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外用药物制剂研发动向黄胜炎E-mail:hshyan@163.com提纲•外用市场发展概况•上市新品•新剂型的开发•开发后期的透皮制剂外用市场发展概况•自1979年美国FDA批准第一个东莨菪碱透皮控释贴片（商品名：T

ransderm-Scop）以来，美国已有35个产品获准上市。•目前，世界透皮释药系统正以11%以上的年增长率发展。由于此市场原基数较低，年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2007年透皮释药系统市场规模为156亿美元，据预测2010年该市场销售额将达215亿美元，2015年为362亿

美元。•全球透皮控释制剂销售额前3位的是芬太尼、硝酸甘油和雌二醇，所占市场份额分别为31%、27%和14%。•透皮释药技术可分为主动和被动两大类。近年，世界透皮制剂市场新剂型主要有透皮控释贴片、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和无针头粉末/液

体喷射剂等上市新品•前列地尔外用乳膏•睾酮外用液体制剂•卡泊三醇泡沫剂•2%氢化可的松儿童外用洗剂复合包装盒•不螯伤皮肤的喷雾剂•丁丙诺啡透皮释药系统•两种OTC镇痛贴片前列地尔外用乳膏101115•开发商：Apricus生命科学•商品

名：Vitaros•用途：一线治疗勃起功能障碍。•临床数据显示，患者使用Vitaros后几分钟内就有效。迄今，勃起功能障碍的男性患者第一次可按需方便地使用外用新制剂。•Vitaros已对3300多例患者（包括难以治疗的人群：糖尿病、心脏疾病、西地那非治疗无效和前列腺切除术后）

进行了研究，结果显示本品临床有效，较目前批准上市的口服药物有极好的安全范围，对正在服用α受体阻滞剂或硝酸酯药物的患者无禁忌作用。•NexACT专利技术采用高效、称作“渗透增强剂”的新型辅料(DDAIP.HCL)可克服

皮肤、黏膜和肠液等人体天然屏障，因而可进行新的治疗。NexACT技术可提高各种给药途径的药物吸收，按需改变增强剂浓度可使药物被局部或全身性吸收。丙酸十二烷基2-(N,N-二甲基胺）盐酸盐睾酮外用液体喷雾剂101

123•商品名：Axiron•礼来公/Acrux•用于替代治疗男性患者在某些情况下睾酮缺乏或缺失•定量泵装有药液110mL，可使用90mL（喷60次），每次喷出睾酮30mg/1.5mL•辅料：乙醇，异丙醇，聚乙烯吡咯烷酮和辛水杨酸酯•推荐初始剂量：60mg/d•特点：快干，不可见的喷雾•睾酮

缺乏是临床上睾丸、下丘脑或垂体受疾病的影响或损害，造成激素分泌和睾酮产生受抑制•睾酮缺乏也可称作性腺功能减退症，其男性症候/症状表现为性欲减退、乏力和无能，情绪抑郁、性别第二特征萎缩和骨质疏松。•在多中心、开标120d的Ⅲ期临床研究显

示，完成研究的84%男性平均血清睾酮浓度达到300～1050ng/dL的正常范围。此外，120d治疗后，推荐的60mg初始剂量对完成治疗的75%患者有效卡泊三醇泡沫剂101012•Stiefe公司（属葛兰素史克公司）•0.005%卡泊三醇（calcipot

riene）•商品名：Sorilux•局部用药治疗≥18岁患者的斑块状银屑病。•Sorilux泡沫剂含卡泊三醇50µg/g，水为主的乳状泡沫基质•组成：十六烷醇、磷酸二钠、乙二胺四乙酸二钠、十四烷酸异丙酯、轻质矿物油、吐温20、丙二醇、纯水、十八烷醇、维

生素Ｅ和白凡士林•以铝罐包装，以丙烷/丁烷/异丁烷为抛射剂，60g/罐卡泊三醇泡沫剂101012•Sorilux泡沫剂可有效地治疗轻至中度斑块状银屑病，含有相似于天然维生素D3同系物的合成卡泊三醇，然而治疗银屑病临床疗效的确切作用机制尚不清晰•本品采用Vers

aFoam专利释药技术制成。治疗时在患处喷一薄层，一日2次，轻轻按摩。•卡泊三醇泡沫剂在治疗轻至中度斑块状银屑病的两项安慰剂对照临床研究中与基质进行了对照，8周时进行疗效的评价。•在一项研究中，27%使用卡泊三醇泡沫剂的患者成功清除斑

块状银屑，单用基质的为16%。•在另一项研究中，14%使用卡泊三醇泡沫剂的患者成功清除，单用基质的为7%。在这些研究中，轻度患者使用Sorilux泡沫剂显示疗效更好。2%氢化可的松儿童外用洗剂复合包装盒100309•Arbor制药公司•商

品名：PediadermHCCompleteKit•是全面治疗特应性皮炎的新型产品•装有2%氢化可的松洗剂（PediadermHC）和以三重协同技术（triplesynergytechnology）开发的儿童皮肤防护润滑药（PediadermProtectiveEmollient）专

利产品•专门开发用于治疗、处理和防护特应性皮炎（通常指湿疹）患儿的皮肤。•本品是首个和迄今唯一提供全面治疗和处理特应性皮炎的产品，PediadermHC内含对儿童有利、快干型、安全用于小儿各年龄段和人体所有皮肤表面的最低处方剂量氢化可的松•儿童皮肤防护润滑药专利产品系一独特的乳膏

，专门设计对造成损伤特应性皮炎的皮肤再水合、再生和恢复完整性。•重要的是PediadermProtectiveEmollient采用了业已证明可广泛根除细菌、真菌和病毒（包括常难以治愈的两种常见造成皮肤感染的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）三重协同技术。2%氢化可的松

儿童外用洗剂复合包装盒••NO-STINGSKIN-PREPSpray•Smith&Nephew公司先进创伤医疗分公司•可在30sec内干燥的液体成膜护理伤口敷料，患者使用方便。•新喷雾剂使用后在伤口周围区域留下可视的防水、透气和舒

适的澄明膜屏障。新喷雾剂不含乙醇，可避免用于易损的皮肤可能引起螯伤。不螯伤皮肤的喷雾剂100929不螯伤皮肤的喷雾剂100929•喷雾后在皮肤上保留长达4d，减少了频繁用药。•儿科医生研究显示，过敏性小和无胶乳制剂适于任何年龄处于有损伤危险的皮肤。•本品还保护完整和损伤的皮肤免

受因渗出液、摩擦和皮肤挫伤等引起的刺激。两种OTC镇痛贴片100524•久光制药公司•10%水杨酸甲酯/3%薄荷脑两种镇痛贴片•商品名：SalonpasPainReliefPatchSalonpasArthritisPainpat

ch用于暂时性解除≥18岁患者的轻至中度关节炎、扭伤、过劳、挫伤、单纯性背痛引起的肌肉和关节疼痛，疗效可持续12h以上两种贴片OTC供应。•Salonpas贴片结合了局部镇痛的樟脑与薄荷脑和水杨酸甲酯，可中断背痛或肌肉痛。•有两种尺寸：长方形（6.45x4.20cm），每个包装20

片或40片；•大号（13x8.41cm），每个包装4片。•剂量规格：水杨酸甲酯132mg薄荷脑120mg樟脑26mg醋酸维生素Ｅ21mg/100cm2。•丁丙诺啡透皮释药系统100701•商品名：ButransTransdermalSystem•生产厂商：Purdue制药•用于

治疗需长时间持续24小时阿片镇痛药患者的中度至严重慢性疼痛•剂量规格：5，10和20µg/h•每一贴片可持续释药7日•本品中的活性成分丁丙诺啡是μ阿片受体的部分激动剂、κ阿片受体拮抗剂、δ阿片受体激动剂和ORL-1(

痛敏肽)受体部分激动剂，其临床作用来自阿片受体。•丁丙诺啡可能与其它阿片激动剂同样被以合法和非法的方式滥用。Purdue公司与美国FDA一起制订了丁丙诺啡透皮释药系统的风险评估与减轻战略（RiskEvaluationandMitigation

Strategy，REMS），涉及用药指南、保证安全使用的要素（保健人员提供培训和定时递交REMS的实施情况）。VitalDose控释辅料101105•全球技术与专业材料Celanese公司•一种乙烯乙酸乙烯酯（ethylenevinylacetate，EVA）为主的辅料•可促进药物市场开发和销

售控释药物制剂。•VitalDose辅料以EVA聚合物为主，可用于透皮制剂、皮下植入剂和黏膜塞入剂。VitalDose提供常规的释药性质，用于开发药物制剂系列产品潜在的新途径，增强制药公司产品在竞争激

烈的市场上跃上新台阶。•开发现有产品的新给药途径或提高新开发难溶性药物的生物利用度，可作为制药公司走向成功的战略。研发动向•新剂型的开发•开发后期的透皮制剂新剂型的开发•前非离子体proniosomes•微型海绵释药系统microspongedeliverysystem，MDS前非离子

体proniosomes前非离子体（proniosomes）凝胶•前离子体凝胶是基于非离子表面活性剂存在不同的液晶相的囊性系统，将乙醇中的表面活性剂与水相的限量水合混合形成前非离子体凝胶。•由于水限量，该系统呈现粘稠性质。可利用液晶结构的不同相用于外用/透皮释药或进一步水

合成非离子体（niosomes）。•像微球和乳剂等传统的胶体释药系统在20世纪50年代问世，当时乳剂主要用于化妆品工业。•20世纪60年代开发了脂质体，1986年Dior公司将含脂质体的化妆品推上了市场。•由于脂质体制备成本高、天然磷脂纯度差异大和不稳定，导致以表面活性剂为主的

非离子体推出。•非离子体为显微多室结构，以非离子表面活性剂和（或）掺入胆固醇或其它脂质。现研究人员广泛研究以非离子体来代替脂质体。就物理性质而言，非离子体与脂质体相似。从技术的观点来看，非离子体具有更大的稳定性而无脂质体的许多缺点。许多原因都吸引研究人员将这些囊性释药

系统用于外用/透皮释药。•渗透增强剂是可生物降解、无毒、两性性质和可有效地调节释药性质。•它们的有效性与处方组成、包囊大小、所带电荷、多层性和应用条件等密切相关。•L’Oreal公司将称作“Niosomes”首个含有非离子体包囊的化妆品推上了市场•20世纪90年代

初，Lancome公司成功上市了NiosomePlus抗衰老乳膏。随着释药系统的进步需要有性质更好、制备工艺更简便的制剂。非离子体的进步导致前非离子体的发展。•前非离子体是以非离子表面活性剂为辅料制成的囊体，使用前水合可立即产生非离子体水分散体。•前非离

子体除方便地形成非离子体外，现还可用于增加药物的释放。它们转化成非离子体可分别简单地水合或用于皮肤上自身水合。•前非离子体取决于它们的制备方法可以两种形式存在：半固体液晶凝胶和干颗粒散剂。•前非离子体凝胶主要

用于制备外用/透皮释药制剂。前非离子体转化成非离子体前非离子体的作用机制•前非离子体含有非离子表面活性剂和磷脂，两者均可作为渗透增强剂，可提高许多药物的渗透力。单一作用机制难以阐明含药囊泡对皮肤的渗透，产生了许多渗透机制的假设：•a囊泡被吸收和融合在皮肤

表面，导致药物在界面形成活性热动力学的梯度，形成驱动亲脂性药物的渗透力；•b囊泡的渗透增强剂作用降低了角质层的屏障功能；•c非离子体存在的双层膜作为药物限速释放的屏障。前非离子体的优点•脂质体和非离子体是众所周知的药物/化妆品释放系统，但它们存在制备、储存和灭菌等如下所述诸多缺点，而前非离

子体可克服之：脂质体和非离子为水系统，存在被水解或氧化的问题；脂质体和非离子体需特殊的储存和处理；常见储存时出现沉淀、凝聚或融合体；脂质体采用的天然磷脂纯度差异大；难以灭菌、运输、保持储存剂量的均匀性

和规模化生产等。前非离子体凝胶的制备•在制备前非离子体时，通常要使用非离子表面活性剂、包衣材料和膜稳定剂。•非离子表面活性剂采用司盘（Span20,40,60,80,85）和吐温（20,60,80）•包衣材料

采用蔗糖硬脂酸酯，山梨醇，麦芽糖糊精（商品MaltrinM500,M700），葡萄糖一水物，乳糖一水物和喷雾干燥乳糖•胆固醇和磷脂可用作膜稳定剂。悬浮法（slurrymethod）•将载体和所有表面活性剂溶液加至圆底烧瓶内形成悬浮液，旋转烧瓶和真空干燥形成干燥和流动性好的粉末。而

后移出圆底烧瓶，真空过夜。所得粉末收集在密封容器内，4°C保持。缓慢喷雾包衣法（slowspray-coatingmethod）•将表面活性剂加至有机溶剂喷至载体上，蒸发溶剂。由于载体溶于有机溶剂，需重复此过程直至达

到所需的表面活性剂载有量。•因载体溶解，此包衣的水合可形成多室囊泡。这些非离子体大小分布均匀，可与普通制备法相媲美。•此法的主要优点是可制备在脂质混悬液中不稳定或活性成分可能水解的疏水性药物，缺点是因为沉积表面活性剂制备前非离子体的脱水山梨醇载体溶于溶剂，制备烦琐，山梨醇还会干扰某些药物的包囊。

凝胶相分离法（coacervationphaseseparationmethod）•将表面活性剂与其它组分在加热下溶于有机溶媒，加限量的水合介质。•限量的水合介质可形成凝胶而不是分散体。•前非离子体凝胶

的制备包括以适量的乙醇混合表面活性剂、胆固醇、磷脂酰胆碱和药物。混合所有成分后，盖上盖子，在60°～70°C的水浴上加热，直至表面活性剂完全溶解。•所添加的水可以是纯水、稀甘油溶液或诸如磷酸盐缓冲液或生理盐水等渗液。•在加热形成

清澈溶液，在暗处储存过夜转化成前非离子体凝胶。•表面活性剂、乙醇和水相的比例对凝胶的形成起着重要的作用。左炔诺孕酮前非离子体选用的表面活性剂:乙醇:水相＝5:5:4。由于存在的溶媒（极性有机溶剂）量少，不可能形成胶束。但初始添加少量水时，表面

活性剂自装配成w/o微乳溶液相。微型海绵释药系统microspongedeliverysystem，MDS•MDS系可局部控制释药的一种独特的技术，它由载有药物直径为10～15µm的大孔小珠组成•当用于皮肤，微型海绵按时间模式释出药物，也受其它因素（如摩擦、温度和pH

值变化等）触动释药。•微型海绵包裹药物后可降低其不良反应，提高稳定性、疗效和使用舒适度。此外微型海绵无刺激性、无致畸性、无过敏性和无毒性。•现今，MDS技术以用于处方药、OTC外用药、化妆品和防晒霜等。微

型海绵的优点极强的控油能力：不需干燥可吸收其重量的6倍；控释：持续作用长达12小时；减少刺激性：较普通外用制剂耐受性好，消费者面更广；改善产品不适感：使用产品后舒适感；提高药物对热、物理和化学的稳定性；

改进材料的制备工艺：液体可可转化成粉末；制成新型制剂。微型海绵的制备•液-液混悬聚合法liquid-liquidsuspensionpolymerization类乳剂溶媒扩散法quasi-emulsionsolv

entdiffusion液-液混悬聚合法liquid-liquidsuspensionpolymerization将单体与药物首先溶于适宜的单体溶媒溶液中，再分散于含有表面活性剂和混悬剂等的水相。添加催化剂或升温或

辐射启动聚合。类乳剂溶媒扩散法•quasi-emulsionsolventdiffusion•采用不同量的聚合物以此法制备。•为制备内相先将丙烯酸树脂EudragitRS100溶于乙醇，再将药物加至溶液中，35度超声溶解。将此内相倒入PV

A水溶液外相中。搅拌60min，过滤混合物分离微型海绵。在40度烘箱内干燥12h。称重，计算得率。部分上市产品•Retinolcream••SalicylicPeel20••DermalogicaOilControlLotio

n••Oilfreematteblockspf20过氧苯甲酰微型海绵释药系统070108•皮肤医药（SkinMedica）公司上市了单剂过氧苯甲酰微型海绵释药系统•商品名：NeoBenzMicroSD•用于治疗轻至中度寻常

痤疮•这是首次上市的新颖的单剂皮肤科处方药品，使用方便，可有效治疗痤疮、改善患者的顺应性过氧苯甲酰微型海绵辅料•甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙二醇酯交联共聚物，棕榈酸乙基己酯，•山梨醇，十六醇，十八醇，甘油二月桂酸酯，硅酸铝镁，硅胶，黄原胶•尼

泊金甲酯，尼泊金丙酯，柠檬酸钠，聚丙烯酰胺，C13-14异链烷烃，聚乙二醇单十二醚7，十二烷基硫酸钠，甘油•水•NeoBenzMicroSD采用微型海绵技术制成，对皮肤刺激性小，包装携带方便。使用时，患者只要挤压外壳挤出

单剂至垫上后使用，可避免药物直接接触手和脸部正常皮肤•众所周知，过氧苯甲酰会漂白有色织物，故此新颖的给药器具保护着装特别有价值•过氧苯甲酰包在微型海绵内，可一整天缓慢地将药物释至皮肤•此种控释作用可减少药物对皮肤的刺激而对痤疮作用大，有助于

防止形成新的丘疹微型海绵洗剂•皮肤医药（SkinMedica）公司•7％过氧苯甲酰洗剂•商品名：NeoBenzMicroWash•用于治疗轻至中度的痤疮微型海绵洗剂•NeoBenzMicroWash是化妆佳品、易形成泡沫的制剂

，系迄今唯一采用微型海绵释药系统制成的过氧苯甲酰洗剂。•以本品清洗后，包裹在微球内的过氧苯甲酰可保留在皮肤上。缓慢释放过氧苯甲酰可减少对皮肤的刺激，从而改善患者的顺应性，提高疗效。开发后期的透皮制剂开发后期的透皮制剂•国外正在开发透皮制剂主要用于治疗疼痛、关节炎、阿尔茨海默病、性功能障碍以及预

防流感和旅游者腹泻等多奈哌齐透皮释药系统•donepeziltransdermalsystem•商品名：AriceptPatch•开发商：卫材/帝国制药•一周1次用药•适应证：轻度、中度和严重阶段阿尔茨海默病。•进展：美国FDA已受理上市申请书硝酸甘油外用制剂•适应证：肛裂•开发公司：P

roStrakan•原开发商：NeptunePharmaceuticals•进展:注册前硝酸甘油外用制剂•Nitroglycerintopical•适应证：雷诺病(腮腺炎后咽喉肌麻痹）•原开发商：MediQuest•进展:Ⅲ期临床研究0.1%盐酸可乐定外用凝胶•新适应证：糖尿病性神经痛•开发公司

：Arcion治疗•进展:Ⅲ期临床研究睾酮外用制剂•TestosteronetopicalTostrex•适应证：ED•开发公司：ProStrakan•原开发商：Cellegy制药•EndoPharmaceuticals(Licensee)•进展：注册前去羟米松外用喷雾剂•Desoxim

etasonetopicalspray•适应证：斑状银屑病•原开发商：TaroPharmaceuticalsUSA•进展：Ⅲ期临床研究复方依托度酸/利多卡因透皮贴片•Etodolac-lidocainetopicalpatch•适应证：急性疼痛•开发商：ILPharma/MEDRx•原开发商：

MEDRx•进展：Ⅲ期临床研究特比萘芬外用制剂•Terbinafinetopical•适应证：甲真菌病•开发商：CelticPharma•原开发商：IDEA•进展:Ⅲ期临床研究舒马普坦透皮贴片•sumatr

iptantransdermalpatch•适应证：急性偏头痛•商品名:Zelrix•开发商：NuPathe•采用技术：离子渗透和SmartRelief•进展:Ⅲ期临床研究舒马普坦透皮贴片•关键的III期临床研究结果：•painfree(painsymptomsc

ore=0)•painrelief•nauseafree•photophobiafree•phonophobiafree•解除疼痛：Zelrix组53%/安慰剂组29%(p<0.0001);•不恶心：Zelrix组84%/安慰剂组63%(p<0.0001);•不畏光：Zel

rix组51%/安慰剂组36%(p=0.0028);•不畏声:Zelrix组55%/安慰剂组39%(p=0.0002).特比萘芬传递体制剂•terbinafineintransfersomes•角鲨烯环氧化物酶抑制剂•治疗甲真菌病•开发公司：IDEAAG•进展：开始Ⅲ期临床研究•1

h解除疼痛:Zelrix组29%/安慰剂组19%(p=0.0135);•1h不恶心：Zelrix组71%/安慰剂组58%(p=0.0251);•持续解除疼痛（2～24h）：Zelrix组34%/安慰剂组21%(p=0.0015);•再次用药治疗：Zelrix组

40%/安慰剂组60%(p<0.0001).流感疫苗透皮制剂•influenzavaccine•微针技术•适应证：预防流感•开发公司：BectonDickinson/赛诺菲-巴斯德•进展：注册前细菌核酸内切酶T4N5透

皮制剂•bacterialendon-ucleaseT4N5•商品名：Dimericine•采用脂质体技术•适应证：皮肤色素沉着•开发公司：AGIDermatis•进展：Ⅲ期临床研究