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口服降糖药物的应用河北省人民医院内分泌科马博清中国20岁以上成年人糖尿病患病率（2007年6月~2008年5月）10.68.79.710.68.89.702468101214161820原始患病率标化患病率男性女性总体患病率（%）Weny

ingYang,NEJM2010;362:1090-10120岁以上成人糖尿病的患病率已达到9.7%中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查2004⚫华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院⚫参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006•中

国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者•参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.25:34,2009潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%

29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7

%糖尿病综合管理的五驾马车药物治疗⚫控制高血糖⚫控制高血压⚫改善血脂异常⚫阿司匹林治疗控制高血糖药物分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖非磺脲类促泌剂苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：

罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）伏格列波糖（倍欣）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡

萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂磺脲类药

物作用机制磺脲类(SU)–刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，改善相对不足状态–减少肝糖的输出–兼胰外作用,提高胰岛素敏感性SU直接阻断KATP通道胰岛素释放电压依赖性Ca++通道开放KATP通道关闭胰岛细胞Ca++↑-40mVSUR胰岛素颗粒肝糖输出↓血糖↓葡萄糖GLUT4糖酵解糖原葡萄糖糖

异生糖原分解——外周葡萄糖摄取↑++KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）×41.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代：优降糖（格列本脲）2.5-15mg/日美吡哒（格列吡嗪）5-30mg/日瑞易宁（控释片）5-20mg/日

达美康（格列齐特）80-320mg/日达美康缓释片30-120mg/日糖适平（格列喹酮）30-180mg/日3.第三代？格列美脲（亚莫利）1-6mg/日磺脲类磺脲类药物（sulfonylureas,SU）适应证：A.胰岛功能尚存的非肥胖T2DMB.肥胖的2型糖尿病患

者应用双胍类药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者C.年龄＞40岁、病程＜5年、空腹血糖＜10mmol/L时效果较好。磺脲类药物（sulfonylureas,SU）禁忌证：A.1型糖尿病B.2型糖尿病合并严重感染、DKA、HHS等，大手术围手术期时应暂停SU，改为胰岛素

治疗C.2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时D.2型糖尿病有酮症倾向者E.妊娠或哺乳期糖尿病患者磺脲类药物的副作用✓低血糖反应（最常见且重要）✓皮肤过敏反应✓消化系统消化道症状和肝脏损伤✓体重增加✓心血管系统高胰岛素血症和肥胖阻断ATP敏感的钾通道磺脲类药物受体存在

的部位SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:90

3-919.KATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-9

79.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长

时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）常用磺脲类降糖药片剂量最大剂量作用时间肾排泄最强半衰期优降糖2.51516-24502-610-16美吡哒53012-24891.5-23-6达美康8024012-2480510-12糖适平

301808-1052-31-2亚莫利2810-20602-35-8磺脲类药物失效✓原发性失效未服过磺脲类的患者，严格控制饮食和运动，用至最大量，4-6周仍效果不佳，空腹大于14mmol/l，占5%✓继发性失效原用过药物有效控制，1

-3年后失效者，每日应用最大剂量的磺脲类降糖药,疗程3个月，空腹血糖仍>10mmol／L,每年5-10%磺脲类药物失效的处理✓改用另一种第二代磺脲类药物✓改用或加用二甲双胍✓加用葡萄糖苷酶抑制剂✓加用胰岛素增

敏剂✓改用或联合应用胰岛素LADA尽量改用胰岛素口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂非磺脲类药物作用机理那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化格列美脲（6

5kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K+通道关闭胰岛素释放非磺脲类胰岛素促泌剂（餐时血糖调节剂）与磺脲类的相似点：有促进胰岛素分泌的作用主要特点：快速促进胰岛素分泌与磺脲类的区别是：药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。品种及剂量瑞格列奈（诺和龙，Nov

onorm,Repaglinide)0.5-2mg3/日那格列奈（唐力，Nateglinide,A-1466）30-180mg3/日餐前即刻口服，不进餐不服药药代动力学瑞格列奈血糖峰值：30分钟左右半衰期：30-60分钟血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟餐后血糖下降开始

时间：45分钟持续时间：约4小时特点避免24小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4%，一般不产生夜间低血糖体重增加不明显轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用➢92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用➢欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2

型糖尿病患者中安全使用口服药物口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂双胍类药物的作用机制双胍类–通过抑制肝糖原异生及分解减少肝糖输出–增加

骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用–增加糖的无氧酵解–抑制肠道对葡萄糖的吸收速率制剂–苯乙双胍–二甲双胍（MET）MET血糖↓糖异生MET糖原分解葡萄糖淀粉MET——葡萄糖—葡萄糖葡萄糖摄取（肌肉）MET糖酵解糖原+葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）++二甲双胍适应症➢2型糖尿

病，肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；➢磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药；➢1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。双胍类（Biguanides）✓苯乙双胍（降糖灵）我国以往采用，目

前已较少应用，应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；✓二甲双胍（格华止，美迪康，迪化糖定）为目前国际、国内主要应用的双胍类，引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕。二甲双胍用药方法✓开始时用小剂量，每次250mg日服2－3次，餐中服告知病人

有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失；✓按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度；✓老年人减量。二甲双胍副作用✓最常见的为胃肠道反应口干苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹胀；✓最严重的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人

等情况应加警惕。✓偶有过敏反应皮肤红斑、荨麻疹等。二甲双胍治疗的禁忌症⚫肾功能下降，血肌酐男性≥1.5mg/dl（132umol/L），女性≥1.4mg/dl（123umol/L）。⚫需要药物治疗的充血性心力衰竭。⚫年龄≥80岁。⚫肝脏疾患。⚫长期酗酒者。⚫脓毒血症或其他组织

灌注下降的急性疾病。⚫静脉注射造影剂期间。JOSLIN糖尿病学第14版双胍类药物临床适应征临床应用适应征：T2DM，超重/肥胖者的一线用药IGTT1DM：在胰岛素基础上用多囊卵巢综合征代谢综合征双胍类禁忌症禁用于:⚫DM急性并发症⚫心衰、肝

肾功能不全、缺氧状态⚫孕妇和哺乳期妇女⚫线粒体糖尿病（抑制线粒体氧化还原）⚫老年患者慎用⚫使用静脉碘造影剂前停用口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.

DPP-IV抑制剂α-糖苷酶抑制剂淀粉多糖单糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳。α糖苷酶淀粉酶（小肠上段）α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格

列波糖---剂量及用法1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose）50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日餐前即刻或吃第一口饭时嚼服不良反应1.腹胀、胀气、腹泻、排

气过多2.一般不产生低血糖3.与SU、胰岛素联用产生低血糖时4.——口服葡萄糖或静注葡萄糖α葡萄糖苷酶抑制剂副作用和使用注意1.第一口饭同时嚼服，不吃饭不服2.联合用药出现低血糖时，必须用葡萄糖纠正3.胃肠道反应→小剂量开始，逐渐加量

4.不能与消化酶同服5.饮食中应有一定量的碳水化合物口服降糖药的种类1.磺脲类2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：1982年（日本），降

血糖，减肥2.曲格列酮：1997年FDA批准2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA批准4.吡格列酮（艾汀，Actos）1999年FDA批准噻唑烷二酮类的作用机制噻唑

烷二酮类Cusi,1999胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成脂肪分解和FFA排出leptin和TNF-a活性血浆FFAMuscle肌肉葡萄糖摄取肝糖产生保护细胞功能-细胞肝脏脂肪细胞激活PPARγ受体GLUT-4制剂-曲格列酮-罗格列酮-吡格列酮IR噻唑烷二酮类药物的适应症及效果✓治

疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；✓降低空腹及餐后血糖；✓单独应用可降低HbA1c约1％，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。罗格列酮副作用及禁忌症✓常见副作用为头痛、头晕、水肿等。✓与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。✓部分患者的体

重增加。✓可加重水钠瀦留✓可增加心脏负荷－心功能Ⅲ-Ⅵ患者禁忌使用✓可引起贫血和红细胞减少✓起效较慢，2-3周后血糖开始下降✓多囊卵巢者使用，可能受孕噻唑烷二酮类药物与水肿⚫几个大型临床试验发现：应用RGZ和PGZ水肿发生率为

3.0～7.5%，而安慰剂或其它口服降糖药组为1.0～2.5%⚫当TZD与胰岛素合用时水肿发生率为14.7～15.3%,而单用胰岛素组为5.4～7.0%⚫TZD相关性水肿为剂量依赖性，常发生于合用胰岛素的病人。MudaliarS,etal.EndocrPract.2003,9:406-41

6水肿的病理机制主要发生机制是TZD激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ），使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水钠重吸收增加，导致周围性水肿。中国医学论坛报，2007-9-6：C7水肿的处理

⚫观察⚫加用利尿剂如醛固酮拮抗剂（螺内酯）可使水肿消退；氢氯噻嗪⚫减少TZD剂量⚫必要时停用TZD⚫低盐饮食；NiemeyerNV.Pharmacotherapy.2002,22:924-929中国医学论坛报，2007-9-6：C7马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮分类通用名

常用商品名规格(mg/片常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应格列酮类罗格列酮文迪亚4每次1～2片;1日1次体重增加、水肿、增加心衰发生的危险吡格列酮艾汀艾可拓15每次1～2片;1日1次口服降糖药的种类1.磺脲类

2.2.非磺脲类胰岛素促泌剂3.3.双胍类4.4.α-糖苷酶抑制剂5.5.胰岛素增敏剂6.6.DPP-IV抑制剂GLP—1的降糖机理⚫胰高血糖素样肽(GLP-1)是营养物质进入胃肠道后刺激胃肠道所产生的肠促胰岛素中的一种。食物进入十二指肠后，小

肠的L细胞分泌GLP-1，其具有刺激胰岛素分泌的功能。GLP-1可以被体内的二肽基肽酶Ⅵ（DPPⅥ）分解，半衰期２～４分钟．以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpept

idaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(

9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂⚫该药通过抑制DPP-Ⅳ，延长内源性GLP-1的半衰期，每日口服一次，就可保持GLP-1的浓度，达到相应的药理作用．⚫Sitangliptin(Januva)于２００６年经ＦＤＡ批准，在美国上市．

用于２型糖尿病．禁用于１型糖尿病和有糖尿病酮症酸中毒的病人．饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>6.5%BMI<24中国糖尿病治疗防治指南-2

007饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%BMI≥24中国糖尿病治疗防治指南-2007➢单一药物不能满意控制血糖➢不同作用

机理的药物可以联合，扬长避短➢一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物➢考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法的原则口服药物的联合应用促进胰岛素分泌制剂（磺酰脲类、餐时血糖调节剂）-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类7698HbA1c(%)10OADmonotherapyD

ietOADcombinationOAD+basalinsulinOADmonotherapyuptitrationDurationofdiabetesOAD+multipledailyinsulininjections常规续贯治疗不

利于血糖达标OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsDietOADmonotherapyOADcombinationsOADsuptitrationDurationofdiabetes7698HbA1c(%)

10早期联合治疗更利于血糖达标磺脲类药物降糖疗效确切干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰

岛素1.5-3.5GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabe

tesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008总结糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症⚫药物治疗是糖尿病治疗策略的五驾马车之一⚫口服降糖药的选择要注意有效性、安全性、耐受性和

经济效益⚫抗糖尿病的药物治疗要注意个体化⚫糖尿病的治疗提倡早期联合治疗