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌）的感染率明显上升。二、常见病原体及其特点69细菌耐药性和医院感染80年代后，出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）。二、常见病原体及其特点产超广谱β-内酰胺酶（ES

BL）革兰阴性杆菌。70细菌耐药性和医院感染耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌（MDRTB）检出率高。二、常见病原体及其特点71细菌耐药性和医院感染真菌感染亦逐年增长，至20世纪90年代中期已占病原体的20%，主要是白

假丝酵母菌。二、常见病原体及其特点72细菌耐药性和医院感染目前，医院感染的病原菌主要是：大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和肺炎杆菌，其中革兰阴性杆菌感染发生率＞50%。二、常见病原体及其特点73细菌耐药性和医院感染传染源①病人②病原携带者：隐性感染者、

带菌者③环境传染储源④动物传染源：鼠三、医院感染的流行病学特征74细菌耐药性和医院感染1、接触传播①直接接触传播：医护人员的手在接触传播中起到重要的媒介作用。②间接接触传播：这是目前医院感染的主要方式，主要是经医务人员的手、医疗器械、病人的生活用具等传播。传播途径75

细菌耐药性和医院感染2、空气-飞沫传播流行性感冒病毒SARS冠状病毒结核杆菌嗜肺军团菌（空调气溶胶）绿脓杆菌（雾化、呼吸机）传播途径76细菌耐药性和医院感染3、血液-体液传播人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、梅毒螺

旋体、革兰阴性杆菌（与输液有关）。传播途径77细菌耐药性和医院感染易感者1、年龄因素：老年人和婴幼儿2、基础疾病四、医院感染的危险因素诊疗技术和侵入性诊治1、诊疗技术：器官移植、血液和腹膜透析2、侵入性诊治

：支气管镜、胃镜气管插管、心导管3、损害免疫系统：放疗、化疗、激素易感者78细菌耐药性和医院感染1、消毒灭菌2、隔离预防3、合理使用抗菌药五、医院感染的预防和控制79细菌耐药性和医院感染80细菌耐药性和医院感

染