【文档说明】替加环素药代药效及原研与仿制差异课件-.pptx，共(81)页，4.949 MB，由小橙橙上传

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抗生素上市以来的耐药：△1920’-60’G+葡萄球菌耐药△1960’-70’G-铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属

酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB多重耐药G-杆菌--在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因信号和警示➢多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！➢2019年WHO世界卫生日主题：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用

➢我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？4泰阁的化学结构PankeyGA.JAntimicrobChemother.2019;56:4

70-480.米诺环素的派生物,甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline)•分子式：C29H39N5O8替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体

/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制51、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成6突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、Chopra

Ietal.MicrobiolMolBiolRev.2019;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•

细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合•结合位点独特•具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵01OvercomingMechanismsofResistance:核糖体蛋白Thehighaffinityoftigecyc

line()fortheribosome(),anditsuniqueorientationwhenbound,mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins()thatarec

apableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin()GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2019;19:155-161.抵御耐药机制:外排泵替加环素()的长链可能帮助阻止其与外排蛋

白（）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（）GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2019;19:155-161.替加环素药代动力学特性910Cmax随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.Ant

imicrobAgentsChemother.2019;49:220-229.TigecyclineCmax01234050100150200250300350Dose(mg)Cmax(ug/mL)F

astedFed11AUC随剂量呈线性增加TigecyclineAUC05101520050100150200250300350Dose(mg)AUC(ug.h/mL)FastedFedAdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAge

ntsChemother.2019;49:220-229.泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，其分布超过血浆容积•根

据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2019;32Suppl4:S215-222.a.手术患者接受单剂100mg静脉滴注

；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注1.产品说明书2.JAntimicrobChemother2019;58:1221–9.3.Antimicr

obialagentsandchemotherapy2019,49(4):1629–16324.InternationalJournalofAntimicrobialAgents25(2019)523–529组织/组织液穿透率1组织浓度/血清浓度组织

AUC242(μg·h/mL)AUC0-12组织3,4(μg·h/mL)胆囊a38倍120.0—结肠a2.3倍17.3—皮肤水疱液b0.74倍*—1.6肺泡细胞b78倍—134上皮细胞衬液b1.32倍*—2.28肺组织a3.7倍9.2—滑液b0.58倍1.7—骨a0.35倍2.

1—a.患者术前替加环素100mg静滴b.健康受试者首剂100mg静滴注随后每12小时50mg替加环素静脉滴注替加环素：组织分布广泛替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便•代谢–替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物–

替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性•排泄–双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄–替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径1、产品说明书。59338胆汁/粪便尿其他替加

环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少药物潜在的相互作用地高辛•地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令•替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血

时间比(INR)的影响•华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响•替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验细胞色素P450•预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程•预期那些抑制

或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药•抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。16特殊人群代谢：肝功能障碍•ChildPughA患者代谢无变化–无需调整给药剂量•ChildP

ughB患者:–系统清除率减少25%–半衰期延长23%–平均AUC增加50%–无需调整给药剂量•ChildPughC患者:–系统清除率减少55%–半衰期延长43%–平均的AUC增加105%–负荷剂量不变

，维持剂量减半至25mgTigecyclinePrescribingInformation(January2019).17特殊人群代谢：肾功能障碍•药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1•肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量11.Tigec

yclinePrescribingInformation(January2019).Tigecycline100mg0.010.110122436Time(hours)Conc(ug/mL)18-50M

65-75MM75>F18-50F65-75F75>Tigecycline100mg0.010.11012243648Time(hours)Conc(ug/mL)HealthyImpairedPre-DialysisPost-Dialysis6.JAntimicrobi

alChemotherapy.2019,62(s1):i11-i161.替加环素说明书替加环素的消除•替加环素产生极少量代谢产物，不具有活性6•糖醛酸反应→异构体M2,M3•酰胺水解反应→代谢产物M1,M5→

M4，M6•替加环素双通道排泄1•胆汁粪便排泄，59%•尿液排泄，33%药物作用&安全性•肾功能不全及血液透析、轻中度肝功能损害（Child-Pugh分级为A或B）、老年患者无需调整剂量。•最常见不良反应为轻至

中度的恶心和呕吐。•替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少。替加环素的线性药代动力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2019;49:220-229.替加环素剂量越大

，血药浓度越高•替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2019Feb;56(2):1065-72.2019年12月-2

019年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后7

5mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)替加环素剂量提高，PTA也随之升高•治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%PTA：目标达成率

；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者•治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6

%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2019Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.药理学特性•口服生物利用度非常低

，目前采用静脉给药•药代动力学呈剂量-效应关系，体内药物暴力随剂量增加而线性增加吸收•血浆蛋白结合率为71%~89%，广泛的分布于身体的各个组织•血清浓度较低分布•以原形药物代谢，无活性，不通过细胞色素P450酶系

统药物-药物相互作用很少•半衰期较长，通常在40h以上代谢•59%以原型通过胆道排泄•22%经尿液排泄[2]排泄2、董薇,谢筱琪,康焰.替加环素合理用药指南解读[J].中国循证医学杂志,2019,16(1):30-32.替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔•替加环

素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC，T>MIC药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h1、NathwaniD.IntJAnt

imicrobAgents.2019;25:185-192.对肺炎链球菌PAE为8.9h替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)T>MICβ-内酰胺类、红霉素、克林霉素不典型的时间依赖性(长PAE)AUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁

唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素26替加环素每日给药两次，使用方便1、产品说明书。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2019;52(3):165-171.

02参数药理学研究有效性研究50mg100mg50mg血药峰浓度Cmax(mg/L)30分钟滴注1.45±0.320.87±0.230.80±0.4660分钟滴注0.90±0.270.63±0.100.49±0.28血药谷浓度Cmin(mg/L)NA0.13±0.080.16±0.09总体

清除率(L/h)21.8±8.923.8±7.819.9±8.1半衰期T1/2(h)27.1±14.342.4±35.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.70±1.705.85±2.48AUC0-∞(mg/L.h)5.19±1.86NANA未结合部分(%)13-2913-20NANA

未知替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便临床应用探讨1•替加环素合理应用指南[2]提出再给予受试者替加环素100mg，与血清药物浓度相比，替加环素给药4h后胆囊（38倍）、肺（3.7倍）、结肠（2.3倍）的药物浓度较高，而滑液（0.58倍）和

骨骼（0.35倍）的药物浓度较低2、董薇,谢筱琪,康焰.1替加环素合理用药指南解读[J].中国循证医学杂志,2019,16(1):30-32.临床使用探讨2•临床上不建议用于下列感染[6]•菌血症：血清浓度太低•尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿路浓度约为血清

浓度25%。•中枢感染：不能透过血脑屏障，中枢穿刺液浓度约为血清浓度的11%6、RayL,LevasseurK,NicolauDP,etal.Cerebralspinalfluidpenetrationof

tigecyclineinapatientwithAcinetobacterbaumanniicerebritis[J].AnnalsofPharmacotherapy,2019,44(3):582-586.29替加环素具有超广的抗菌谱G

+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（除三代头孢菌素、碳青霉烯类）三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌耐药G+菌耐药G-菌铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性

；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2019版01抗菌谱[4.5]G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE+其他G+产ESBL细菌CR-ABCRE铜

绿假单胞菌其他G-菌替加环素√√√√√√Χ√√√糖肽类√Χ*√ΧΧΧΧΧΧ√碳青霉烯类ΧΧ√√ΧΧ√√Χ√√代表具有抗菌活性，临床敏感率大于60%，Χ代表临床无效、无数据或敏感率小于30%*部分基因型的VRE对替考拉宁敏感4、GilbertDN,et

al.热病.40版,20195、杨青等，中华检验医学杂志.2019;26(6):342-34531替加环素批准的适应症•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)

•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染(cIAI)•社区获得性细菌性肺炎已获FDA批准适应症1、产品说明书。简介•替加环素国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染：•本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、

大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感

染，一旦获知培养及药敏结果，应该具之调整抗菌药物治疗。32用法用量人群用法用量一般成人剂量•静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，q12h50mg•静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约

30~60min肝功能不全的患者•轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量•根据重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后q12h25mg。重度肝功能损害患

者(ChildPugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14天1、产品说明书。本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量简介33体外

数据34CARES研究结果显示：替加环素对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性替加环素对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2019;34(5):422-430.替加环素亚胺培南总体敏感率(%)左氧氟沙星N=66535敏感率(%)亚胺培南美罗培南哌

拉西林-三唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦头孢他啶头孢曲松CARES研究结果显示：替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高—肠杆菌科1、杨启文等。中华检验医学杂志。2019;34(5):422-430.肠杆菌科细菌替加环素敏感性高

达97.8%N=31636美罗培南头孢他啶敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。2019;34(5):422-430.CARES研究结果显示：替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高—鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对泰阁(替加环素)敏感性高达82.6%N

=463710023.423.4100020406080100亚胺培南头孢曲松替加环素万古霉素敏感率(%)CARES研究结果显示：替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高—葡萄球菌属葡萄球菌属对泰阁(替加环素)敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2019;34(5)

:422-430.N=6638替加环素敏感率(%)CARES研究结果显示：替加环素对IAI常见致病菌抗菌活性高—肠球菌属肠球菌属对泰阁(替加环素)敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2019;3

4(5):422-430.N=12139替加环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性SENTRY研究显示：替加环素对G-菌的敏感率高，均达96%以上2019年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国F

DA批准的折点测定ESBL：超广谱β-内酰胺酶；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2019;60:440–451抗菌药物敏感率大肠埃希菌克雷伯菌肠杆菌n=242不动杆菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=44

4EBSL+n=160泰阁®100.0100.098.696.998.399.8四环素42.019.368.939.472.3氨苄西林/舒巴坦29.80.056.53.118.230.5头孢曲松64.35.370.016.959.1头孢他啶87.466.777

.036.362.429.7头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亚胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0庆大霉素67.039.577.746.

374.428.7多粘菌素B100.040替加环素对革兰阳性菌的体外抗菌活性SENTRY研究显示：泰阁®对G+菌的敏感率高，均达98%以上抗菌药物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718粪肠球菌N=361屎肠球菌N=288A组肺炎链球菌n=126B

组肺炎链球菌N=93草绿色链球菌N=75替加环素100.099.398.399.0100.0100.098.7四环素90.132.524.965.382.517.264.0头孢曲松100.0100.090.7红霉素78.917.09.45.296.87

9.665.3氨苄西林99.79.7克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星96.320.367.37.6100.096.893.3甲氧苄啶/磺胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺100.010

0.099.798.6100.0100.0100.0替考拉宁98.979.5万古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02019年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感

性利用美国FDA批准的折点测定MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2019;60:440–45141新型抗菌药物泰阁(替加环素)临床应用常见问题探讨全新强效抗菌药

物泰阁，经验性治疗多重耐药菌(MDR)感染的新选择对“耐药阴性菌+耐药阳性菌+厌氧菌+非典型菌”＊均高度敏感肝肾安全性卓越，肾功能不全及透析无需调整剂量替加环素具有超广的抗菌谱葡萄球菌(包括MRSA,V

ISA,VRSA)肠球菌(包括VRE,LRE)链球菌(包括PRP)李斯特菌属棒杆菌厌氧菌肠杆菌属(包括ESBL,AmpC,MBL)不动杆菌(包括CRAB)嗜麦芽窄食单胞菌流感嗜血杆菌/莫拉菌属巴斯德菌奈瑟菌/弯曲杆菌

-非典型菌-军团菌-支原体-衣原体-偶发分支杆菌无效绿脓杆菌G+G-testsurveillance敏感率(%)2019-2019年间的回顾性TEST研究，共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株，替加环素采用FDA折点判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对

抗生素的敏感率。替加环素对常见耐药菌保持高敏感性Dr.HUBijie我国2019-2019年CHINET监测耐药菌检出情况根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示：2019年，CR鲍曼不动杆菌检出率为61.4%；CR铜绿假单胞检出率为27.1%；CR肠杆菌检出率为4.

4%。值得注意的是，近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39%（2019年）显著上升至61.4%（2019年）。CR肺炎克雷伯菌检出率从0.6%（2019年）显著上升至9.4%（2019年）。39.00%40.90%39.90%49.30%5

2.40%58.30%61.40%61.40%32.00%34.10%28.50%24.50%25.20%25.80%25.00%27.10%0.60%0.30%0.30%0.60%1.80%8.90%9.40%10.80%0.60%0

.40%0.50%0.90%1.30%4.20%4.10%4.40%0%20%40%60%80%100%2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌肠杆菌1.汪复等.中国感染与化疗杂志

,2019,13(5):321-330.2.胡付品等.中国感染与化疗杂志,2019,12(5):321-29.耐药率中国CRE的比例逐年上升0.60.50.81.34.6051015202530354045

20062007200820092010Enterobacteriaecae%IRE%↑60%↑62.5%↑254%中国感染与化疗杂志.2019;8:1-9;2019;8:325-333;2009;9:321-329;2019;10:325-334;2019;11:321-329*

2019-2019年肠杆菌科细菌检出率系由原文数据计算得到。MDR/XDR不动杆菌•A.Baumannii腹部感染皮肤或伤口感染HAP/VAP尿路感染血流感染……30.135.348.150.057.10.

020.040.060.020062007200820092010鲍曼检出率%碳青酶烯耐药率%*2019-2019年的不动杆菌检出率系由CHINET原文数据计算得到。鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率保持稳定替加环素SENTRY亚胺培南SENTRY亚胺培南CHINETMen

desREetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2019;68(3):307-11.循证医学证据推荐替加环素及多粘菌素治疗CRAB和CREEurJMedRes.2019,16:115-126病原体抗菌药物证据级别推荐力度不动杆菌属粘菌素E替加

环素*24AA产碳青霉烯酶替加环素*粘菌素E44AB*如怀疑假单胞菌感染，应联合抗假单胞菌活性的抗菌药物AJICsongandtheAsianHAPWorkingGroupMay2019S89对耐药菌的治疗推荐MRSA治疗选择•传统的糖肽类药物–万古霉素–去甲万古霉素–替考拉宁•新的抗MRSA药物

–利奈唑胺–达托霉素–替加环素……肠球菌敏感药物•万古霉素•替考拉宁•利奈唑胺•替加环素•……JAntimicrobChemother.2019Feb;53(2):345-55NEnglJMed.2019Aug17;355(7):653-65JAntimic

robChemther.2019Sep;62Suppl1:i17-28MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂

、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2019,92(2):76-85《WSESIA

I一线治疗指南（2019版）》推荐替加环素作为存在MDR感染风险治疗的核心用药泰阁临床研究概览：研究内容代号/研究组试验结果简要结果复杂性腹腔感染cIAI301和306研究组CE86.7%(T)vs87.1%(I)P<0

.0001泰阁等效于亚胺培南皮肤及皮肤软组织感染cSSTI300和305研究组CE86.5%(T)vs88.6%(V+G)P<0.0001泰阁等效于稳可信+氨曲南社区获得性肺炎CAP308和313研究组CE89.7%(T

)vs86.3%(L)P<0.001泰阁等效于左氧氟沙星HAP/VAP311研究CE62.7%(T)vs67.6%(I)P<0.001总体实验人群等效于亚胺培南，VAP亚组不及亚胺培南HAP/VAPHAP2000CE85%(T)vs7

5%(I)高剂量泰阁组显著优于泰能组MRSA、VRE307研究MRSA:ME81.4%(T)vs83.9%(V)/VRE:ME100%(T)vs66.7%(V)泰阁等效于稳可信对耐药G-及MDR不动杆菌309

研究/鲍曼汇总MEMDRAB82.4%整体72.2%泰阁有效治疗G-多重耐药菌对重症感染Eckmann研究该研究常见致病菌对泰阁®的整体敏感率94%；有效率在72-84%泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的粒缺伴发热T+

TCE74%(TC)vs47%(TZ)P<0.01推荐泰阁+特治星作为粒缺伴发热经验性治疗的一线选择继发性血流感染GARDINER荟萃分析CE81.3%(T)vs78.5%(I/V)泰阁治疗继发血行感染等效于对照组对照多粘菌素治疗PDRNDM-1肺炎研究

、CRE感染研究住院时间&死亡率优于对照组P<0.05治疗HAP泰阁组住院时间及死亡率优于多粘菌素临床合理应用探讨-2FDA在13项临床研究的汇总分析结果，提出了替加环素增加患者死亡风险的警告1、研究纳入的患者包括复杂皮肤软组织

感染（cSSSI）、复杂腹腔感染（cIAI）/社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）、耐药菌感染（RP）和糖尿病足感染（DFI）汇总显示，采用替加环素治疗的患者其

死亡率高于对照组，而这种差异在HAP尤其是VAP患者中更为突出头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效初始经验性治疗：碳青霉烯vs.头孢哌酮/舒巴坦vs.替加环素病原学评估G-/G+G-肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性ESBLs阳性AmpC阳性CR

E(KPC)非发酵菌鲍曼不动嗜麦芽铜绿G+MRSA碳青霉烯初始经验性治疗有效替加环素联合耐药率70%以上天然耐药耐药率达30%以上天然耐药替加环素初始经验性治疗有效天然耐药天然耐药替加环素联合替加环素联合替加环素联合碳青霉烯/四代头孢黏菌素联合重症CAP、cIAI、cSSSI的经验性首选之

一碳青霉烯、头孢哌酮/舒巴坦等无效后经验性补救MDR\XDR的目标治疗病原学依据G-/G+G-肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性ESBLs阳性AmpC阳性CRE(KPC)非发酵菌鲍曼不动嗜麦芽铜绿G+MRSA替加环素可以选择HAP、

VAP：已写入指南血流感染、中枢感染：有文献支持泰阁®原研替加环素替加环素制剂最大的挑战:稳定性氧化降解pH>pKapH<pKa➢替加环素化学结构中的“酚基团”是造成氧化降解的主要因素OH11.国家知识产权局专利发明申请证书，CN102512429A替加环素的氧化降

解替加环素冻干粉溶于溶液时，在重构和稀释等常规医疗操作过程中与氧接触均会发生氧化降解替加环素复溶过程易氧化降解•替加环素化学结构中的酚基团极易氧化，造成分子结构有自然降解倾向，生产过程必须保持低温低氧1•当替加环素临床使用稀释过程中，溶液的pH值高于酚基

团的pKa（酸度系数）,氧化更易发生，需要酸的缓冲剂保持稳定11.国家知识产权局专利发明申请证书，CN102512429A差向异构化•差向异构化是四环素公知的普遍降解途径。•替加环素的差向异构化速度特别快，较米诺环素更为重要米诺环素替加环素PH值5

5温度40℃40℃湿度75%75%存放时间20天4天差向异构化比率2.65%5.40%替加环素的差向异构化替加环素替加环素的差向异构体*易形成替加环素的差向异构体，而丧失抗菌活性。传统应对替加环素降解的

方法氧化——低温/酸性溶液差向异构化——低温/碱性离子复合物/非水溶液•低温：昂贵的生产设备/复杂的生产流程/有限的时间•降低替加环素的pH小于酚集团的pKa，氧化将减少，同时差向异构化增加。•常规的方法不能同时减少氧化降解和差向异

构化•在医学常用稀释液的的环境下容易被氧化传统方法的缺陷泰阁二代配方应对替加环素降解的方法氧化——酸和缓冲剂差向异构化——在适当酸性条件下的碳水化合物泰阁是什么？替加环素、适当的碳水化合物以及酸或缓冲剂的固态组合物替加环素如果发生降解意味着什么？替加环素降解后

，抗菌能力下降、MIC升高⚫存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大•肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活，图中显示黄色的曲线，此组替加环素MIC值显著升高王辉等研究数据◆2009年M.Casal等

认为，对于不动杆菌属，用Etest检测的MIC≥2mg/L的结果要认真分析，因为通常情况下，Etest检测的MIC值在2-4mg/L时，肉汤稀释法均为敏感。◆2019年M.Torrico等对肺克，大肠埃希和嗜麦芽菌株进行体外方法和培养基综合影响的实验分析，得出结论：MHA、MHB与ETE

ST使用相同培养基时，ETEST结果高一个稀释倍数以上。◆2019年C.James等报道，使用BD的MH培养基，Etest检测的MIC结果比微量肉汤稀释法高。因此，建议Etest检测出TGC不敏感的菌株，应再用肉汤稀释法确认一下，以免影响临床治疗中重要抗生素的

选择。用于检测的替加环素纯粉需密闭及避光不含稳定剂的替加环素对细菌的MIC值产生显著偏移泰阁®是什么？+专利的二代稳定剂的固态组合物泰阁=替加环素泰阁®专利的二代配方，最大程度地减少了替加环素的氧化降解和差向异构化。➢室温下复溶后储存24小时（重构后保存6小时，混合后18小

时）；2-8度保存48小时1。➢可以和临床常用的液体复溶及混合12➢化合物稳定，保证更多的替加环素有效成分，可以更好地保证临床疗效及安全性11.泰阁产品说明书2.国家知识产权局专利发明申请证书，CN102512429A泰阁与仿

制品的区别研究内容代号/研究组试验结果简要结果复杂性腹腔感染cIAI301和306研究组CE86.7%(T)vs87.1%(I)P<0.0001泰阁等效于亚胺培南皮肤及皮肤软组织感染cSSTI300和305研究组CE86.5%(T)vs88.6%(V+G)P<0.0001泰阁等

效于稳可信+氨曲南社区获得性肺炎CAP308和313研究组CE89.7%(T)vs86.3%(L)P<0.001泰阁等效于左氧氟沙星HAP/VAP311研究CE62.7%(T)vs67.6%(I)P<0.001总体实验人群等效于亚胺培南，VAP

亚组不及亚胺培南HAP/VAPHAP2000CE85%(T)vs75%(I)高剂量泰阁组显著优于泰能组MRSA、VRE307研究MRSA:ME81.4%(T)vs83.9%(V)泰阁等效于稳可信对耐药G-及不动杆菌309研究/鲍曼汇总MEMDRAB82.4%

整体72.2%泰阁有效治疗G-多重耐药菌对重症感染Eckmann研究该研究常见致病菌对泰阁®的整体敏感率94%；有效率在72-84%泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的粒缺伴发热T+TCE74%(TC)vs47%(TZ)P<0.01推荐泰阁+特治星作为粒缺伴发热经

验性治疗的一线选择继发性血流感染GARDINER荟萃分析CE81.3%(T)vs78.5%(I/V)泰阁治疗继发血行感染等效于对照组对照多粘菌素治疗PDRNDM-1肺炎研究、CRE感染研究住院时间&死亡率优于对照组P<0.05治疗HAP泰阁组住院时

间及死亡率优于多粘菌素泰阁®的疗效和安全性经过了大量国际/国内大型RCT研究证实，受试患者近万人。仿制品未进行任何临床研究，有效性及安全性数据缺失资料。泰阁®对照仿制品的主要差别一泰阁®对照仿制品的主要差别二➢配方不同：仿制品较泰阁的二代配方不太一样，会加速替加环素分子氧化降解或差向异构化。仿

制品说明书泰阁说明书➢有效期不同：由于稳定性不同，仿制品有效期只有18个月（25℃以下），而泰阁®则达到24个月（宜25℃以下，允许偏差15～30℃）。➢更好的稳定性带来更可靠的疗效和安全性。仿制品说明书泰阁说明书泰阁®对照仿制品的主要差别三•所用原料药不同：泰阁®所用原料药为意大利原产，

非来自国产仿制药企业，为全进口产品。泰阁®对照仿制品的主要差别四危急时刻，疗效不容打折！泰阁®，更值得信赖！小结替加环素第一个甘氨酰环素类抗生素⚫有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响⚫广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高⚫广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、

厌氧菌和非典型病原体⚫临床上不建议应用在血液感染、尿路感染和中枢感染⚫有增加患者死亡的风险