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2023/3/21无菌药品生产无菌药品生产无菌药品生产无菌药品制造过程控制目的n评价无菌药品生产中最基本的GMP要求n评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别n评价不同类型的灭菌方法n评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容n分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题n本PPT仅介

绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法无菌药品生产无菌药品制造过程控制主要内容n无菌药品基本的GMP要求n无菌药品公用设施及验证n工艺过程要求及验证n环境控制n人员卫生及设施n洁净区管制n消毒灭菌方法及验证n质量控制方法无菌药品生

产无菌药品制造过程控制无菌药品的类型n最终灭菌•制备、分装和灭菌n过滤除菌n无菌制备无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求n比普通的合成反应有额外的要求n降低污染方面有特殊的要求•微生物•颗粒物质•热原（内毒素）无菌药品生产无菌药品制造过程控制总的要

求n洁净区内进行生产n进口应有气锁•人员•物品n不同操作应有分离的区域•组分的制备•产品的制备•分装等n洁净度水平n过滤的空气无菌药品生产无菌药品制造过程控制总的要求(续)n空气级别（A,B,C,D）n层流:

•空气速度(垂直流／水平层流)•换气次数•空气取样n与标准的符合性n工作状态和环境n屏蔽技术和自动化技术无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌制备n最终灭菌•制备:nGradeC:制后进行过滤或灭菌nGradeD:密闭的容器nGradeA:注射剂的分装(Gr

adeCenvironment)nGradeC:药膏，悬浮剂的分装etc无菌药品生产无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法无菌药品生产无菌药品制造过程控制名词解释n静态条件（atrest)：完整足够的设施、设备已经安装

完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人n动态条件（inoperation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。n每一个洁净区应定义他的静态和动态状况无菌药品生产无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>

0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050

无菌药品生产无菌药品制造过程控制注释n所有的微生物标准可以根据需要进行调整na:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的nb:从百级区取样通常不应有微生物检出无菌药品生产无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃

粒子数（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C©3500002000350000020000D©350000020000未定义(f)未定义(f)无菌药品生产无菌药品制造过程控制注释na

:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。nb:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量

粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。nC:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理nd:设定的

静态和动态标准是和EN/ISO14644-4相关的ne:这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。无菌药品生产无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）无菌药品生产无菌药品制造过程控制最终灭

菌药品的生产无菌药品生产无菌药品制造过程控制n无菌制备的生产n通过过滤除菌•起始原料的处理nGradeCnGradeD:密闭化的容器n无菌过滤后进入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)无菌药品生产

无菌药品制造过程控制◼除菌过滤的产品无菌药品生产无菌药品制造过程控制◼无菌原料得到无菌品无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌制备n无菌制备•物料的处理•所有的工艺•A级洁净区处在B级下或者•B级处在C级环境中无菌药品生产无菌药品制造过程控制洁净

区级别nA级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。nB级：无菌的制备和分装，作为A级的背景

区域。nC级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。无菌药品生产无菌药品制造过程控制基本条件n设计•避免多余的进口n洁净区•平滑,密封,完整的表面•可以进行清洁•没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备•没有推拉门•天花板•管道•水池和地漏无菌药品生

产无菌药品制造过程控制前提条件n更衣室•应有气锁•足够经过过滤的空气•进出口最好分离•洗手设施•联锁系统•声光报警系统无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－In隔离的区域n通风系统和气锁n衣服n密闭的工艺系统n清洁和降低污

染无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IIn隔离的区域和设施应用于：•活疫苗和其他生物类物品•青霉素类产品•不同阶段的工艺过程无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IIIn通风系统和气

锁•通风系统的设计•进入洁净区的空气应经过过滤•压力的不同和空气的排除•气锁•气流模式和设备的设计•空气的再循环无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－IVn衣服•保护操作人员和产品•高致敏性的产品或特殊风险的产品-需要特殊的保护服装•人员

不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动•外衣应进行清洁无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－Vn密闭的工艺处理系统•比如:全密闭的水纯化系统•贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖子•清洗困难的区域,有时使用在线清洗（CIP）无菌药品生产无菌药品制造过程控制交叉污染的避免－VI

n清洗／清洁和去除污染•除去污物的程序•除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留•必须除去或降低微生物无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–In工作流程•通过设计避免潜在的污染n进入•生产区应限制未经授权的人进入•直

接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员•区域越关键，人员应越少无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–IIn同时发生的操作n在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的n在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同

的产品执行第二层包装是允许的无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–IIIn清场检查n过程检查•前批所有的文件和物料应被移去•所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示•清场检查单的使用无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–IVn清场检查（续）n清场应有两个人

执行•同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的•对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查•所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果应记录在批生产文件中无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–Vn清洗和清洗验证•清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产

品n检查清洗剂是否完全被去除n如果可能，单独使用热水进行清洗•所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期n最终使用纯化水或注射用水进行漂洗(对于无菌产品）n整个过程记录应被保存无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–VIn水系统n水系统的监控项目，监测及测试方法n水是大部分产品中主要的要

素n水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路n重新使用前消毒剂的去除和验证无菌药品生产无菌药品制造过程控制卫生设施–VIIn维护保养和维修•生产区中不可避免的活动•应确认对产品没有污染的风险n所有

计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间n在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒n应有质量人员进行清场无菌药品生产无菌药品制造过程控制洁净区消毒n洁净区•频率•SOPn消毒剂•周期性替换•监测微生物污染•稀释、贮存和传送系统nFumigationn监测n影响消

毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等n微生物和粒子污染无菌药品生产无菌药品制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清n（误）大多数消毒剂可杀死孢子n（正）化学杀孢剂不属于常规

消毒剂n（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度n（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。n（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的”n（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程

的可靠方法n（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式n（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素n（误）消毒剂是无菌的n（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染n（误）消毒剂的实验室评估是不可

靠的n（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的无菌药品生产无菌药品制造过程控制理想消毒剂的特点n能广谱的杀灭微生物n对人体无毒n无腐蚀性，对设备无污染n具有洗涤剂作用n具有稳定性n作用迅速n不因有机物的存在而失去活性n产生所期望的后效作用n廉价无菌药品生产无菌药品制

造过程控制消毒剂的选择n所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）n产品残余物的类型和数量n使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）n消毒剂与被消毒区域的接触时间n温度、PHn产品是否与被处理的表面相接触n消毒剂残留存在的风险

无菌药品生产无菌药品制造过程控制影响消毒剂评估的因素n菌种n接种n培养基的组份n测试基质的温度和培养温度n接触时间n基质的PHn中和剂的挑选n渗透压n表面张力n回收技术n样品的多少n基质的性质n在表面试验方法中的表面类型和干燥技术无菌药品生产无菌药品制造过程控制消毒系统验证n实验室确定n验

证用菌种n验证方法n保留时间的建立n消毒剂无菌水平的保证n消毒剂的输送系统n消毒剂残留的去除无菌药品生产无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制n控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水n确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度n在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设

备作彻底的消毒n应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴n轮流使用不同的化学消毒剂n在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面无菌药品生产无菌药品制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制n

为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点n强化物料输送传递途径的有关规定n制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况n用文件清楚的规定消毒剂的

配制、测试、使用和纠正措施n实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生n得到供应商对产品的书面描述n使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法无菌药品生产无菌药

品制造过程控制人员n室外更衣n与空气级别适应•GradeDn头发，胡须和工作鞋•GradeCn头发和胡须n衣服包裹手腕和脖颈n没有纤维产生•GradeBn面罩和手套n衣服的清洗和更换无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员卫生–I

n健康检查•直接接触药品新进厂人员，之后定期检查n培训–检查•新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训•书面的程序-进入生产区之前应洗手•在更换房间时应加强洗手无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员卫生–IIn疾病•患有疾病或有开放性伤后的人员

不应处置起始原料，中间体或最终产品n不利情况•操作人员培训应认识到风险的存在•自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员卫生–IIIn产品和人员之间的接触•避免直接接触•如果直

接接触是不可避免的，应戴手套•检查手套的消毒效果及密封性无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员卫生–IVn衣服和更衣设施•检查更衣设施(洗手，毛巾或热空气烘干机)•检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离

密闭的容器内•洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施内•用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序无菌药品生产无菌药品制造过程控制更衣程序验证n验证目的n验证方法n取样方法n再验证无菌药品生产无菌药品制造过程

控制人员卫生–Vn吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区n零食应被禁止n在厂区内不应值有树木n休息和饮水区应和生产区相分离n盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员n洁净区内人员数量应最少•无菌的工艺过程•检查和控制n定期的培训•制造过程

manufacture•卫生•微生物•外部人员n动物组织和微生物培养无菌药品生产无菌药品制造过程控制人员n卫生和洁净度•污染物•健康检查nSOPs:更衣和清洁n首饰和化妆品无菌药品生产无菌药品制造过程控制公用设备设施n空调系统:(HVA

C)•正压条件下过滤空气的产生和供应•气流模式•空气提供失败•压差监控和记录n传送带n有效地设备灭菌n维护保养和维修n计划性的维护，验证和监测n水处理设备无菌药品生产无菌药品制造过程控制空调系统验证n安装确认n操作确认n性能确认n验证项目:风

量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物n取样方法无菌药品生产无菌药品制造过程控制环境监测n进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于正压n关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要

求n操作区域空气级别的划分nHEPA的效率测试n完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认无菌药品生产无菌药品制造过程控制环境监测–I中国GMP和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一n沉降菌、浮游菌n表面n人

员n取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态n培养基的GPT试验n培养基完整性的保持n监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率n环境检出菌的鉴别n接受标准、报警限、行动限、合格限n取样设备的校验n书面的程序无菌药品生产无菌药品制造过程控制环境监测-IIn尘埃粒子数n压差n换气次

数n过滤器的完整性n温度／湿度n环境监测数据趋势分析无菌药品生产无菌药品制造过程控制纯化水系统／WFI系统n水系统的特殊性n源水的级别n水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门n用于不同操作的水质区别n水质监测系统n工艺用水取样S

OPn检测标准n水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物n清洗消毒程序和频率n日常计划性的维护保养无菌药品生产无菌药品制造过程控制水系统的验证n设计确认n安装确认n操作确认n性能确认n水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率n第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样

n第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段n第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌药品生产用的物料／组分n处理环境n起始物料／密封件／包装容器n物料生物

／内毒素负荷量的标准及控制n保留时间的控制n容器及密封件的完整性无菌药品生产无菌药品制造过程控制工艺过程n最小的污染n没有不适合的物料e.g.活的微生物n尽量少的活动•人员移动n温度和湿度n水源和系统•监测•记录•采取的行动无菌药品生产无菌药品制造过程控制工艺过程n生物负

荷量的确定•原材料•工艺过程中的物料nLVP:除菌过滤前的料液n密封的容器:压力是否会泄掉n组分、物料和容器•纤维的产生•清洗后避免再次受到污染•状态识别•在无菌区内进行使用时灭菌处理n通过除菌过滤器的气体无菌

药品生产无菌药品制造过程控制工艺过程n验证•新工艺•再验证：周期性和变更后n无菌工艺:无菌培养基分装(“肉汤分装”)•模拟实际的操作•适当的培养基•足够数量的单位包装n接受限度n调查•再验证：周期性和变更后无菌药品生产无菌药品制造过程

控制无菌工艺验证n为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证n培养基的选择n验证的频率n试验设计n验证运行的频率和批量n运行时间n线速度n环境条件n验证失败n再验证无菌药品生产无菌药

品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题n简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测n审查监测数据n应有书面的程序来描述无菌工艺验证n无菌验证是使用培养基还是其他的介质n报告培养基分装

的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施n周期性再验证的数据n审查培养基验证的结果无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题n发生不合格时的处理程序n培养基分装是否用于所有的班次，是否所有

的相关人员都参加n公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证n是否采用了最差条件进行验证n哪种型号的容器被用来进行验证nGPT试验的情况nGPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种无菌药品生产无菌药品制造过程控制工艺过程n时间间隔:组分，容器，设备n清洗，干燥和灭菌•灭菌和使用n

时间限度和经过验证的贮存条件n时间间隔:产品准备•制备和灭菌•时间尽可能短•每种产品的最长时间无菌药品生产无菌药品制造过程控制生产最后阶段n验证的密封工艺n检查完整性n（如适用）真空度的保持和检查n注射用产品:单个检查•照明和背景•视力检查•休息•验证无菌药品生产无菌药品制造过程控制灭菌n灭

菌方法•热灭菌•射线灭菌•气体灭菌•化学灭菌•物理方法除菌n验证•所有的工艺过程•非药典的方法•非水或油状的溶液n适宜性和有效性•负载的分隔•负载的类型•产品的类型•灭菌的目的无菌药品生产无菌药品制造过程控制灭菌n生物指示剂n已灭菌和没有灭菌产品的不同•标示•Autoclave记录无菌

药品生产无菌药品制造过程控制热灭菌n每个循环进行记录,e.g.时间和温度•应进行验证最冷点•独立的温度探头•指示剂n加热阶段•每种确定的负载n冷却阶段•没有污染产生•容器泄漏无菌药品生产无菌药品制造过程控制湿热灭菌n温度、时间和压力监测n

记录器和控制仪相互独立n独立的指示剂n排水和泄漏测试n空气的除去n蒸汽的穿透和蒸汽的质量n负载的所有位置：接触时间，温度n过度灭菌n培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性无菌药品生产无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌验证n安

装确认n操作确认：空载热分布n性能确认：满载热分布，满载热穿透n生物指示剂nKAYE验证仪的使用；热电偶的校验；n验证方法n验证结果判断n设备管道的灭菌验证n再验证nF0值的使用及意义存活概率（无菌保证水平）无菌药品生产无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证n安装确认：说明书、备品

备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过滤器；仪器仪表；热电偶入口通道n操作确认：安全装置设定；控制系统的确认；泄漏试验；透气过滤器完整型测试n空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。连续进行三次。通

常选择时间最长的灭菌参数热分布确定最冷点，应重复出现；温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距；同一时间腔内的各点的温差；热电偶布置位置的选择无菌药品生产无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证n性能确认：满载热分布，装载量应固定，不同负载分别进

行，连续执行三次；n确定系统的最冷点；冷点应重复出现；n满载生物挑战性试验；ATCC7953；n生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间；n生物指示剂的空白对照n生物指示剂的结果判断n系统的再验证：验证频率及验证方法n验证时记录的管制；n冷空气排除阶段、升

温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段无菌药品生产无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌柜验证n几个需要注意的地方n灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来n温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面n满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同n灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置n负载热分布验证以前应首先确认

负载的最大和最小批量n灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影响n生物指示剂的数据是灭菌效果的最终证明无菌药品生产无菌药品制造过程控制设备管道灭菌验证n验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同n缺少满载热分布n管道的灭菌

n生物指示剂的安装方法n设备灭菌验证后的处置n员工操作与设备灭菌效果的影响n其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同无菌药品生产无菌药品制造过程控制蒸汽灭菌FDA关注的内容n灭菌器的生产商、灭菌器容积n灭菌剂的名称（蒸汽，过热水）n夹套的温

度和压力n使用的呼吸器的类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率n循环控制方法（手动、自控）n监测及控制探头的类型n控制器的校验，是否与NIST一致nAutoclave是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时）n灭菌过程控制参数（时间、

温度、压力、压力衰减速率）n冷点是否被监控n其他的特征（空气质量、水质量、警报）n是否蒸汽灭菌后直接对产品进行放行无菌药品生产无菌药品制造过程控制干热灭菌n待灭菌物品的清洗区域环境要求n灭菌腔内空气应保持循环和正压n经过过滤的空气n灭菌温度和

时间必须进行记录n如温度适当，可以除去热原•验证(使用内毒素指示剂进行挑战性测试)无菌药品生产无菌药品制造过程控制干热灭菌验证n安装确认n操作确认：空载热分布n性能确认：满载热分布，满载热穿透n生物／内毒素指示剂n验证方法n验证结果判断n再验证无菌药品生产无菌药品制造过程控制干热灭菌（去热原）验

证n安装确认：电气控制；HVAC；进风／空气级别／通风／防止空气倒流的方法；门封条；仪器仪表；风门的完整性；润滑剂；风机；过滤器；风扇n操作确认：温度传感器、记录仪及传感器应经过校准；计时器；安全联锁装置

；风机；皮带；n空腔温度分布测试，温度分布的均一性n性能确认：满载热穿透测试；生物指示剂（枯草黑色变种杆菌）、或内毒素指示剂（50000内毒素单位以上）挑战性测试n结果判定：灭菌效果生物负荷量降低6log，内毒素负荷降低3log。无菌药品生产无

菌药品制造过程控制热原n使用哪种方法：干热法、超滤法、蒸馏法、化学处理、吸附法、冲洗法n方法应经过验证n使用WFI最最后的清洗n哪种材料需要除去热原：原材料、包装用容器、无菌产品接触表面、生产设备、药品n内毒素水平如何确定？兔法＆LALn是否所有

的除热原方法均能达到3log降无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭菌FDA检查涉及到的问题n射线灭菌器的检查应作为该产品检查的一部分n应有下列数据：灭菌器的生产商、射线类型（beta,gamma)、放射源、剂量计的类型、负

载内剂量的分布n射线灭菌的地址和名称n灭菌参数：间歇批次（灭菌时间），连续批次（传送速度），剂量速率（Mard/hr)，剂量速率的均一性、总剂量（可接受的最大、最小）、温度n源强发生变化时，如何调整灭菌的时间n多长时间做一次剂量分布图n每一个参数是否被监测n是否根据生物指示剂或剂量计的指示值确定产

品的放行无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭菌（辐射灭菌）n更多的适用于医疗器械的灭菌处理nFDA承认γ射线的可靠性优良，对环氧乙烷气相灭菌剂的安全性存在疑问n适合于对热敏感的产品和物料•确认方法对于物料的适宜性•紫外射

线灭菌是不可接受的n服务合同n剂量的计量n剂量计•定量测量•数量,位置和校验n生物指示剂n变色卡片无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭菌n批记录n验证•包装的密度n防止混淆:已照射和未照射的物料n剂量:预先确定的时间范围n照射源强度的变化n紫外灭菌的适用范围n被委托单位是生产商管理范围的延伸

，应很好的执行cGMP和质量控制规程无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭菌验证FDA检查涉及到问题n剂量设定，是否对每种物料设定了最小的照射剂量n使用那种方法建立灭菌剂量n产品负载模式，每一种产品应建立n剂量分布图n循环时间设定以保证最小灭菌剂量的满足n如果使用生物指示剂：指示剂的类型、来源

、微生物的浓度、D值、n剂量计如何使用无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭菌验证n安装确认n操作确认n性能确认n生物指示剂的使用n再验证（更换产品、辐射源改进、重新安装）无菌药品生产无菌药品制造过程控制射线灭

菌验证n灭菌验证应包括：n保证辐射后产品的安全性且不影响使用n确定适当的辐射剂量，以保证所需要的灭菌程度能稳定的得到保证n确立辐射器内的辐射循环，以保证预定的辐射剂量能得到稳定的输出n钴60通常用作辐射源n2.5Mrad是对任何产品都适用的标准灭菌剂量n首先应确认产品是否适和进行辐射处理，

最小剂量应保证灭菌要求，超过最大剂量可能会引起产品性能的变化无菌药品生产无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌n只有在其他方法均不适合时才可以使用n气体对产品的的影响n抽排气(特定的时间限度）n直接和微生物进行接触•包装材料的性质

和数量n温湿度的保持n每一个循环进行监测•时间，压力•温度，湿度•气体浓度无菌药品生产无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌n灭菌后的贮存•通风•确定残留气体的限度•验证过的工艺过程n安全性和毒性方面无菌药品生产无菌药品制造过程控制环氧乙烷气体灭菌FDA检查内容n灭菌

器生产商，内部容积n灭菌气体的比例组成n灭菌气体的分析结果及COAn涉及到产品时灭菌设备的识别n生物指示剂n灭菌循环参数（真空度、时间、温湿度、操作压力、气体浓度、风扇的使用等）n参数如何监测n控制规定浓度的灭菌气体进入腔室的方法n残留水平，如何确保，标准无菌药品生产无菌药品制造过程

控制环氧乙烷气体灭菌验证n安装确认n操作确认n性能确认n验证文件应包括：空腔温度分布研究、空腔灭菌气体分布研究、空腔相对湿度研究、热／灭菌器体穿透研究、使用的温湿度及灭菌气体浓度测量系统、设备的校验（使用前和使用后）、验证中生物指示剂的使用（类型、来源

、微生物浓度）n每种负载应进行验证n是否直接根据生物指示剂判断灭菌的有效性n其他类型的气体灭菌（甲醛、过氧乙酸等）无菌药品生产无菌药品制造过程控制化学灭菌n其他灭菌方法的有效补充n灭菌剂的输送、灭菌剂的无菌性n使用的灭菌剂、浓度和暴露时间n灭菌后的

最终漂洗n最终漂洗水的标准或空气质量n如何防止灭菌后，使用前再次受到污染n书面的程序性规定n使用的微生物挑战性的类型及结果n灭菌剂的残留无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题n提供所有下面有关除菌过滤器的信息：类型、生产

商、介质、公称孔径、操作压力、流速n过滤器的装配压力在用前和使用后是否进行测试n使用过程中的压力n完整性测试的类型n过滤器完整性测试失败时的处理办法，如何进行调查无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤除菌系统FDA检查问题n在过去几年有多少过滤器完整性失败的情况n使用单组过滤器还是多

组n对每一种过滤介质是否执行了细菌挑战性试验n如何对过滤器进行灭菌，灭菌工艺是否被验证？n过滤器是否重复灭菌或重复使用，程序是否被验证？n在批次生产中过滤器是否被更换？更换频率是否经过验证？无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤除菌n无菌容器之前n通常0.22µm孔径

或更小n可以除掉细菌和霉菌•对于病毒和支原体没有效果n双层过滤或二级过滤n没有纤维脱落或使用石棉过滤器n滤芯完整性测试，测试方法n过滤时间和压力的变化应被验证n有效的预过滤系统无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤除菌n使用的长度•一个工作日（WHO），一个单独批次（FDA，EU）•

或者经过验证•FDA或EU规定，每批料液后过滤器应进行更换n过滤器和产品的相互作用•成分变化•物质的释出n过滤效率n过滤效果与被处理料液的关系n除菌过滤器的使用环境及更换无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤工艺的设计n所要求的流量n最

小的合格流量n所要求的压降n可接受的最小压降n过滤介质的期望寿命n可使用的灭菌方法（在线蒸汽灭菌、蒸汽灭菌器、环氧乙烷法）n物流资料（水溶性的、溶剂、百分比、PH值、温度、粘度）无菌药品生产无菌药品制造过程控制过滤除菌系统验证n安装确认n操作确认n性能确认n验证

项目：相容性、溶出物、细菌挑战性、完整性测试、使用周期n验证用菌种的使用n再验证无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌检验方法的验证n抑菌试验n空白试验n试验环境的监测n无菌检验操作人员n验证用菌种的选择无菌药品生产无菌药品制造过程控制洁净区管制n人员进出应进行更衣，进出通道最好分开n设备

进出应经过消毒处理n进入次数应进行管制n洁净区操作间的人数应进行规定n定期进行静态环境监测n洁净区环境灭菌处理无菌药品生产无菌药品制造过程控制质量控制n全过程的质量控制／保证n环境监测n无菌测试n内毒素测试n粒子水平无菌

药品生产无菌药品制造过程控制无菌测试FDA检查涉及到的问题n无菌测试在何处执行n如何确认无菌测试人员的资格n取样和测试的程序，审查程序和记录n审查无菌测试结果，最初测试、第一次复测、第二次复测n无菌样品从取样完毕到测试的保留时间n每

个月平均执行的无菌测试批次n无菌测试失败时的调查程序n无菌测试的实验室环境n无菌测试时的环境监测类型n监测环境超标时的处理措施无菌药品生产无菌药品制造过程控制无菌测试n取样计划n批次中有代表性的样品•无菌分装n开始，最后或打断时•热灭菌n负载的最冷点n控制措施的末尾阶段n适当的测试装置

(e.g.ClassAinB环境)n测试方法：阴性／阳性／空白／培养周期／培养条件／培养基的选择和试验n测试失败：n第二次测试取决于调查结果:n微生物的类型n批记录，环境监测记录n污染菌的鉴别无菌药品生产无菌药品制造过程控制热原测试n

兔法nLAL测试(内毒素测试)n注射用产品•水，中间体，最终产品•每一类产品验证过的药典方法•水和中间体总是适用的n测试失败•原因调查•矫正措施无菌药品生产无菌药品制造过程控制内毒素测试方法验证n抑制试验n空白试验n结果的判断n内毒素测试的环境n试验用器具的准备无菌药品生产无菌药品制造过程控制

总结n为了降低微生物、粒子、内毒素的污染，需要专门的技术n通过技术、培训和员工的态度保证产品质量n全过程的质量保证及控制是最重要的n制造过程必须严格按照验证过的方法和程序进行n产品的放行不能仅通过最终的检测合格2023/3/21无菌药品生产演讲完毕，谢谢听讲!再见，see

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