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前言❖糖尿病的性质慢性、进行性、终身性疾病❖糖尿病的特点代谢综合征中的主要组分，常与其他组分合并存在❖糖尿病的危害❖糖尿病的治疗糖尿病治疗并发症治疗合并症治疗面对如此多的药物治疗，必须掌握服药方法！1❖药物联合治疗会产生相互影响，既有协同作用、相加作用，也有拮抗作用

，甚至产生不良反应或严重不良反应。必须引起高度重视。❖药物的不良反应和相互作用是病人关注的主要问题之一，会影响到病人治疗的依从性。❖临床上，医生常考虑可能存在的药物不良反应，但很少考虑药物间的相互作用。❖药物不良相互作用是指同时服用多种药物后导致药效改变或出现药物毒性。临床上很多处方药

之间的潜在相互作用，还是常常被忽视。2药物-药物间相互作用药物间相互作用药效学药代动力学镇静剂+酒精两种经肾排泄药物的相互影响药代学上药物的相互作用可由于药物的吸收、分布、代谢和衰减变化而产生。而药效学上的药物间相互作用

则与机体对药物的反应有关3❖药物相互作用在药效学方面可能有益，也可能有害药效相互作用有益作用有害作用ACEI+CCBACEI+利尿剂镇静剂+酒精胆碱脂酶抑制剂+阿米替林4药物代谢相互作用药物吸收相互作用药物分布相互作用药物代谢相互作用药物排泄相互作用5❖吸收相互作用药物吸收

是指药物从给药部位到位进入血液的运动过程。吸收相互作用会随着饮食或同时服用的药物而变化。药物-食物间交互作用可影响药物吸收的总生物利用度，但绝大多数仅仅是减慢吸收。服药时间胃肠动力或pH值食物的成分VK和华法

令硫酸亚铁或制酸剂和左旋甲状腺素（由于制酸剂可以减少很多药物的吸收，因此最好不要与他药同时合用）6❖分布相互作用药物分布是指吸收后的药物通过血流分布到细胞外和细胞内相应的靶效应区的过程。很多药物主要与血浆蛋白诸如白蛋白结合。结合后就不可能再与靶点结合，只有游离药物才能产

生药物效应。如果一种药物有很强的结合力，那么就可以取代另一种药物与血浆蛋白结合，使之游离部分浓度提高而增强药效。治疗糖尿病最好选用那些没有明显分布交互作用的口服药物。7❖代谢交互作用药物代谢是指药物的变化或降解。药物代谢可以使药物的毒性增强或减弱，活性增强或减少，也可促使药物更容

易从体内排泄。药物代谢与多个器官、组织相关，但最主要的是肝脏。研究最广泛的同工酶是细胞色素P450（CYP）。其命名来自于识别同工酶所采用的实验技术，而非取自临床。如CYP2D6中的2是指基因家族，D指基因亚族，6指特异的基因

成员。8❖一些药物可以抑制（减少）代谢，或促进（增强）代谢，或对每一种CYP450同工酶亚群都没有影响。❖抑制代谢可能增加体内药物的浓度，而促进代谢常减少体内的药物浓度。❖并非所有同工酶都可促进代谢，仅有CYP2C9和CYP3A4的促进代谢对糖尿病患者有临床意义。❖药物结构非常复杂，可成为多种亚族

同功酶抑制剂或诱导剂的底物。在所有药物中有超过50%的药物或多或少是由CYP3A4或CYP2D6代谢。很多重要的糖尿病药物也由上述途径代谢。9❖药物的第二相代谢（糖脂化、酰化、硫酸盐化等等）包含吸附水溶性分子协助降解和解除药物的毒性。第二相代谢常在CYP450系统代谢后出现。有

关这方面的研究非常多，糖脂化是药物-药物间交互作用最重要的基础，如吉非罗齐和几种他汀类药物间的作用。10❖出现药物交互作用的高危人群有新生儿、婴儿、老年人和有显著器质性疾病病人。这些人群的药物代谢通常较慢。❖生活方式也可影响药物代谢，如吸烟（促进药

物代谢）、饮酒（促进或抑制药物代谢）❖遗传差异性如5%~10%的高加索人缺乏CYP2D6酶活性，被称为“CYP2D6缺乏代谢综合征”，而亚洲人则仅有0%~1%的人缺乏。11❖排泄交互作用药物的排泄是指把药物从

体内排出的过程。排泄方式有唾液、汗或呼出气体，但最主要的是肾脏和肝脏。经由肝脏排泄主要通过胆汁。肾脏的药物-药物间交互作用取决于尿液pH值和药物的pH值或同一排泄方式的竞争。如果尿液pH值和药物的pH值相同，肾脏对于药物的重吸收则会增加。而竞争性排泄则会抑

制药物排泄。（二甲双胍和西咪替丁）12药物-疾病间相互作用❖对于糖尿病患者来说，很多并发症也可影响药物体内代谢，相比非糖尿病患者，他们患心血管、肾脏、胃肠道、神经、甲状腺以与眼部并发症的风险更高。这些都有可能增加药物-疾病相互作用的发生机会。比如二甲双胍和肾功能不全就是很好的例证。女性血清肌

酐1.4mg/dl或男性血清肌酐1.5mg/dl以上，需停用二甲双胍。13糖尿病药物的相互作用❖磺脲类药物双硫仑作用，抑制醛脱氢酶。与血浆蛋白结合作用使血浆蛋白带电荷作用是CYP2C9的底物，CYP2C9的激动剂和抑制剂均能

影响磺脲类药物的代谢。磺脲类药物存在两种明显的药物-疾病间交互作用。肝脏损伤时，磺脲类药物的代谢会变化；而肾功能不全时药物排泄会减少。14磺脲类药物的代谢与排泄药物代谢排泄一代醋磺已脲肝脏代谢，代谢物具有同等效力肾脏氯磺丙

脲肝脏代谢肾脏妥拉磺脲肝脏代谢，代谢物效力下降肾脏甲苯磺丁脲肝脏代谢，代谢物无活性肾脏二代格列吡嗪肝脏代谢，代谢物无活性肾脏格列苯脲肝脏代谢，代谢物无活性50%肾，50%粪便格列美脲肝脏代谢60%肾，40%粪便15糖尿病药物的相互作用❖非磺脲类促泌剂那格列奈70

%由CYP2C9代谢，30%由CYP3A4代谢，能受强效的CYP2C9激动剂/抑制剂影响，但目前尚未见报道存在明显的药物-药物间相互作用。瑞格列奈是由CYP3A4和CYP2C8同工酶系统启动代谢，随后产生广泛的糖脂化。严重的药物-药物相互作用发生于与吉非

罗齐之间。可能与吉非罗齐抑制CYP2C8和糖脂化。在体内，吉非罗齐可提高瑞格列奈总量达8倍。有报道因此联合用药导致严重、长时间的低血糖反应。此外，唑类抗真菌剂和琥乙红霉素衍生物亦有类似作用。16❖药物-疾病间的交互

作用的主要担心之处是肝功能受损，以与在这些病人中增加了低血糖风险。❖在肾功能受损阶段降糖药的剂量并不需要调整，除非病人已到了终末期肾病。❖当小剂量磺脲类药物使有肾脏损害的2型糖尿病人出现低血糖时，应选用格列奈类药物。此类药物没有显著的药物-食物间交互作用。17二甲双胍❖不存在药

物相互作用❖有胃肠道副作用，应在餐中服用❖可引起维生素B12吸收不良，产生贫血。❖不经过代谢，由肾小管分泌以与肾小球滤过排泄❖是一种带阳离子的分子，通过肾脏的肉碱转运蛋白同其他带阳离子药物竞争从肾脏排泄。普鲁卡因、地高辛、奎尼丁、甲氧苄氨嘧啶和万

古霉素都是带阳离子的药物，均可与二甲双胍相互作用。西米替丁可能引起二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。18二甲双胍❖有多种药物-疾病间的相互作用，可能会增加乳酸酸中毒的风险。❖二甲双胍轻微增加内脏组织的乳酸产物。❖充血性心衰、缺氧状态、休克或败血症引起组织血灌流不足，可以增加乳酸量，而酒精或

严重肝脏疾病则能减少肝脏内乳酸清除，增加乳酸酸中毒的危险。❖肾功能不全（Cr，女性>=1.4mg/dl,男性>=1.5mg/dl）禁用;或肌酐清除率<70~80ml/min,也不能使用。19噻唑烷二酮类❖格列酮类可以不考虑

进食因素❖罗格列酮是CYP2C8的底物，少部分经CYP2C9途径代谢❖吡格列酮39%由CYP2C8，17%由CYP3A4，还有一些由CYP450途径代谢。❖二者在体内代谢均受CYP2C8的抑制剂或激动剂影响，但目前尚未发现它们存在药物-药物间相互作用。

❖存在明显的药物-疾病间相互作用，可以造成外周组织水肿，或心衰/肺水肿。可能与增加肾脏重吸收钠，减少体循环血管阻力以与其他机制相关。20α糖苷酶抑制剂❖此类药物吸收很少，不会引起全身广泛的代谢，均没有显著的代谢交互作用。❖少数报告提示服用此类药后可引起地高辛吸收

减少和促进华法令吸收。❖有人建议任何安全剂量小的药物最好不要与此类药配伍使用。❖此剂存在药物-疾病间交互作用，可引起胃肠道副作用（胀气、腹泻、腹痛），对患有胃肠疾病的人可能有影响。21常用降糖药相互作用表药物药物-药物相互作用药-饮食相互作用药-疾病相互作用磺脲类CYP2C9

抑制剂/诱导剂酒精：一代磺脲类可能引起代谢性疾病：肝肾功能不皮肤潮红反应，恶心/呕吐全时需警惕，失效/低血糖格列奈类那格列奈：无无肝功能不全：两药均需警惕瑞格列奈：失效或低血糖-吉非罗齐：药效-其他2C8诱导剂/抑制剂二甲双胍西米替丁竞争排泄消耗

维生素B12乳酸酸中毒：肾功能不全缺氧状态（心衰、中风、外科手术、肝病、酒精摄入）TZDsCYP2C8强诱导剂/无水液潴留水肿、心衰、肺抑制剂水肿ALT>=正常上限3倍禁用,已使用者停用α糖苷酶可能降低地高辛吸收无无抑制剂可能增加华法令药

效办法:间隔给药22降压药物的相互作用❖降压药物糖尿病人常用合并有高血压，明显增加病人的心血管事件的风险。需严格控制。常用的降压药物有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（C

CB）和利尿剂，其中有些药物存在药物间交互作用，值得高度关注。23ACEI和ARB❖莫昔普利和卡托普利对这两种ACEI来说，药物与食物之间的交互作用非常重要，应在餐前1小时或至少餐后2小时服用。❖ARB药物缬沙坦与食物同服会使吸收水平下降40%~50%。❖ACE

I和ARB会使血清钾水平上升，补钾或高钾饮食时应特别谨慎。❖NSAIDS会使ACEI的抗高血压效应下降，可能因抑制前列腺素合成所致❖ACEI与别嘌呤醇联用可能增强过敏反应。❖ACEI和ARB合用还能增加血锂水平，阻断机体对锂水平的调节。24❖ACEI卡托普利是CYP2D6的底

物❖ACEI依那普刘是CYP3A4的底物❖ARB氯沙坦是CYP2C9的底物，同时又是ARB中唯一与CYP3A4能产生明显相互作用的药物。❖ARB厄贝沙坦是CYP2C9的底物❖ACEI与ARB应慎用于肾功能不全患者❖ACEI与ARB孕妇禁用，因有可能导致严重的新生儿肾脏缺陷。25CCB

❖大多数CCB类药物是由CYP3A4代谢❖足量的葡萄柚果汁可阻滞肠内的CYP3A4，从而导致CCB类药物作用增强。❖地尔硫卓和维拉帕米可降低脉率❖酒精摄入会影响CCB类药物降压效果，应限酒。❖地尔硫卓和维拉帕米有导致心脏传导异常的作用，尤其与β受体阻滞剂合用时。❖二氢吡啶类CC

B会导致周围性水肿。❖尼卡地平是一种CYP3D6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19与CYP3A4抑制剂，酒精摄入会增强其降压作用，所以一般不推荐使用。26利尿剂❖利尿剂与食物间没有明显的相互作用❖与胆汁酸多价鳌合剂合用会引起利尿剂吸收明显降低❖袢利尿剂和噻嗪类利尿剂都会降低血钾和血镁，必

须予以补充。❖保钾利尿剂可能会导致高钾血症，须进行血钾监测。❖噻嗪类利尿剂降低锂的排泄，应监测血锂水平。❖NSAIDS和抗癫痫药会减低袢利尿剂的作用。❖利尿剂会使一些疾病加重，如高尿酸血症，系统性红斑狼疮，并会导致光敏感反应。27常用降压药相互作用表药物药物-药物相互作用药-饮食

相互作用药-疾病相互作用ACEI卡托普利:见CYP2D6与钾剂合用时需警惕肾功能不全、妊娠ARBs依那普利:见CYP3A4在餐前1h或餐后2h服NSAIDs：减弱ACEI降压作用锂剂：增加锂剂水平CCBs：CYP3A4诱导剂/柚子汁

可能增强降压作用非二氢吡啶：心衰及传导抑制剂二氢吡啶：外周水肿利尿剂：NSAIDs和苯妥英钠低血钾/高血钾高尿酸血症或痛风、加重可减弱襻利尿剂药效狼疮、加重或致严重光敏噻嗪类可影响锂水平反应28调脂药的相互作用纤维酸衍生物❖吉非贝齐和非诺贝特都应与食物同服以减轻胃肠道不适。❖胆汁酸多价鳌合剂与纤维

酸衍生物服药时间至少错开2小时。❖吉非贝齐能明显阻滞CYP2C8/9/19、糖脂化作用以与有机阴离子转运多肽-2（OATP2）。一些糖尿病患者常用的药物都是经过此通路代谢，包括磺脲类、瑞格列奈、舍曲林

、氟西汀及卡地洛尔等。❖吉非贝齐与他汀类药物之间的相互作用可能由于其糖脂化代谢产物，通过OATP2进入肝细胞后，产生代谢竞争作用。❖非诺贝特与上述药物之间相互作用较少。29他汀类药物❖药物间的相互作用会抑制他汀类药物的代谢，从而

增加发生肌病的危险。❖大部分肌病的发生都是由于药物之间的相互作用，但也有他汀单独治疗中发生的报告。❖使用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀时慎用CYP3A4强抑制剂。如吡咯类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、蛋白酶抑制、胺碘酮、地尔硫卓与维拉帕米。❖C

YP2C9强抑制剂会增加氟伐他汀和罗伐他汀水平。❖吉非贝齐和环孢菌素与所有他汀类药物同时使用均能增加肌病的危险。30常用调脂药相互作用表药物药物-药物相互作用药-饮食相互作用药-疾病相互作用HMG-CoA洛伐他汀、辛伐他汀、阿洛伐他汀：食物增加吸收警惕肌病和横纹肌溶解还原

酶抑制托伐他汀：CYP3A4缓释洛伐他汀：剂(他汀)氟伐他汀：CYP2C9食物增加吸收普拉固：硫酸化、但仍有横纹肌溶解报道。贝特类吉非罗齐：3A4、2C8无胆囊炎患者忌用抑制剂提高依折麦布水平非诺贝特：3A4相互作用风险较低31小结❖糖尿病的发病率日趋上升,危害极大❖“三高”

是难兄难弟,常常狼狈为奸❖糖尿病控制血糖是基础,常需联合治疗才能达标❖糖尿病的控制是全面达标,不仅是血糖,血压、血脂、抗凝等均需达标❖全方位的达标，需要全方位的用药❖全方位的用药，药物-药物间相互作用不可避免❖要安全

和有效的用药，就必须关注药物-药物间相互作用，降低不良反应的发生，改善糖尿病患者的生活质量。3233选择性CYP450同工酶常见诱导剂、抑制剂和底物底物抑制剂诱导剂瑞格列奈吉非罗齐利福平吡格列酮氟康唑苯巴比妥罗格列酮尼卡地平扑米酮卡维地洛地拉韦定酮康

唑选择性CYP450同工酶2C8诱导剂、抑制剂和底物选择性CYP450同工酶2C9诱导剂、抑制剂和底物底物抑制剂诱导剂磺脲类氟康唑利福平那格列奈三甲氧苄氨嘧啶苯巴比妥氯沙坦胺碘酮厄贝沙坦扎鲁司特华法令34选择性C

YP450同工酶常见诱导剂、抑制剂和底物底物抑制剂诱导剂卡托普利胺碘酮无美托洛尔西米替丁卡维地洛氟西汀帕罗西汀罗匹尼罗选择性CYP450同工酶2D6诱导剂、抑制剂和底物选择性CYP450同工酶3A4诱导剂、抑制剂和底物底物抑制剂诱导剂瑞格列奈克拉霉素、红霉素卡马西平CCBs维拉帕米、地尔硫卓利福平

氯沙坦伊曲康唑、酮康唑利福布丁依那普利氟西汀、氟伏沙明苯巴比妥厄贝沙坦HIV蛋白酶抑制剂苯妥英钠35