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无菌药品培训1课件意识与责任➢责任：一个人不得不做的事或一个人必须承担的事情。➢责任就是担当，就是付出，是分内应做的事情，也就是承担应当承担的任务。➢责任意识，就是清楚明了地知道什么是责任，并自觉、认真地履行自己

的职责，把责任转化到行动中去的心理特征。有责任意识，再危险的工作也能减少风险；没有责任意识，再安全的岗位也会出现险情。责任意识强，再大的困难也可以克服；责任意识差，很小的问题也可能酿成大祸！➢在无菌质量控制过程中小的失误，会

造成很高的质量风险。•➢注射剂：药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。➢注射剂分类➢大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂➢注射剂特殊质量要求：➢1、无菌2、无热原3、不溶性微粒4、澄明度•➢无菌药品：无菌药品是

指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药；-------条款解读本条款充分阐明了无菌药品的定义和分类，只有在法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药才能称为无菌药品。•➢无菌制剂和无菌原料药生产的各个环节均须满足其质量和预定用

途的要求，与经批准的注册资料一致。➢无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经过验证的方法和规程进行，产品的无菌或其他质量特性决不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检验）。➢在无菌药品生产过程中应

当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。无菌药品检查的核心•➢无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品；最终灭菌工艺；无菌药品的生产工艺可分为两类：无菌生产工艺；•非最

终灭菌的无菌产品（车间工艺流程）D级C级B极背景下的A级灯检包装去除微生物的除菌过滤灌封注射用水原辅料所有和产品直接接触物品的灭菌灭菌洗瓶灭菌验证控制检验合格无菌工艺验证环境监控微生物负荷情况生物负荷的过程控制上瓶纯化水烘干饮用水反渗透、EDI配制打包入库无菌检查检验合格使用

前后过滤器完整性测试多效蒸馏•（1）F0值：指蒸汽灭菌程序赋予被灭菌物在121℃下的等效灭菌时间，通常用于不同灭菌程序灭菌能力的评价。（2）无菌保证水平（SAL）：指一项灭菌工艺赋予产品无菌保证的程度，用产品中非无菌品的概率表示，如SAL=1

0-6，含义为106灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。•最终灭菌工艺和无菌生产工艺存在本质区别。➢最终灭菌工艺是指：产品经过灭菌处理符合无菌要求（SAL=10-6）的生产工艺；首选F0值＞12；其次，湿热灭菌条件F0值＞8；但是，如

果湿热灭菌条件F0值＜8，无菌保证水平达不到要求的产品，应当按照无菌生产工艺管理和控制。➢在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密

封，无菌生产工艺中的每一步都需要验证并进行严格控制。任何一个工序发生失误，都将导致产品的污染。•我们生产的品种属于哪种类型？非最终灭菌的小容量注射剂我们的生产工艺必须采用无菌生产工艺•1、生产人员的技能；实现

上述目标的关键因素2、生产人员所接受的培训；3、生产人员的工作态度；人如何在无菌药品生产过程中最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染？生产人员接受正确的培训，并能够正确地执行，以及时刻保持认真负责的工作态度，才

能够保证药品生产“保持持续的验证状态”。•《无菌药品实施指南》第四章人员4.1无菌药品生产对人员的基本要求和原则；4.1.1人员的培训；4.1.2人员卫生；4.1.3人员监测计划；•4.1.1人员的培训✓无菌操作区所有人员需

明确自己的职责，熟悉与之相关的GMP要求；✓更衣技术；✓洁净室行为；✓微生物学；✓卫生学；✓无菌操作技术；✓接触法取样方法；✓污染控制；✓受微生物污染的药品对病人安全的危害；✓关键工艺特性；✓无菌生产洁净区域操

作的特定书面规程；•4.1.2人员卫生人员的卫生状况与药品质量有关。应指定规程对员工进行健康检查，并保持良好的健康状况，传染病患者或体表有创伤的人员不宜从事药品生产工作。人员要保证良好的个人卫生，勤洗澡，指甲不留白边，男员工不留长发，长胡须。进入洁净

区的工作人员患病（如咳嗽、感冒和其他类型感染）时，应向负责的管理人员及时报告；如患病状况可能影响产品质量，管理者应给这类员工另行安排适当的临时性工作。进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物（如手表、戒指、耳环等），在生产区、仓储

区内不得喝饮料、吃零食、嚼口香糖和吸烟、不得带入手机等。•《无菌药品实施指南》第三章生产管理3.2产品生产实现要素3.2.1物料3.2.2厂房设施3.2.3设备3.2.4公用系统3.3关键控制项目3.3.1内毒素控制3.3.2时限管理3.3.3批次划分3.3

.4清场管理3.3.5取样管理•无菌药品的风险较大，质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒控制，同时，也应特别关注防止混淆和交叉污染，产品无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。应对无菌药品生产与质量管理的全过程进行良好的控

制，首先，就是对物料进行良好的质量控制，对于无菌药品生产中所用的物料，应重点关注以下几个方面：➢物料的供应➢物料的验收、储存、发放➢物料的取样检验➢物料的传递•物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。传递方式不应对物料本身产生不良影响。物料的无菌传递方式应

根据物料的特性和工艺要求进行选择，如连续传递的隧道烘箱、双扉湿热灭菌器或干热灭菌柜等。当采用双扉灭菌设备传递时，应有连锁控制和报警系统，以防止两侧的门同时打开，并保证无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才可以打开。对于不能经过干/湿热灭菌的物品可以考虑其他合适的灭菌

方式，如辐照、熏蒸、紫外照射等进行处理，并在进入无菌区前，使用适当的消毒液柜物料包装外表面进行处理后传入无菌室。无菌生产工艺用的药液可以由与无菌生产区相毗邻的配液室提供，经过管道以除菌过滤的方式输入无菌区，传输管线和过滤器应考虑在线灭菌，如过滤器

或管线使用灭菌柜灭菌时，无菌区内转移应有防止污染的措施，如使用净化车等，连接管道和设备时，应从高级别到低级别连接。•3.2.2厂房设施A：气锁设计人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区。气锁主要功能：一是控制气流组织，有效阻止空气污染；二是保持两个区域间压差，避免低压报警；三是可以充当更衣的区间；

四是可以阻止特殊工艺污染物的侵入或外泄。气锁是两个不同洁净区间的连接通道，因此可跨越气锁间设立压差监控系统，以监控相邻洁净级别间的压差，而不是相邻房间间的压差，气锁可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的

门同时打开。•3.2.2厂房设施B：洁净级别确认洁净级别确认是厂房设施验证的一部分，并需要定期进行再确认，洁净级别确认和洁净区监测是两个环节，应该明确予以区分并分别管理。洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。房间在

使用时会引起环境条件的恶化，因此静态条件下的房间设计和测试应考虑更高的标准，以确保达到动态要求。自净时间是评估一个特性洁净室整体性能的重要指标，自净时间的任何重大变动都预示着洁净室存在问题。•3.2.2厂房设施C：压差控制控制相邻房间压差（也是气流方向控

制）对保护生产操作起着关键作用。GMP规定“洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。”实际上，压差保持1.5pa可以控制气流方向，但由于传感器技术方面的局限，一般控制在5pa。洁净室压差的设

计通常是气流由高洁净级别向低洁净级别。•3.2.2厂房设施D：气流组织（气流方向）气流应按照预先要求的方向进行流动，当时的气流组织有助于较快地满足环境的温湿度和分级要求、有利于防止有害环境污染物对产品产生不利影响。首先可通过烟雾试验观察单向流

系统保护下的气流和设备的相互作用，如果空气因为湍流而产生回流，系统必须重新平衡或调整。然后人员进入操作时，继续考察气流流向，若操作时烟雾回流，必须建立操作规程以避免人员进入上述区域，防止交叉污染。在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围

低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。E：人员控制各相关洁净区可考虑设计门禁系统，限制不必要的人员出入；此外厂房设计时应考虑设计录像监控系统或观察窗，方便管理人员或其他人员从外部观察、指导内部的操作行为。•3.2.3设备设备应满足生产工艺技术要求，使用过程中

不污染产品和环境，有利于清洗、消毒或灭菌，能够符合设备验证需要。对于采用无菌生产工艺的药品生产，接触内包材或药品的设备零部件应考虑设计在线清洗、在线灭菌设施或者能够便于拆卸后清洗和灭菌。上述设备部件应尽可能在灭菌前组装，以降低二次污

染的风险。灭菌方法的有效性应进行验证，以消除可能的灭菌盲区。专用部件的清洗应考虑设计专用清洗设备，以确保清洗效果的重现性。人工清洗时应考虑对清洁效果进行必要的确认。使用在线清洗/灭菌系统的设备或管线应配备除菌过滤器。高污染风险的操作

宜采用密闭系统。•3.3.1内毒素控制第五十条：必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。第五十二条：应当尽可能减少物料的微生物污染程度，必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检测项目。第五十八条：应当根据所用灭菌方法的效果

确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控，必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。注射剂的内毒素污染可能由于微生物控制不佳而产生。A：热原与细菌内毒素的概念：热原是引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是注射用原料药及制剂生产厂通常面临的

问题。污染可能来源于原辅料、水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体，会使人体出现发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，严重时危及生命。•3.3.1内毒素控制细菌内毒素是热原的一种，目前医药行业中最普遍和最主要

的外源性热原，主要物质是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等，也称内毒素。细菌内毒素有三大特点：一、耐热性强，部分内毒素在150℃数小时也不会裂解；二、可滤过性，可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土吸附；三、不挥发性。B：热原污染的途径（1）注射用水

注射用水是设备、器具清洗、溶液配制的基础，这是注射液污染的一个重要原因。•3.3.1内毒素控制B：热原污染的途径（2）从原辅料中带入包装不适宜或破损，以及一些本身容易滋生微生物的原辅料，如胰岛素、葡萄糖等。（3）从容

器、用具、管道和装置等带入如：器具清洗后未能及时干燥，滋生微生物，继而引发热原污染；清洗过程不彻底或被外部清洗水污染；在灭菌除热原过程中灭菌工艺条件发生偏离。（4）制备过程中的污染制备过程中，由于操作时间长，装置不密闭，人

员操作不当等都会增加微生物污染的机会，从而可能产生热原。•技术要求：各工艺加工前应尽可能降低污染物水平，同时在加工过程中防止引入新的污染，如洁净环境的定期监控、采取防止尘埃产生和扩散的措施、A/B区清洗和消毒剂配

制用水应符合注射用水标准、控制清洁效果。应以适当的时间间隔对设备和用具进行清洁、干燥和（或）消毒，以控制微生物污染水平和内毒素的影响。清洁后应及时干燥，必要时进行灭菌处理。直接接触药品的包装材料应清洗，并根据其性质

选择合适的灭菌方式和除热原方式，确保符合预期的使用目的。除菌过滤和湿热灭菌已经被证明不能有效地除去内毒素。适当的设备清洁、干燥和储存措施能有效地控制微生物污染水平及细菌内毒素的污染水平。设备的设计应便于拆装、清洁、消毒或灭菌。如没有适当的规程，工艺

设备的上游及下游均有可能被细菌内毒素污染。设备表面的内毒素能被高温干热灭活，或通过清洁操作从设备表面除去。某些在线清洁操作可采用适当的纯化水或其他溶剂进行初步清洗，接着用注射用水进行最终冲洗。设备完成清洁后，一般应作干燥

处理，必要时灭菌。使用其他溶剂时注意残留。•除去热原的方法：（一）加热法：一般选用干热灭菌法，如250℃、45分钟以上。（二）酸碱法：酸法氧化，碱法水解。主要应用于玻璃容器的去除热原，如重铬酸钾溶液浸泡或用稀氢氧化钠溶液煮30分钟以上。（三）蒸馏法：一般用于去除水中的热源

。如生产注射用水的过程中，原水被加热后变为水蒸气，在蒸馏塔的螺旋管道中向上高速流动，由于水的分子量很小，而内毒素分子量相对较大，在高速运行中由于离心力的作用，分子量较大的内毒素被“甩”出来，形成“脏水”流出，从而去除了或是部分去除了内毒素的水蒸气继续上升，到达冷凝塔后凝结成

“合格”注射用水。（四）吸附法：常用的吸附剂为活性炭，可以脱色及有效去除热原。由于活性炭自身的杂质问题、清洁难度以及可能对药物产生吸附，所以慎重使用。（五）超滤法：内毒素在溶液中，尺寸一般不会超过0.1μm，所以0.22μm的除

菌滤膜对内毒素的去除没有显著效果。超滤滤膜控制在50-500分子量，操作时注意温度和压力。（六）其他方法：离子交换法、凝胶过滤法、微波、反渗透等。•3.3.2时限管理：法规要求：在一定的条件下，微生物将

根据时间成几何级数的增长，因此“微生物污染水平监测”实质也是一种时间间隔管理的实施方法。同样灭菌后的物品在存放过程中，可能受到环境、人员的污染，出现微生物的滋生，进而影响到产品的质量，因此对灭菌后的物品存放时间也应进行验证。除了微生物要求外，部分产品在溶液或其他状态下存在不稳定性，极易讲

解，产生新的杂质，因此基于药品化学稳定性的时间管理，也是确定存放时限的制定依据。应制定关键操作的时间限度，如药液的准备和过滤应考虑从混合调配开始到过滤的时间、过滤到灌装的存放时间、灌装的产品在灭菌前的存放时间，以及已灭菌设备、容器和密闭系统等的储

存时间、除菌过滤器的过滤总时间等。第五十六条：应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定储存条件下的间隔时间控制标准。第五十七条：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间，应当根据产品的

特性及储存条件建立相应的间隔时间控制标准。•3.3.3批次划分：法规要求：企业应当建立必要的“药品批次管理”文件，对药品批次划分进行明确规定，应能通过批号追踪和审查该批药品的生产全过程和生产历史。每个批次

产品应具有预期均一质量特性，必要时应采取亚批或其他管理方式，确保潜在的质量差异可以在最终产品批号、最终质量检验明确区分，并在批记录中准确记录。例如：小容量注射剂使用同一配制罐一次配制的药液生产的产品，但使用不同的灭菌设备或者同一灭菌设备进行分次灭菌，可使用亚批

号对每一灭菌批次进行追踪，最终检验时每一亚批的产品进行单独的无菌检验。第六十条：除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；•3.3

.4清场管理：法规要求：背景介绍：为了防止药品生产中不同品种、规格、批号间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或批号前，应彻底清理及检查作业场所。清场是“5S管理”（整理、整顿、清扫、清洁

、素养）在污染控制方面的具体体现，其主要内容包括清除非本批生产用物品，将待用物品正确放置和标识等内容。清洁是去除残留，防止交叉污染的关键工艺，国内通常将清洁视为清场的主要内容，清洁主要是清除上批产品的残留污染，使上批产品残留的活性成分对后续

生产的污染控制在安全限度内。从卫生角度而言，清洁也可以去除关键第一百九十九条：生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁剂待用状态，检查结果应当有记录。生产操作前，还应

当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。•3.3.4清场管理：背景介绍：操作区的微生物污染和非活性微粒污染，有助于设备消毒和灭菌，因此清洁和消毒往往是紧密相连的。生产人员

应接受定期培训，形成按规程办事、按规定填写记录、发生偏差应及时汇报上级的良好习惯，从而最大限度地预防人为的污染因素。实施指导：A：清场要求➢生产前应确定设备内、生产线、生产区无上次生产遗留物，无与生产无关的杂品。比如上批产品传送线接口处

可能出现产品意外脱落，生产线生产停机时输送线的残留品或包装材料，上批产品生产的作业记录或者生产结束后设备维护用工具等，生产人员应根据实际情况制定检查清单，并逐一核查，由岗位负责人或质量人员复核签字后方可生产。➢

称量后暂不使用的物料或批生产结束时未使用完毕的尾料，应在适当洁净级别下密封完好。•3.3.4清场管理：实施指导：A：清场要求➢不同物料或者同一种物料的不同处理状态应有效隔离和显著标识（如已经灭菌产品和待灭菌产品的区分，清洁工具与待清洁工具的区

分等），防止误用，如无菌区废弃的不合格品宜制定专区、使用显著区分的专用容器存放；现场检查用样品或标准品应专柜存放，并建立每次使用和收回记录。➢包装工序更换品种时，多余的标签及包装材料应全部清点退库或销毁。➢无菌作业人员退出无菌区时，应确认

人员佩戴的手套、放护目镜等的数量和完好性。➢应根据不同的工艺要求制定相应的清洁程序，如更换品种间的清洁、同品种不同批次间的清洁等。B：生产清洁和消毒➢清洁和消毒措施应考虑对设备、设施的污染、腐蚀以及对人员的健康影响，进

入无菌区的消毒也应采取除菌过滤或其他方式消除微生物污染。•3.3.4清场管理：实施指导：B：生产清洁和消毒➢对于直接接触药品和内包材的关键设备表面，清洁可以去除如粉尘、指纹、环境监控用的培养基等污染，有助于确保后续的消毒效果，清洁方法和效果应经过验证。➢地面、墙壁和其他非关键表面的清洁通

常不需进行清洁验证。可根据工艺需要，使用擦拭、喷雾等方法进行日常消毒，以防止微生物的污染或滋生。➢使用水清洁时，应考虑及时吹干，以防止微生物生长。消毒剂应无残留，常用的有乙醇、异丙醇等。➢环境监控是确认环境控制状态的关键工具，也是判断清洁、消毒效果的基础，当环境洁净度

不能满足要求时，如微生物污染显著变化，可能反映隔离措施的失效或外部环境新增的挑战等，因此需要适当增加清洁和消毒频次。•3.3.4清场管理：实施指导：C：清场记录➢清场工作应有清场记录。清场记录应包括工序、清场前产品的品名、规格、批号、清场日期、清场项目、合格标

准、检查情况、清场人、复核人及其签名。➢清场结束后由质量监督人员复查合格，对清场记录签字确认或发放清场合格证。3.3.5取样管理实施指导：样品标签包含必要的内容，如批号、可能的容器、取样量、用途等。微生物检验样品取样后不能及时检验的，在常温下放

置不超过2小时，否则应将样品放入2-8℃冰箱内冷藏，并在取样24小时内完成检验。•