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糖尿病药品随机对照试验电子版临床试验的分期•第一期：临床药理学毒理学研究•第二期：疗效的初步临床研究••4糖尿病药品随机对照试验电子版主要内容•选题立题•研究对象•研究方法•结果分析9糖尿病药品随机对照试验电子版选题立题•创

新是灵魂，实用是基础重要应先行，可行方可做•创新研究少，重复验证多•中间指标多，终点指标少•短期观察多，长期研究少10糖尿病药品随机对照试验电子版格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性11糖尿病药品随机对照试验电子版研究对象•样本来源•样本量•六个标准–诊断标准

–纳入标准–排除标准–剔除标准–退出标准–中止标准12糖尿病药品随机对照试验电子版样本来源和样本量•来源不同,质也不同,代表性不同–A医院：贫困地区，三甲，重症，医疗条件–B医院：富裕地区，三甲，较重，医疗条件•多中心：中心

效应•样本量–统计要求,专业要求,法规要求13糖尿病药品随机对照试验电子版诊断标准：身份证•糖尿病诊断标准：金标准－WHO1999•糖尿病分型标准：临床分型多•合并症并发症标准：冠心、高血压、肾病、眼病等•国际标准与具体实际结合–国

际：便于交流–国内：符合实际–实例：肥胖标准14糖尿病药品随机对照试验电子版BMIWHO亚洲中国低体重<18.5<18.5<18.5正常18.5~24.518.5~22.918.5~23.9超重25~29.9

23~24.924~27.91度肥胖30~34.925~29.9>282度肥胖35~39.9>303度肥胖>4015糖尿病药品随机对照试验电子版WC,WHRWHO中国WC男>94>85女>80>80WHR男>0.

9女>0.8516糖尿病药品随机对照试验电子版纳入标准:入场券•诊断标准＋限定条件•病程2月～10年，年龄35～75岁，男女均可。体重指数（BMI）19～28kg/m2。•同时符合下列条件之一：未用过口服降糖药，单纯饮食控制2月以上，

或曾用胰岛素促分泌剂但已停药≥2月；正在使用双胍类或α糖苷酶抑制剂或格列酮类或胰岛素（剂量<20单位/日），剂量稳定≥2个月，同意在试验期间保持原用药物品种及剂量不变。空腹血糖7.8～15.0mmol·L－1。血压≤160/95mmHg，有高血压史者使用降压药剂

量稳定≥1个月。育龄妇女已有效避孕，妊娠试验阴性。•自愿参加并签署知情同意书。17糖尿病药品随机对照试验电子版纳入标准•年龄：适当放宽范围–过小代表性差；过大安全性差–老年低血糖：易发，严重无症状多，不易恢复–试验要求：伦理•血糖高于诊断标准–大于7.8，稳定，过高－均数回归，极端值•初发与失效

的比例•知情同意•纳入标准过严：外部准确度下降18糖尿病药品随机对照试验电子版排除标准：强制保险非纳入标准的反义词•特殊生理情况：孕妇，哺乳期妇女，已知对本类药物过敏者，有酗酒或吸毒史•伴随严重疾病及治疗：精神疾病患者，有严重心、脑血管

疾病或严重胃肠道疾病者，合并严重糖尿病急、慢性并发症或伴发病。2月内使用过影响糖代谢的药物。•化验异常：肝肾功能异常。血白细胞<3.5×109·L－1、血小板<90×109·L－1或血红蛋白男性<110g·L－1、女性<100g·L－1。•研究者认为不适合参加者。19糖尿

病药品随机对照试验电子版排除标准•促泌剂：1型•低血糖觉察能力受损（病史）•血糖波动大（泵）•危重急症（定义）•严重脏器病变（定义）•特殊人群:儿童、孕妇、乳母、情绪不稳、过敏、禁忌证•最近3个月参加过其他临床试验•排除标准不易过多20

糖尿病药品随机对照试验电子版退出标准•退出标准：病人自退又称脱落、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。21糖尿病药品随机对照试验电子版退出标准•病情恶化:血糖不降反升•严重不良事件:严重低血糖•发生其他可能影响病人治

疗结果的疾病•服用了该研究禁止的药物:激素•病人坚持退出试验•主要研究者认为有理由退出22糖尿病药品随机对照试验电子版其他标准•剔除标准：误诊、未用药，无检查记录•全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。

23糖尿病药品随机对照试验电子版随机对照方案•病人众多,病情复杂：–糖尿病本身:轻重类型–并发症合并症•治疗措施多而复杂：–降糖六架马车–伴随治疗：降压、调脂、减重•随机对照研究可主动控制影响因素：金标准，一级证据24糖尿病药品随机对照试验电子版RCT的设计模式试

验组随机对照组研究对象合格研究对象研究结果26糖尿病药品随机对照试验电子版随机•使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似•避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）。27糖尿病药

品随机对照试验电子版•随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。•随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。28糖尿病药品随机对照试验电子版随机化分配的隐藏•采用随机方

法产生随机分配方案•随机分配方案的隐藏–随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚–未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完全的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）29糖尿病药品随机对照试验电子版随机分配方案的隐藏•分配方

案的完善隐藏－中心控制分配方案－药房控制分配方案－采用按顺序编号、密封、不透光的信封－编号的容器•未采用完善方法隐藏分配方案－－偏倚原因－交替分配研究对象－公开列出随机分配顺序－未密封、透光的信封30糖尿病药品随机对照试验电子版随机要点•随机抽样：偶尔使用•随机分配或分组：总是使

用–小样本：分层随机（最少）–大样本：简单随机–保证基线平衡•随机隐藏：一定做到–取决于盲的质量–防止选择性偏倚31糖尿病药品随机对照试验电子版对照•治疗的总效应：•自然缓解•非特异性反应•特异性效果•对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非

干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。32糖尿病药品随机对照试验电子版对照组的类别•同期对照–试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。•自身对照–试

验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。•历史对照–将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内外环境及医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。33糖尿病药品随机对照试验电子版对照的措施

•观察–对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。•安慰剂对照–安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。•药物对照–给予对

照组某种治疗药物，如：过去的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。34糖尿病药品随机对照试验电子版对照要点•对照－比较－鉴别•同期平行对照–自身前后比较：A组HbA1c下降1%–两组比较：A组HbA1

c下降1%vsB组下降1%•阳性对照：多用–同质：瑞格列奈vs那格列奈–近似：列奈vs格列吡嗪等短效磺脲–不全同质：列奈vs优降糖等长效磺脲•安慰剂对照：少用（破盲，伦理，依从）36糖尿病药品随机对照试验电子版盲法在临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道

受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。主要用于结果测量时。37糖尿病药品随机对照试验电子版盲法的分类•单盲–只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。•双盲–受试对象、研究者和资料分析

或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。38糖尿病药品随机对照试验电子版盲法要点•单盲双盲：防止测量性偏倚•试验前应急预案–停药指证–换药指证–破盲（安慰剂组高糖、阳性药低糖）•双盲双模拟–缓释片或控释片

（1/日）vs速释片（2/日）–A=缓药，B=安慰剂；A=速药，B=速药39糖尿病药品随机对照试验电子版格列奇特试验设计•随机双盲双模拟平行对照•240例2型糖尿病患者，随机分为二组•对照组120例，口服普通片，每次80mg，每日2次•试验组120例

，口服缓释片，每次60mg，每日1次•经两周导入后进入治疗期，疗程12周。40糖尿病药品随机对照试验电子版试验用药品以及治疗方法（处理因素）•药物治疗–试验用药–随机编盲、分配方法–治疗方法–药品的管理–合并用药的规定•非药物治疗的处理：饮食治疗等41糖尿病药品随机对照试验电子版膳

食处理•膳食的改变对血糖水平有明显的影响•降糖药的应用应先要求患者采取改善膳食的措施。•建议选入降糖药疗效观察的病人应先采取膳食处理最好1个月，至少2周，而且在整个服药观察期间应保持生活和饮食习惯不变。43糖尿病药品随机对照试验电子版降糖药剂量调整•对长期用药的试验，要考虑修改剂量甚至终止

用药：–疗效不明显的病人应考虑增加剂量–低血糖病人应减少剂量甚至终止用药•应预先规定标准和剂量–前半程调量,后半程固定44糖尿病药品随机对照试验电子版合并用药•在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并

用药。•可能对研究疗效有干扰•应事先确定哪些可以用，哪些不可用45糖尿病药品随机对照试验电子版•病人反应的评定–基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量–反应的主要和次要疗效指标–辅助指标–病人监控的其他方面•资料–事实资料–测定资料–临床评定

–病人主诉临床试验疗效评价（效应指标）46糖尿病药品随机对照试验电子版血糖相关指标：质&量中间指标•空腹血糖•餐后血糖•血糖谱（七次以上）&AUC•动态血糖：开始应用•糖化血红蛋白•高血糖下降水平•血糖波动性•

达标率47糖尿病药品随机对照试验电子版动态血糖•评价新抗高血糖药的手段，与偶测血糖相比，它更能反映日常活动时血糖的动态变化。•有助于无症状低血糖的发现。•有助于血糖波动的研究48糖尿病药品随机对照试验电子版靶器官损害指标•心脏：心电图、动态心电图，超声心动图•肾脏：尿常规,尿微量蛋白,血清肌酐

浓度、肌酐清除率•眼底•大血管超声可测量内膜中膜的厚度，或血管造影可发现有无动脉狭窄、阻塞或粥样硬化斑块。49糖尿病药品随机对照试验电子版心血管并发症的发病与死亡•糖尿病对某些人群（如老年患者，合并病如高血压的患者）的影响。•心血管发病的评价应

考虑到严重靶器官损害的并发症（如脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、肾功能不全等）。•对所有死因进行核实与分析。50糖尿病药品随机对照试验电子版生命质量：病人关心的指标•总体评估–行动–自理能力–日常活动–疼痛/不适–焦虑/抑郁•特殊：认知功能•老年人51糖尿病药品随机对照试验电子版疗效指标要点

•动态血糖•微血管病变–视网膜病变进展程度、致盲–肾透析、移植•肾功、蛋白尿•大中血管病变–心脑血管事件发生、死亡•冠脉搭桥、支架、内皮超声、颈动脉内中膜厚度–下肢：血管重建、截肢、血管超声•神经传导速度•生

活质量53糖尿病药品随机对照试验电子版安全性评价•评价内容：–临床、实验室指标等•严重程度•与试验药物的关系•严重不良事件的定义和报告制度•处理和随访54糖尿病药品随机对照试验电子版实例：低血糖•低血糖症、低血糖、低血糖反应•糖尿病患者低血糖的特殊性–相对：低血糖阈值提高–未察觉：低血糖

阈值降低（部分与完全）–多种因素：饮食运动药物及其配合；合并疾病，伴随用药•定义明确：症状，血糖水平，处理预案55糖尿病药品随机对照试验电子版心血管安全•症状•心电图•动态心电图•超声心动图•核素显象•冠脉CTA检查56糖尿病药品随机

对照试验电子版疗程•降糖：三个月足够•并发症：长期–高危者：相对较短–低危者：相对较长–以年计算57糖尿病药品随机对照试验电子版测量方法标准化举例•指标举例–体重：空腹，餐后，随机–腰围：–血压：波动，二次均值–血糖：波动，二

次均值（间隔短）•质控•SOP：FFA58糖尿病药品随机对照试验电子版不良反应术语标准•低血糖–低血糖相关表现–低血糖阈值：正常低限－3.0；3.0-2.2；2.2-1.7；<1.7；死亡–临床表现与血糖值的关联–低血糖对补糖的反应及持续时间–低血糖的严重程度（自我救治，他人帮助，

完全恢复，后遗症）–低血糖救治指证•其他•因果关系确定60糖尿病药品随机对照试验电子版高血糖术语标准•正常高限－8.9•8.9-13.9•13.9-27.8•高于27.8或酸中毒•死亡61糖尿病药品随机对照试验电子版依从性•治疗方案：饮食、运动、药

物、监测等–药物不依从：疗效差，不良反应，合并症伴随用药–饮食不依从：饥饿感，低血糖反应–监测不依从：怕痛，麻烦•降糖药：–高血糖加服非试验降糖药–低血糖减停试验降糖药–措施：前6周调量，后6周固定剂量•无应答<20%，失访<10%62糖尿病药品随机对照试验电子

版结果分析和解释•由有资格的生物统计学专业人员具体负责•生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验•重视临床专家的重大作用•完善的统计计划•临床和统计专家合作63糖尿病药品随机对照试验电子版三种数据集•全分析集：经过随机化

，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录•符合方案集：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）•安全分析集：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录64糖尿病药品随机对照试验电子版四种检验•差异性检验（双侧）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ检验

、卡方检验等。T试验组、R对照组•等效性检验（双向单侧）：T在R±δ范围内•非劣性检验（单向单侧）：T＞R－δ•优效性检验（单向单侧）：T＞R＋δ（阳性药）T＞A＋Δ（安慰剂A＞δ）65糖尿病药品随机对照

试验电子版基线平衡•反应随机分配质量–小样本：配对、分层随机•随机分组后进行可比性分析•结果分析时分层分析、亚组分析弥补66糖尿病药品随机对照试验电子版防止基线不平衡措施•受试者–符合三大标准–血糖波动大者慎选–极端血糖者慎选–初发与失效比例•统一测量标准•缩短取得基线数据到实行试验措施

间隔67糖尿病药品随机对照试验电子版两种不良反应数据•不良反应发生人数/观察人数•不良反应按症状发生例次/观察人数68糖尿病药品随机对照试验电子版研究本身评价：RCT质量评价标准（一）随机对照的可靠性和隐匿性处理1.交待随机化方法2.分层随机3.基线是否

可比4.随机隐藏（区组数不能为2）（二）盲法干预、盲法观测、盲法分析（三）研究对象的三项标准（诊断、纳入、排除）合适（四）研究对象的样本量（五）依从性的保证和评估（六）统计分析69糖尿病药品随机对照试验电子版循证评估•四性：–真

实性–可靠性–重要性–适用性•备选方法：有或无70糖尿病药品随机对照试验电子版特别注意•所有人员的合作–申办者–研究者–志愿者–……..•研究者的严谨求实–误差、违规操作和欺诈71糖尿病药品随机对照试验电子版临床试验注册•WHO国际临床试验注册平台和网络

•临床试验注册中心–Clinical-Trials.gov–http://www.nrr.nbs.uk–http://controlled-trials.com/isrctn–http://ctr.gsk.co.uk–http://rctba

nk.ucsf.edu–http://www.trialscentral.org–www.chictr.org（中国）李幼平，等。200572糖尿病药品随机对照试验电子版小结•糖尿病临床研究有条件时均应采用随机对照试验•R

CT中的“随机”是指随机分配研究对象，不是随机抽样•随机分配研究对象的成功实施包括：•采用随机方法产生随机分配方案•采用完全的方法隐藏随机分配方案•RCT中的对照：同期对照•RCT可采用盲法或非盲法73糖尿病药品随机对照试验电子版谢谢!74糖尿病药品随机对照试验电子版