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2型糖尿病联合药物治疗策略•2型糖尿病的药物治疗要求和原则•口服降糖药物解析•阿卡波糖在联合用药中的应用•案例分析糖尿病联合用药病例分析3/20/202312型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesC

enter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖糖尿病诊断未控制的高血糖050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平5010015020025030

0350空腹血糖餐后血糖微血管并发症大血管并发症糖尿病联合用药病例分析3/20/202322型糖尿病药物联合治疗的原则以血糖为中心全面控制代谢异常及多种危险因子糖尿病联合用药病例分析3/20/20233UKPDS34,Lancet1998;352:854-65UKPDS:超重糖尿病患者HbA

1c的变化年-0.259876HbA1c(%)0246810常规饮食治疗格列苯脲二甲双胍胰岛素氯磺丙脲糖尿病联合用药病例分析3/20/20234UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效•单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲

双胍(肥胖)(C组)–HbA1c控制在7%以下病例A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年242813糖尿病联合用药病例分析3/20/20235联合和单独用药在HbA1c达标率的比较796268162219515130%20%40%60%80%1

00%优降糖/二甲双胍二甲双胍优降糖≥8%7-8%<7%3.75/735mg1796mg7.6mg患者百分比平均最终剂量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%GarberAJ,etal.JClinEndocrinolM

etab.2003;88(8):3598-604.糖尿病联合用药病例分析3/20/20236UKPDS：2型糖尿病治疗的经验•UKPDS－单一药物长程治疗的效果–磺脲类、胰岛素、二甲双胍–第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著–以后FPG、Hb

A1c逐年回升–至第6年回复到开始治疗前水平•传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求糖尿病联合用药病例分析3/20/20237•血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切•降低血糖可降低并发症发病率•单一药物治疗效差，逐年减退；需要

及时采用联合药物治疗UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudy糖尿病联合用药病例分析3/20/20238UKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展•血糖控制目标的强化–空腹血糖<100mg

/dl,<126mg/dl–餐后血糖<140mg/dl–HbA1c<6.5%,<7.0%•强调及早联合用药•降糖药新品种、新剂型问世•各型联合用药经验的积累糖尿病联合用药病例分析3/20/202391StanderdofMedicalCareinDia

betes.AmericanDiabetesAssociation.Diabetescare2005;28(Suppl.1):S4-S36.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCa

re2002;25:S35–S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):40–82.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed199

9;16:716–730.5《中国糖尿病防治指南》编写组.中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社P72-73.NA110–150睡前血糖<140<180餐后血糖<11090–130空腹/餐前血糖生化指标AACE3ADA1,2ID

F4(欧洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l<6.05.0–7.2<10.0<110<6.0NANA6.0–8.3<7.8NANANAADA,AACE、IDF及中国血糖控制目标HbA1c(%)<7<6.5<6.5中国5<6.5mg

/dl79-110NANAmmol/l4.4-6.1NANA糖尿病联合用药病例分析3/20/202310糖尿病患者合并的常见心血管危险因子•高胰岛素血症•内皮功能失调•纤溶异常/血栓前状态•血管炎症•微量白蛋白尿•高同型半胱氨酸血症•血管壁异常•餐后高血糖等•高血糖(空腹＋餐后)•高血压•

脂代谢紊乱•超重/肥胖•吸烟•中心性脂肪堆积等糖尿病联合用药病例分析3/20/202311★★维生素C/E餐后高血糖IMT高同型半胱氨酸血症微量白蛋白尿炎症纤溶异常/血栓前状态内皮功能失调高胰岛素血症★---降低同型半胱氨酸治疗---------阿斯匹林

★★★★★ACEI/ARB★★★---★★他汀类★★★★---胰岛素★★★★★★阿卡波糖★★★★★二甲双胍★★★★★★★TZD★---------☆促胰岛素分泌剂★---★★★★★★生活方式现有药物对非传统

心血管危险因素的影响☆恶化★改善---缺少资料或无明显改变或不一致FonsecaV,etal.EndocrRev.2004;25(1):153-75.糖尿病联合用药病例分析3/20/202312口服降糖药

物的代谢效应噻唑烷二酮类药物二甲双胍促胰岛素分泌剂α-糖苷酶抑制剂体重或↑或↓↑或↓LDL-C↓↑或↓或↓小而密LDL-C↓或↓HDL-C↑或↑TG或↓↓或↓FFA↓↓↓高血压或↓PAI-1↓↓↓CRP↓↓↓糖尿病联合用药病例分析3/20/2023132型糖尿病联合

降糖疗法的原则•掌握指征：单一药物不能满意控制血糖•起病阶段血糖即较高，HbA1c>7.5%•联合应用作用机制不同的药物•发挥不同类型药物的优点•避免/减轻不同类型药物的不足之处•提高药物疗效和安全性•一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物糖尿病联合用

药病例分析3/20/202314联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考•同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日2次预混胰岛素•主要改善餐后高血糖α-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspart•主要改善空腹血糖睡前NP

H、Glargine、Detemir糖尿病联合用药病例分析3/20/202315不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性•非结局性指标(临床及实验室)–血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定(HbA1c)–对血胰岛素水平的影响明显

增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对HOMAβ细胞功能测验长期的影响–对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG–对血游离脂肪酸的影响➢轻度降低，显著降低糖尿病联合用药病例分析3/20/202316

联合降糖疗法的评价标准•对体重的影响–明显增加，轻度增加–不变，稍减•低血糖–发生率–严重程度•对器官损害的危险因子的影响–尿白蛋白排量，血PAI-1水平等•反映炎症因子的指标–C-反应性蛋白(CRP)–血基质金属蛋白-9(MMP-9)等糖尿病联合用药病例分析3/20/2

02317药物联合方案的选择近期收益：血糖达标控制患者依从性等治疗成本、不良反应远期收益：致死、致残率下降糖尿病联合用药病例分析3/20/202319–IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高血压患者大多合并高血糖–亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(D

ECODA研究、上海社区人群调查等)–餐后高血糖是重要的心血管危险因素-基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系-流行病学研究：FunagataDiabetesStudy/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/临床荟萃分析等-干预研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究控制餐后血糖

是血糖全面达标控制的重要部分糖尿病联合用药病例分析3/20/2023202型糖尿病联合药物治疗策略•2型糖尿病的药物治疗要求和原则•口服降糖药物解析•阿卡波糖在联合用药中的应用•案例分析糖尿病联合用药病例分析3

/20/202321降血糖药物按作用机制分类•胰岛素及类似物•磺脲类、格列奈类•二甲双胍α-糖苷酶抑制剂格列酮类比较成熟的新型降糖药GLP-1类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(γ、α)制剂糖尿病联合用药病例分析3/20/202322促胰岛素

分泌/释放剂皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用2种磺脲、2种格列奈或磺脲＋格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点促胰岛素分泌/释放剂磺酰脲类格列奈类糖尿病联合用药病例分析

3/20/202323磺脲类新品种、新剂型、新认识•格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲•磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别•不同组织SUR结合的选择性SUR1β细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A心肌细胞，缺血

时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张•对心血管潜在不良影响的差别糖尿病联合用药病例分析3/20/202324磺脲类新品种、新剂型、

新认识•节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少•对体重的中性作用•重度低血糖的发生率较少•降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用•降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）糖尿病联合用药病例分析

3/20/202325格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈•作用机制：关闭KATP通道•与磺脲类差别–作用更快，持续时间更短–恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著–更符合生理性•控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖发生率

较低•β细胞选择性较强•瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者糖尿病联合用药病例分析3/20/202326主要改善胰岛素抵抗的药物胰岛素增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织

的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类糖尿病联合用药病例分析3/20/202327二甲双胍•以抑制肝糖输出为主•降低空腹及餐后血糖作用均有作用•对血脂谱也有改善•不刺激胰岛素分泌•单用甚少引起低血糖•降低PAI-1等炎症指标•不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效

果显著糖尿病联合用药病例分析3/20/202328格列酮类：罗格列酮、匹格列酮•通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)•降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛

素原水平•降糖作用可维持2～3年不减弱•HOMA-β细胞功能2～3年内不下降，反有上升•明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性•改善血脂谱•多项指标提示有潜在器官保护作用糖尿病联合用药病例分析3/20/202329α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖

•抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收•减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症•减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省胰岛素/减轻β细胞负担•单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年•单独应用不引起低血糖•不增加体重，反可降低体重糖尿

病联合用药病例分析3/20/202330阿卡波糖特点及进展•促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲•高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显•阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲

类药物对心血管系统的潜在不良影响糖尿病联合用药病例分析3/20/202331阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效糖耐量低减（IGT）阶段预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症糖尿病早期血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效糖尿病中后期可与各类降糖药联合用药取得效果糖尿病联合用

药病例分析3/20/202332胰岛素用于2型糖尿病•对空腹血糖达250～270mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及β细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药•重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原

潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率•速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，超长效类似物Glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分泌•口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善β细胞功能•据临

床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗糖尿病联合用药病例分析3/20/202333不同口服降糖药的总结作用特点降糖不良反应对心血管系统的影响治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+++低血糖体

重增加第一代对心血管无明显收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一线药物苯甲酸类起效迅速,降低餐后血糖++低血糖体重增加缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃肠道不适UKPD

S证实减少心血管死亡肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类（格列酮类）改善胰岛素抵抗;++肝脏损害;;液体瀦留;水肿；体重增加可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究肥胖2型糖尿病一线药物α–糖苷酶抑制剂降低餐后血糖;改善心血

管危险因子++胃肠道不适降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件发病危险糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）糖尿病联合用药病例分析3/20/202334α-糖苷酶抑制剂拜唐苹®促胰岛素分泌药物磺脲类格列奈类噻

唑烷二酮类胰岛素双胍类糖尿病联合用药病例分析3/20/2023352型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势•OADcombinationtherapy–Glucovance–Avandamet–Avandaryl•OADplusinsulin–Onesho

t，onepill•糖尿病前期的联合用药–NAVIGATOR、DREAM糖尿病联合用药病例分析3/20/2023362型糖尿病联合药物治疗策略•2型糖尿病的药物治疗要求和原则•降糖药物解析•阿卡波糖在联合用药中的应用•案例分析糖尿

病联合用药病例分析3/20/202337阿卡波糖（拜唐苹®）可与任何其他降糖药联合应用奏效糖尿病联合用药病例分析3/20/202338阿卡波糖加其他口服药或胰岛素•阿卡波糖具有独特的作用机制，可与任何其它降糖药

联合应用奏效•联合用药方式阿卡波糖＋磺脲类阿卡波糖＋二甲双胍阿卡波糖＋胰岛素（包括不同的类似物）阿卡波糖＋噻唑烷二酮类阿卡波糖＋格列奈类糖尿病联合用药病例分析3/20/2023394:0025507516:0020:0024:0

04:00早餐午餐晚餐血浆胰岛素（µU/ml)理想的胰岛素分泌、吸收模式8:0012:008:00时间基础胰岛素糖尿病联合用药病例分析3/20/202340胰岛素作用时间示意图0246810121416182022241/224814101/2212短效胰岛素起效1/2h，高峰1

-3h持续6-8h中效胰岛素起效2h，高峰4-12h持续18-24h预混胰岛素起效1/2h，高峰2-8h持续24h糖尿病联合用药病例分析3/20/202341阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势•优化胰岛素分泌模式，优化降糖

疗效–餐后高血糖、餐前低血糖–夜间低血糖、清晨高血糖•发挥胰岛素降糖以外的保护作用和阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益•起到“节约胰岛素分泌”的作用•对体重影响不明显糖尿病联合用药病例分析3/20/202342阿卡波糖与胰岛素联合使用阿卡波糖疗效–0.7

%–1.1%–0.7%–0.4%安慰剂组治疗后HbA1c值研究Holman11999(UKPDS)3年,n=84,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300mg8.6%Rybka21990,6月n=65,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量150-600mg8.7%Kelley31998,6月,n=145

,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300mg8.8%Chiasson41994,1年,n=91,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量3x100-200mg7.7%(治疗前)1:DiabCare22(6):

960-64,2:DrugInvest2(4):264-67,3:DiabCare21(12):2056-61,4:AnnInternMed121(12):929-35糖尿病联合用药病例分析3/20/2023435.506.006.506.755.7

56.25治疗前后24周HbA1c变化(p=0.0001)HbA1c(%)ConiffRFetal.,DiabCare1995;6:1-4胰岛素治疗的基础上联合使用阿卡波糖的HbA1c变化阿卡波糖组n=1036.586.445.876.41安慰剂组n=10

4-0.57-0.17糖尿病联合用药病例分析3/20/202344饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡波糖KelleyDEetal.,DiabCare1998;21:2056-61n=195,2型糖尿病,BMI>31kg/m2,饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡

波糖(阿卡波糖组胰岛素剂量:62.0U;安慰剂组:60.2U)两组基线值APlHbA1c8.88.7%2h血糖305.7305.3mg/dL时间:6月剂量:阿卡波糖12周剂量滴定至3x50-100mg;保持胰岛素剂量不变HbA1c变化(%)2小时血糖变化(mg/dL)饮食+胰岛素+安慰

剂饮食+胰岛素+阿卡波糖饮食+胰岛素+安慰剂饮食+胰岛素+阿卡波糖p<0.0001+0.1–0.6p<0.000100,5–0,5–1,0+6.5–55.3–10100–20–30–4020–50–60糖尿病联合用药病例分析3/20/202345阿卡波糖

与瑞格列奈联合使用51.124.20102030405060餐后2小时血糖升高(mg/dl)血糖(mg/dl)15961059020040060080010001200140016001800胰岛素(AUC7.30-12.00h)]瑞格列奈瑞格列奈+阿卡波糖

胰岛素分泌AUC(小时xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.001糖尿病联合用药病例分析3/20/202347ChiassonJLetal.,AnnInternMed.1994;12

1:928-35加拿大阿卡波糖联合用药研究HbA1c(%)联合饮食控制70%联合饮食+胰岛素33%联合饮食+二甲双胍36%联合饮食+SU31%7.16.76.27.77.57.17.88.17.38.08.17.2安慰剂组阿卡波糖组0.40–0.8–0.4–0.6–0.20.

2基线值糖尿病联合用药病例分析3/20/202348阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者HalimiSetal.,DiabRes&ClinPract2000;50:49-56HbA1c变化(%)2h血糖值(mg/dL)n=129采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者

基线值:HbA1c8.6%2小时血糖232.5mg/dL治疗时间:6月剂量:阿卡波糖第0-2月:3x50-100mg第3-6月:3x100mg如果HbA1c>7%二甲双胍2-3x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.2–0.702010–10–20+19.8–

25.2–3030p<0.01p<0.0001二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖糖尿病联合用药病例分析3/20/202349阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2

003Feb;26(2):269-73.HbA1c变化(%)空腹血糖值(mmol/L)n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治疗时间:24周阿卡波糖日剂量:3x10

0mg二甲双胍2x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.7–0.32042–2–4+1.36+0.08–66p<0.0001p=0.0395二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖糖尿病联合用药病例分析3/

20/202350WillmsB,RugeD,DiabMed1999;16(9):755-61阿卡波糖与二甲双胍联合用于此前使用SU+饮食控制不满意的患者n=622型糖尿病;采用SU+饮食控制不满意的患者基线值:HbA1c10.6%时间:12周剂量:阿卡波糖3x10

0mg二甲双胍2x850mgHbA1c变化:A比M:p=0.65A+M比P:p<0.01–1.01.00–2.0HbA1c变化(%)–1.3强化饮食控制–2.3–2.5+SU+安慰剂+SU+阿卡波糖+SU+二甲双胍强化饮食控制–3.5–1

.0体重变化(kg)+SU+阿卡波糖+SU+二甲双胍–1.00–3.0–4.0–2.0–3.02.01.0糖尿病联合用药病例分析3/20/202351阿卡波糖用于此前采用二甲双胍+饮食控制不满意的患者RosenstockJetal.,DiabCare1998;21(12):2050-55n=14

82型糖尿病;此前二甲双胍+饮食控制不满意基线值:A安慰剂组HbA1c8.58.2%2小时血糖283273mg/dL时间:6月剂量:阿卡波糖9周内剂量滴定至3x50-100mg二甲双胍2000or2500mg

HbA1c变化(%)2小时血糖变化(mg/dL)–10100–20–30–40p<0.0001+0.08–0.57p<0.0001饮食+二甲双胍+安慰剂饮食+二甲双胍+阿卡波糖00.5–0.5–1.0+5.9–36.520饮食+二甲双胍+安慰剂饮食+二甲

双胍+阿卡波糖糖尿病联合用药病例分析3/20/202352阿卡波糖用于SU控制不满意的患者CostaBetal.,DiabRes&ClinPract1997;38:33-40HbA1c变化(%)餐后1小时血糖水平(mg/dL)–10100–20–30–40p<001–0.3–1.1p<0

.01饮食+SU+安慰剂饮食+SU+阿卡波糖00.5–0.5–1.0饮食+SU+安慰剂饮食+SU+阿卡波糖–23.4–41.4n=652型糖尿病;磺脲剂量>10mg/日血糖控制不满意基线值:A安慰剂组HbA1c9.08.8%2小时血糖214223

mg/dL时间:6月阿卡波糖剂量第一月:3x50mg第2-6月:3x100mg磺脲类药物维持不变如平均14.3mg糖尿病联合用药病例分析3/20/2023532型糖尿病联合药物治疗策略•2型糖尿病的药物治疗要求和原则•降

糖药物解析•阿卡波糖在联合用药中的应用•案例分析糖尿病联合用药病例分析3/20/202354病例一•男，72岁•因发现血糖升高15年，口干、多饮、多尿、消瘦10月入院•体检：BP180/80mmHg，BMI22.5kg/m2•随机血糖23.5mmol/L，ket0.1g/L•A1c1

2.1%，FA923umol/L•标馒-C肽释放实验：均＜166pmol/L•ICA、IAA、GAD：（－）糖尿病联合用药病例分析3/20/202355•入院后予每日四次胰岛素皮下注射血糖控制理想•Humulin30/7

020U、6U早晚餐前皮下注射格华止0.5tidFBG8.1mmol/L，夜间低血糖•Humulin30/7020U早餐前皮下注射格华止0.5tid拜糖苹100mg晚餐时FBG8.0mmol/L，PBG7.8mmol/L，睡前8.4mmol/L糖尿病联合用药病例分析3/20/

202356•HumulinN16U6U早餐前、睡前皮下注射格华止0.5tid拜糖苹50mg晚餐时FBG4.5mmol/L，PBG6.7mmol/L，睡前6.2mmol/L糖尿病联合用药病例分析3/20/202357谢谢！糖尿病联合用药病例分析3/20/202358