【文档说明】唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物课件.ppt，共(20)页，3.387 MB，由小橙橙上传

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®：唯一治疗mCRC，疗效不受KRAS状态影响的靶向药物表达EGF受体与配体结合EGF受体二聚化TGF-EGF胞外结合区域跨膜亲脂性区域胞内蛋白酪氨酸激酶区域激活信号传导ERBITUXPackageInsert,June2004.B

aselgaJ.JClinOncol.2001;18s:41s-44s.表皮生长因子信号传导模式图40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变(所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌)这种突变可

以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中KRAS突变StintzingS,DtschArzteblInt2009;106(12):202–6EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导KRAS突变造成通路持久激活——与EGF受体无关KRASwt:KRAS

野生型KRASmut:KRAS突变型-增殖-迁移-血管生成KRAS突变造成通路持久激活StintzingS,DtschArzteblInt2009;106(12):202–6EGFR过度表达27–77%KR

AS突变30–50%BRAF突变10%EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测因素影响WongandCunningham.JCO2008对药物标准剂量即起效者经药物加量方能起效者治疗无效者:KRAS突变40

%治疗无效者:BRAF突变治疗无效者:PTEN缺失或PI3K突变治疗无效者:不明原因KRAS野生型KRAS突变型10%22%5%7KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响2010NCCNV2.VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要在多数人类肿瘤中，VE

GF上调，往往与预后较差有关抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用抗VEGF药物的作用不受KRAS/BRAF状态影响VEGF=vascularendothelialgrowthfactor（血管内皮生长因子）MAb=monoclonalantibody

（单克隆抗体）抗VEGF治疗的机制安维汀抑制VEGF配体的所有功能：抑制VEGF在血管内皮细胞的活性抑制VEGF在非内皮细胞的活性(比如，树突状细胞)安维汀X–PP–P––P增生生存生长迁移血管生成淋巴血管生成VEGF-RVE

GFX安维汀的作用机制临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者PFS8.511.211.7FOLFIRI单用1安维汀+FOLFIRI(BICC-C)2安维汀+FOLFIRI(BEAT)8安维汀+FOLFIRI(BRiTE)7安维汀+FOLFIR

I(PACCE)31.Tournigand,etal.JCO2004;2.Fuchs,etal.JCO2007;3.Hecht,etal.ASCOGI20084.Ackland,etal.ASCOGI2008;5.Kopetz,etal.ASC

O2007;6.Reinacher-Schick,etal.ASCO2008;7.Kozloff,etal.ASCOGI2007;8.Berry,etal.ASCO2008临床实践II–IV期临床研究(n=109)(n=209)(n=115)11.112.5安维汀+FO

LFIRI(AVIRI)4安维汀+FOLFIRI(MDAnderson)5(n=209)(n=43)安维汀+XELIRI(AIO0604)6(n=120)12.10246810121410月MedianPFS(月)10.9(n=280)(n=503)1

1.610.011.311.211.0(n=1,092)(n=346)(n=552)(n=94)10月1.Saltz,etal.JCO2008;2.Hecht,etal.ASCOGI2008(poster)3.

Reinacher-Schick,etal.ASCO2008(poster);4.Kozloff,etal.ASCOGI2007(poster)5.Berry,etal.ASCO2008(poster)XELOX/FOLFOX4单用(NO16966)1安维汀+XE

LOX/FOLFOX4(NO16966)1安维汀+XELOX/FOLFOX4‘持续治疗人群’*(NO16966)1安维汀+oxaliplatin(PACCE)29.411.18.010.4(n=699)(n=699

)(n=699)(n=410)024681012MedianPFS(月)10.4安维汀+XELOX(AIO0604)3(n=127)临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗可有效延长患者PFSII–IV期临床研究安维汀+FOLFOX(BRiTE)4安维汀+FOLFO

X(BEAT)5安维汀+XELOX(BEAT)5安维汀+XELOX(BRiTE)4临床实践AVF2107研究：安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益Ince,etal.JNCI2005*KRAS,BRAForp53安维剂+IFL安维汀+IFLBiomarkerTot

alnn中位(月)n中位(月)HR(95%CI)Allsubjects26712017.4514726.350.57(0.39–0.85)KRASmutationstatusMutantWild-type78152346713.617.64448519.9127.70.690.58(0.37–

1.31)(0.34–0.99)BRAFmutationstatusMutantWild-type102173977.9517.45712015.9326.350.110.53(0.01–1.06)(0.34–0.82)KRASandBRAFmutationstatusMuta

ntWild-type88125375713.621.72516819.9127.70.670.57(0.37–1.20)(0.34–0.82)p53mutationstatusMutantWild-type13966633121.7216.36763527.7NR0.5

40.67(0.30–0.95)(0.32–1.42)P53overexpressionPositiveNegative19175922817.4516.26994726.3525.070.700.32(0

.45–1.10)(0.15–0.70)0.20.5125HRNR=notreported1.00.80.60.40.200510152025月5.59.37.413.5HR=0.44(95%CI:0.29–0.

67)HR=0.41(95%CI:0.24–0.71)KRAS突变型(n=78,34/44)KRAS野生型(n=152,67/85)1.00.80.60.40.200510152025月IFL+安维汀IFL+安慰剂p=0.

0008p=0.0001无进展生存比例无进展生存比例不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFSHurwitz,etal.WCGC2008(poster)13.619.917.6>27.7HR=0.58(9

5%CI:0.34–0.99)HR=0.69(95%CI:0.37–1.3)051015202530月月0510152025301.00.80.60.40.20生存比例1.00.80.60.40.20生存比

例p=0.25p=0.04IFL+安维汀IFL+安慰剂KRAS突变型(n=78,34/44)KRAS野生型(n=152,67/85)不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益月月Hurwitz,etal.

WCGC2008(poster)KRAS野生型p=0.006KRAS突变型p=0.860374341缓解率(%)706050403020100IFL+安维汀IFL+安慰剂n=230不同KRAS状态的缓解率Hurwitz,etal.WCGC2008(

poster)KRAS突变型的生物学效应:多项对照试验的证据Hurwitz,etal.Hecht,etal.VanCutsem,etal.Punt,etal.Bokemeyer,etal.WCGC2008AS

COGI2008ASCO2008ASCO2008ASCO20081614121086420PFS(月)p=0.0008p=0.75p=0.0192p=0.043Unavailable联合以伊立替康为基础的化疗联合以奥沙利铂为基础的化疗9.37.612.55.55.58.68.38

.68.111.9KRAS野生型的生物学效应:多项对照试验的证据Hurwitz,etal。Hecht,etal.VanCutsem,etal.Punt,etal.Bokemeyer,etal.WCGC2008ASCOGI2008ASCO2008ASCO2008AS

CO20081614121086420PFS(月)联合以伊立替康为基础的化疗联合以奥沙利铂为基础的化疗p<0.0001p=0.016p=0.016p=0.10Unavailable13.59.910.77.77.47.21010.58.714.5总结KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂

无效，影响抗肿瘤疗效；BRAF基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续抑制肿瘤生长和转移安维汀的疗效不受KRAS/BRAF突变影响，能给更多患者带来显著生存获益以安维汀为基础的方案，无需进行KRAS/BRAF基因检测谢谢！

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