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糖皮质激素的药理学基础糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用经验已超过50年21958年地塞米松11967年二丙酸倍氯米松(BDP)1974年布地奈德（BUD）1976曲安奈德（TAA）1984年氟尼缩松（FNS）1993年丙酸氟替卡松2(FP)2005年

糠酸莫米松2012年环索奈德32012年糠酸氟替卡松31.BunimJJ,etal.StudiesonDexamethasone.Anewsyntheticsteroid,inrheumatoidarthritis-apreliminaryreport2.周新.

长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志.2013;2(1);25-26.3.国家食品药品监督管理总局.http://www.sfda.gov.cn安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应◼受体亲和性◼生物利用度◼分布容积

◼半衰期药理学特性⚫全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡药理学特性◼效力强：受体亲和力高透过粘液层快◼延长肺部反应时间：肺沉积率高滞留时间长H.Derendorf,et

al,EurRespirJ.2006;281042-1050.FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H

二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的强度为1药物水溶性(mg/ml)脂溶性logP糖皮质激素受体亲和力

皮肤变白作用起效时间分布容积清除率周身用氢化可的松强的松龙地塞米松2902001002.82.42.6<1<11*0.13<0.11---------局部用BDP17-BMP21-BMP布地奈德氟替卡松莫米松0.110/140.14<0.14.402.63/3.244.52>4.00.413

.50.0099.41818600400/98012001200三天内//3小时12小时7小时20424/183318332150120/80-8465-6953.5布地奈德1.PedersenSetal.Allergy1997;52:1-34;

2.TengXWetal.IntJPharm2003;259:129-141.两种雾化ICS的化学结构比较二丙酸倍氯米松16α和17α位加入亲脂基团1-16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。-22R构型的活性约为其

差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团-独特的酯化作用和亲水性CLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716α和17α位加入

亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP地塞米松布地奈德的药理学特征显示

了其具有适度的水溶性和脂溶性,可在气道中快速溶解于粘液1.EdsbäckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.3.H.Derend

orf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性2(logP)溶解时间1相对受体亲和力3二丙酸倍氯米松0.134.40>5hr53布地奈德163.246min935丙酸氟替卡松0.144.20>8hr

1800皮肤变白实验常用吸入糖皮质激素药理学特征1,2药物清除率(L/h）1表观分布容积（L）1半衰期（h）1相对受体亲和力1口服生物利用度（%）1蛋白结合率（%）1局部相对变白效能2BDP230200.15315870.6BMP1204242.7134526NANABUD841832.89351

1881FP6931814.41800＜19011.H.Derendorfetal.EurRespirJ2006;28:1042–10502.PedersenS,etal.Acomparisonoftheefficacyandsafet

yofinhaledcorticosteroidsinasthma.Allergy,1997,52(Suppl39):1-34.BDP：二丙酸倍氯米松；BMP：17-丙酸倍氯米松（二丙酸倍氯米松活性代

谢产物）；BUD：布地奈德；FP：氟替卡松二丙酸倍氯米松及其活性代谢产物二丙酸倍氯米松的活化与个体差异ICS对气道血流量的影响MendesES,etal.Comparativebronchialvasoconstrictiveefficacyofinhaledglucocort

icosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.*P<0.05氟替卡松倍氯米松布地奈德健康人（n=10）哮喘病人（n=10）ICS在健康人和哮喘病人中的血管收缩作用相对强度MendesES,etal.Comparativebronchi

alvasoconstrictiveefficacyofinhaledglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.水溶性对ICS起效的影响与氟替卡松相比，布地奈德可较少地被从痰

液中排出DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.•一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值），给予2次单剂量的布地奈德

/福莫特罗400/12μg或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉，对比痰中的药物排出量。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（小时）0123

456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.00615ICS起效时间比较布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时1.ReichmuthDDrugsToday2001;37:3002.EngelT,etal.Allergy.1991;46:547-5535560657075

0123456789布地奈德1600µg安慰剂时间(小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P＜0.05FEV1%预计值单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2BUDBDP一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随

机吸入布地奈德1600μg或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）******不同ICS起效时间表1ICS在气道中的滞留时间MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1

998;26(7):623-630◼将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德气管和主支气管17布地奈德v

s.氟替卡松布地奈德vs.倍氯米松P值均为0.002布地奈德具有独特的酯化作用，延长药物在气道停留时间BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41•布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。18布地奈德独特的

酯化作用酯化酶微粒体ATP辅酶A布地奈德-21脂肪酸酯(无活性)布地奈德C=OOHOOCH2OHOCHC3H7C=OOHOOOCHC3H7CH2O-C-(CH2)nCH3=OTuneketal.1997这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现水解布地奈德在体内不同部位的酯化

差异总药量原型药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1

.1肌肉注射1nmol/rat(250g)气管内滴注1nmol/rat(250g)气管血浆总药量原型药物酯化药物气道（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24时间（小时）体循环（%）01220406080100024布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较

T1/2>18hT1/2=2.8h布地奈德酯化的意义◼细胞滞留时间延长◼与Rat1细胞孵育6h+清洗5次:BUD残留80-90%;FP残留10-20%◼继续无药培养18小时:BUD浓度是FP50倍◼气道选择性提高:在血液及骨骼肌中无明显酯化反应产生AmJRespirCellMolB

iol1998;19:477-484.水溶性清除率表观分布血浆生物利用度药物(mg/ml)(L/h)容积(L)半衰期*(h)口服吸入BDP/BMP0.1NN0.1/6.530BUD14841832.81128氟替卡松0.046981814.4<116

药动学参数的比较*静注后(DerendorfHetal.1998)BUD02040608010020040080016002000FPBDP吸入激素的剂量(ug)LipworthBetal,AmJRespirC

ritCareMed1998;19:625-4622个剂量依赖实验分析结果肾上腺皮质功能的抑制百分比％不同吸入激素血浆皮质醇抑制程度的荟萃分析布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良事件的风险（La

ncet）AE=adverseeventSinDDetal.Lancet2009;374:712–719.3.01.50.50.002481012随访时间(月)发生肺炎AE患者比例(Kaplan–Meier曲线)1.0

2.02.5对照布地奈德布地奈德1860194520313105329335433801有风险人数对照17241810190324872617287732416肺炎AEs：沙美特罗/氟替卡松50/250μgbid较沙美特罗增加肺炎发生率(FDA分

析)0481216202428323640444852788750739712683696641668601655591629574614561598541583525561511549497527483238234SAL/FLUSalm至事件时间(周)沙美特罗/

氟替卡松50/250µg沙美特罗50µg有风险人数发生首次肺炎事件概率(%)1098765432107918.1%vs4.3%SNDAforADVAIR250/50October2007:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_re

view/2008/021077se2-029_SUMR.pdf动物研究显示，氟替卡松减少细胞因子表达及减弱肺对肺炎克雷伯菌的清除1.PattersonCMetal.RespirRes.2012May31;13:40.2.李桂华.克雷伯

杆菌肺炎的诊断.中外健康文摘.2011;8(23):119-120黑线代表对应组的均值*和赋形剂组相比，P＜0.05肺泡巨噬细胞细胞因子表达全肺匀浆细胞因子水平肺炎克雷伯杆菌为革兰阴性杆菌，常寄殖于人体上呼吸道和肠道，

是重要的条件致病菌和院内感染常见的病原体之一。本病多发生在有慢性酒精中毒、营养不良、衰弱的老年人2。非结核分枝杆菌是条件致病菌的一种非结核分枝杆菌(non-tuberculousmycobacterum，NTM)是指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌，目前

已知的有150余种，为条件致病菌，其中某些菌是引起肺部、局部淋巴结和皮肤感染的重要病原菌。李定越.非结核分枝杆菌耐药情况分析.四川医学.2012.33(10):1835-183729哮喘患者，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM发生率低于倍氯米松0510152025ICS类型倍氯米松布地奈

德校正后的比值比**校正因素有合并症、酗酒史、NTM诊断前口服激素和其它免疫制剂使用、婚姻状况和居住状况AndrejakCetal.Thorax2013;68:256-262.布地奈德引起非结核分支杆菌（NTM）发生率较倍氯米松更低一项来自丹

麦医疗保健系统的数据调查，共纳入在1997年至2008年间的确诊为非结核分支杆菌（NTM）332例成人患者，评估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮质激素（ICS）的应用对NTM患病风险的影响。布地奈德在骨代谢

方面是安全的Tattersfieldetal.2001布地奈德BDP(二丙酸倍氯米松)非激素治疗时间（月）中位骨密度改变(%)06122420-2长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响可达到正常成年平均身高1,3非进展性

，不累积3影响主要集中在治疗初始期（第一年），后期生长快速赶上2,41.SilversteinMD,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(4):466-74.2.AgertoftL,etal.NEnglJMed.2

000Oct12;343(15):1064-9.3.KellyHW,etal.NEnglJMed.2012;367(10):904-12.4.TurpeinenM,etal.ArchDisChild.2008;93(8):654-9.1.2cm一项双盲、安慰剂对照CAMP研究

，纳入1041例在5-13岁的轻中度哮喘儿童，随机分成三组布地奈德组（200μgbid吸入），奈多罗米组（8mgbid吸入）和安慰剂组，疗程为4-6年。观察药物对儿童身高的影响3。二丙酸倍氯米松平均每年降

低身高1.54cmSharekPJ1,BergmanDA.CochraneDatabaseSystRev.2000;(2):CD001282.一项纳入3项RCT研究的meta分析，结果显示，吸入二丙酸倍氯米松

200mcg，每日两次，用于治疗轻中度哮喘患儿，平均每年降低身高1.54cm(95%CI-1.15,-1.94)。布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液不同糖皮质激素雾化液有效雾粒输出比例对比（不同雾化装置中）VaghiA,BergE,etal.Invitrocompari

sonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):1

51-3.平均高出2-3倍一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3μm）；PairLCPlus装置（输出中等大小的雾粒4-5μ

m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8μm），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。OmronOmron药物颗粒电镜扫描图二丙酸倍氯米松布地奈德VaghiA,BergE,etal.Invitrocomparisonof

nebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.说明书：雾化吸入ＩＣＳ的局部不良反

应1.普米克令舒说明书2.申昆玲等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版2.宝丽亚说明书雾化吸入布地奈德混悬液不良反应很少，个别患儿可出现口腔霉菌感染（患者报告的念珠菌病发生率约3-4%），通过吸药后漱口或暂时停药1-2天和局部抗霉菌治疗即

可缓解，声音嘶哑在停药后可自行消失1,2。丙酸倍氯米松口腔和咽喉部位的念珠菌病很常见3。安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应◼受体亲和性◼生物利用度◼分布容积◼半衰期药理学特性FP:局部较强/全身较强理想的ICS应该达到疗效和安

全性的最佳平衡药理学特性BDP:局部较弱/全身较强BUD:局部较强/全身较弱小结◼布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入型糖皮质激素1，具有以下主要特点：◼药物微粒直径小，有效雾化颗粒比例高◼快速

地被气道组织吸收1,2,◼较少地被从痰液中排出2,◼独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间3,4◼分布容积低，血浆半衰期短1◼不易在组织和血浆中蓄积，全身作用弱51BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(Su

pplC):C28-C41.2C,DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.3MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-6304MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirC

ritCareMed2000;162:1455–14615KällénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;37谢谢!