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2型糖尿病的药物治疗内分泌科文重远1◆人类对疾病治疗的认识总是在对疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的◆当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生◆现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法◆这种追寻在一定程度上推动了

医学的发展2GeneraltherapeuticaimsinthetreatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecompl

ications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol3糖尿病治疗史上的里程

碑糖尿病控制与并发症研究DCCT(1993)英国糖尿病前瞻性研究UKPDS(1998)4DCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39No

retinopathyNomicroalbuminuriaDuration1-5yAge13-39MildretinopathyAlbuminuria<200mg/dDuration1-15yRandomizationRandomi

zationIntensiveTherapyIntensiveTherapyConventionalTherapyConventionalTherapy7267155DCCT:Target•Target：FBS

<6.7mmol/LPBS<10mmol/LHbA1c<6.1%•Method：InsulinInjection3-4/dorinsulinpumpGlucoseself-monitor4-5/dNosymptomsInsulininjection1-2/dGlucoseself-mo

nitor1-2/dConventionalIntensive6DCCT:Summary٠Retinopathy27-76%٠Nephropathy34-57%٠Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreduced7UKPDS:S

tudydesign新诊断2型糖尿病年龄25－65岁(n＝5102)在初始饮食治疗后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)随机入组常规治疗组强化治疗组单独饮食(n=1138)无症状FBS<15mmol/L磺

脲类(n=1573)胰岛素(n=1156)二甲双胍(n=342)FBS<6.0mmol/L8UKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血管并发症任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340

.0520.0520.00054对于2型糖尿病患者，所有强化治疗HbA1c净下降0.9%，可显著降低糖尿病微血管并发症9血糖控制的结论●良好的代谢控制是减少或延缓糖尿病并发症的有力保证●HbA1c降得越低获得的益处越大10血糖良好控制的远期作用2000年原常规组原强化组H

bA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究6年后：11糖尿病治疗方法饮食治疗血糖监测运动治疗糖尿病教育药物治疗12ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX(TheMetaboli

cSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoringofbloodglucoseSulphonyl

ureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone199813T2DM口服降糖药物治疗磺脲类降糖药(sulfonylureas,SU)格列奈

类降糖药(-glinides)双胍类降糖药(biguanides)a-葡萄糖苷酶抑制剂(acarbose)噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD)14SUs的作用机理15SUs的适应症、禁忌症和不良反应•新诊非肥胖T2DM•肥胖T2DM不能耐受双胍类药物或效

果不理想者联合应用•胰岛素每日用量>30U，联合应用•1型糖尿病•酮症或酮症酸中毒•合并感染、手术和应激情况•糖尿病妊娠或妊娠糖尿病•严重肝肾功能不全•低血糖16临床常用磺脲类药物化学名商品名英文起效min高峰h持续h剂量/片

mg排泄途径格列本脲优降糖Glibenclamide152-816-242.5肾格列齐特达美康Gliclazide302-610-1680肾格列吡嗪美吡达Glipizide301.5-34-65肾格列喹酮糖适平Gliguidon301.5-34-63095%胆格列美脲亚莫利Glimepiride1

52-10241胆、肾瑞格列奈诺和龙Repaglinide150.5-23-40.590%胆甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500肾17KATP通道⚫组成：由SUR及KIR紧密结合，形成完整的复合体，4对1:1复合体组成KATP通道⚫SU

R（磺脲类受体）：可以调节通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）⚫SUR1与SUR2有70％的同源性（424氨基酸残基中390个相同）⚫KIR（K内向调节子）：K＋流向通道，有6类18KATP通道亚单位(Kir及SUR)的组织分布差异SU

RKir胰岛β-细胞SUR1Kir6.2心肌细胞SUR2AKir6.2骨骼肌细胞SUR2AKir6.2平滑肌细胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌细胞（非血管）SUR2BKir6.2神经元SUR2BKir6.2神经胶质细胞SU

R1Kir6.119缺血预适应现象(IP)冠状动脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶20IP机制－心肌KATP通道的作用?正常心肌细胞K+关闭缺血心肌细胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保护性的超极化作用21SUs与

缺血预适应现象(IP)●IP是一种内源性保护机制，使心脏免于致死性缺血●轻度缺血时，心脏KATP通道自动开放，出现IP●抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害●糖尿病心肌常处于缺血状态22磺脲类药物与心脏存在部位KATP通道的基础状态刺激条件作用胰岛细胞开放血糖增加时关

闭胰岛素分泌心肌细胞关闭缺血缺氧时开放减少心肌耗能缺血预适应潜在心律失常血管平滑肌细胞关闭缺血缺氧时开放血管扩张KATP通道的生理功能23●糖尿病心肌常处于缺血状态，KATP通道处于开放状态－保护作用●一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择，在刺激胰腺INS释放

的同时影响心脏的IP24SUs失效原发性失效：严格饮食控制，SU用量达最大剂量（优降糖10mg/d）并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低<30%继发性失效:在最初成功控制血糖后药物失去疗效25磺脲类降糖药继发失效的

患者特点发病时血糖较高，尤以空腹血糖>11mmol/L发病年龄轻体型正常或偏瘦症状比较明显或有酮症-C功能低下DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS26口服降糖药继发失效的治疗

●保留原有口服降糖药●联合胰岛素治疗●胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗27双胍类降糖药28UKPDS：二甲双胍对超重患者并发症的影响二甲双胍强化治疗磺脲类或胰岛素强化治疗危险性变化＊P值危险性变化＊P值糖尿病相关终点↓

32％0.0023↓7％NS糖尿病相关死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病变↓29％NS↓16％NS＊与常规治疗组比较UKPDSGroup,Lancet1

998;35229肥胖:体重超过正常水平的20%体重增加减少了组织中胰岛素受体的相对数量,降低其对胰岛素的敏感性,造成胰岛素抵抗磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响肥胖食欲胰岛素下丘脑抑食信号(饥饿)受体的数量和敏感性脂肪合成肥胖与胰岛素抵抗30肥胖与胰岛素

抵抗肥胖伴有FFA增加FFA,抑制了糖摄取,氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物,降低其对胰岛素的敏感性,加重胰岛素抵抗依赖于胰岛素受体磷酸化反应的细胞因子/脂肪细胞因子反应,食欲调节肥胖食欲胰岛素下丘脑抑食信号(饥饿)脂

肪合成血浆FFAFFA氧化糖摄取,氧化糖原合成胰岛素底物胰岛素敏感性31肥胖病人的急性冠脉事件危险性02468101214<0.910.91-0.940.95-0.98>0.981.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.4

9-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰-髋比相对危险性95%CI急性冠脉事件发生率(%)EurHeartJ(2002)23,70632中国人群中心血管危险性与BMI的关系28空腹血糖总胆固醇血压HDL-C2RF<202021222324252627010

203040506070BMI发生率(%)男空腹血糖总胆固醇血压HDL-C2RF0102030405060<20202122232425262728BMI女Obesityreviews2002;3,147RF=危险因子(RiskFactor)33二甲双胍治疗:身体指标的改变Diabet

es.1999;48:A315数据均为均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-

2.8-2.1-1.2-0.60与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%15%没有改变P值0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS34UKPDS34,Lancet1998;352:854-

8650246810体重二甲双胍常规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间(年)平均改变(kg)UKPDS:体重结果35-细胞高血糖胰岛素分泌缺陷增加肝

糖产生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格华止抑制肝糖产生减少糖摄取格华止延缓肠道对葡萄糖的吸收全面的降糖机制－彻底改善糖尿病基本生理、病理紊乱格华止分解游离脂肪酸格华止增加葡

萄糖利用36双胍类的适应症与优点适应症：肥胖T2DM与其他降糖药联合使用（尤其是SUs、INS联合应用）优点：单独使用不发生低血糖不增加体重/减轻体重37临床常用双胍类药物盐酸二甲双胍0.25g/cap格华止0.85g/cap38双胍类的

非适应症与不良反应非适应症：急性糖尿病合并症及应激状态肝、肾功能损害妊娠不良反应：消化道症状维生素B12和叶酸缺乏乳酸性酸中毒39格华止®是双胍类降糖药的首选——盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片00.511.52盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍普通片何林等.华西药学杂志;2004,19(3):

179-181(μg/ml)上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度血药浓度40格华止改善代谢综合症患者相关指标-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabR

esRev2000;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰岛素(pmol/L)P=0.04总胆固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格华止850mg,BID安慰剂41二甲双胍与急性冠脉综合症●双胍类药物增加糖的

无氧酵解、乳酸增多●急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的肾功能衰竭倾向●应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导致乳酸酸中毒－避免使用双胍类药物42格华止使用注意事项禁忌症-肾功能不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代谢性酸中毒(包括酮症酸中毒)-慢性心功能不全

-对盐酸二甲双胍过敏-行肠外碘化造影剂的放射学检查注意-肝功能不全者慎用-避免饮酒-监测肾功能(肌酐清除率)-不推荐在孕妇使用43α–糖苷酶抑制剂的作用机制碳水化合物（淀粉、多糖、双糖）α–糖苷酶小肠上段单糖血液α–糖苷酶抑制剂（拜糖平、倍欣）小肠下段结肠竞

争力强400倍α–糖苷酶44α–糖苷酶抑制剂的特点●与α–糖苷酶结合时间为4小时●95％在肠道排泄●控制餐后血糖效果好●单独使用不发生低血糖●可联合应用于T1DM及T2DM●18岁以下及孕妇禁用45●腹胀、腹痛、排气多为常见副作用●作用与胃肠道副反应呈剂量依赖性●连

续服用副作用进一步减小●不增加体重46T2DM的自然病程FBSIRinsulinPBSGlucoselevelDuration(yrs)Insulinlevel7.0mmol/L47胰岛素抵抗—是多种代谢和心血管疾病的主要病因48BanerjiMA,etal.AmJPhy

siol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2)181614

12108642001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolumeperunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLB

M/min)WomenMen内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P<0.000149NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标具备下列3个或更多指标•空腹血糖≥110mg/dl•血压≥130/85mmHg•甘油三酯≥150mg/dl•HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl•腹型肥胖腰围

男性>102cm，女性>88cm50胰岛素抵抗常常是T2DM的核心51进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均增长(1.5%)胰岛素分泌下降;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haff

neretal.Circulation2000;101:975–980.随访:7年52ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbe

tweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateo

nsetLateonsetMODYAgeEarlyonsetaging53噻唑烷二酮的作用机制罗格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮胰岛素敏感组织(肝脏、脂肪、肌肉)过氧化物酶体增殖活化受体(PPARr)

多种蛋白质合成GLUT4表达＋＋葡萄糖利用降低胰岛素抵抗54文迪雅可降低内源胰岛素的水平JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰岛素胰岛素原32–33裂解胰岛素原*P<0.

0001格列本脲最适剂量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均内源胰岛素和胰岛素原(%由基线改变)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation55注意事项⚫有

活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶高于正常上限2.5倍者禁用⚫服用文迪雅前检测肝功。最初一年每2个月检测一次肝功，以后定期检查56噻唑烷二酮与心脏●水钠潴留的作用－引起浮肿●已有或存在潜在心功能不全的患者慎用57T2DM诊断时，B细胞功能已降至50％58随着糖尿病病程的进展多

数DM患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制59T2DM胰岛素治疗的适应症●严重慢性并发症、肝肾功能严重受损●口服降糖药失效或血糖不能达标●因口服药物副作用不能坚持者●消瘦病人不能排除LADA●应激状态(急性并发症、感染、手术等)●初诊病人FBS

>13.9mmol/L60INS的治疗机理⚫抑制肝糖产生(HGP)/输出(HGO)→阻止肝糖产生和分解⚫促进外周肌肉Glut4合成、转位→G摄取/利用(糖原合成及糖氧化)⚫抑制脂解→↓FFA、LDL－TG→抗酮体形成全面纠正DM代谢紊乱61胰岛素的发现

和临床应用－开创了糖尿病治疗的新纪元◆动物胰岛素→人胰岛素◆提纯技术的成熟◆注射更加简便和准确62T2DM胰岛素治疗的进阶方案OHA联合治疗血糖控制无法达标(FBS<7.0,HbA1c<7%)白天OHA＋睡前INS

血糖控制无法达标停用OHA，每天二次INSCSII或胰岛素泵血糖控制无法达标第一阶段第二阶段第三阶段63UKPDS：随时间的推移，单一治疗的降糖作用逐渐减弱64T2DM联合治疗的基础●单一治疗药物的继发性失效率磺脲类药物每年10％双胍类药物每年10％●胰岛功能早期保护的理念652

2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素66

二种药物联合应用的可能选择二种药物联合应用的可能选择磺酰脲类瑞格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素67非肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤饮食运动体重控制＃失败加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或格列奈失败联合磺脲类或格列奈与双胍和/或糖苷酶抑制剂和/或TZD

＃＃失败加胰岛素或转为胰岛素治疗＃＃＃＃：如果控制差尽早口服药物＃＃：有代谢综合症表现者可尽早使用＃＃＃：持续高血糖、肝肾功能差、合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用68超重或肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤饮食运动体重控制＃失败加双胍类、TZD或糖苷酶抑制剂

联合以上2－3种或加磺脲类或格列奈加胰岛素或转为胰岛素治疗＃＃失败失败＃：如果控制差尽早口服药物＃＃：持续高血糖、肝肾功能差、合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用69T2DM血糖控制与年龄TherapeuticaimsAcco

mpanyingillnessesNormoglycaemiapreventinglong-termdiabeticcomplicationsControlcardio-vasculardiseaseriskfactorsfewReducinghyper

-glycaemicandhypoglycaemicsymptomsReducingacutecomplicationsAge(years)556575+somemany70糖尿病治疗的展望T1DM胰腺移植人工胰腺胰岛移

植干细胞移植长期使用免疫抑制剂的副作用？如何获取足够的B细胞？移植的B细胞如何感知血糖水平？干细胞移植在何处？生长如何控制？T2DMResistin71糖尿病的血管并发症微血管并发症视网膜病变神经病变肾脏病变大血管并发症冠

心病脑血管疾病外周血管疾病动脉粥样硬化糖尿病的特征性血管病变糖尿病的主要死亡原因722型糖尿病的主要死亡原因38%30%8%6%4%3%4%7%myocardialinfarctionstrokeinfectionkidneyfailuregangre

nesuicidediabeticcomaneoplasm73MortalityfromCVDishighintype2diabetes012345678020406080100NodiabetesandnopreviousMI(n=1,304)DiabetesandnopreviousMI

(n=890)NodiabetesandpreviousMI(n=69)DiabetesandpreviousMI(n=169)Survival(%)YearHaffnerSM,etal.NEnglJMed1998;339:229–234

.MI:myocardialinfarctionErrorbarsindicate95%CI74糖尿病不是孤立存在的51％10％14％25％57％22％9％12％男性女性糖尿病合并高血压和血脂紊乱糖尿病合并血脂紊乱糖尿病合并高血压单纯糖尿病7576控制血糖

不是糖尿病治疗的唯一●糖尿病的首要死亡原因是心血管疾病●减少心血管主要危险因子、预防心血管疾病发生是糖尿病治疗的根本目的●肥胖、高血压、血脂异常必须得到控制77糖尿病控制策略超越以葡萄糖为中心的治疗观念，全面防治心

血管危险因素●血糖控制●严格控制血压●纠正血脂异常●肥胖处理●减轻胰岛素抵抗●戒烟7879此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！80