【文档说明】四十一抗结核病与抗麻风病药课件.pptx，共(49)页，5.046 MB，由小橙橙上传

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1第四十一章抗结核病药AntituberculosisDrugs第一节结核病概述结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵—结核又卷土重来结核病再度流行的主要原因：❖艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升❖多药抗药性(multipledrugresi

stance)结核杆菌感染，使治疗效果大大降低❖抗结核治疗的延误或不充分主要场所•Causedbytwospeciesmycobacterium–M.tuberculosis–M.bovis(rarely)病因11结核分枝杆

菌Mycobacteriumtuberculosis“十痨九死”❖肺结核❖淋巴腺结核❖肾结核❖骨结核❖结核性脑膜炎结核杆菌的特点：➢专性需氧，➢生长缓慢➢细胞壁富含脂质，药物不易透过➢耐酸耐碱，耐干燥、低温（对乙醇、紫外线、湿、热敏感）发病机制1314据结核杆菌繁殖态势分为：•A菌群：快

速繁殖菌。生长旺盛，在细胞外，致病力强，传染性大，在早期活动性病灶内，易被杀灭。异烟肼作用最好。•B菌群：半静止状态。在巨噬细胞内，得到酸性细胞质保护，能生长，但繁殖缓慢。Z在pH<5.5时杀菌效果最好•C菌群：偶尔繁殖菌。在干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，常呈休眠状，

偶尔短暂性增殖，仅对少数药物敏感。•D菌群：休眠状态。无致病力及传染性。现有药物无作用结核菌生长速度第二节抗结核病药物17常用的抗结核病药❑第一线抗结核病药:疗效好、毒性较小❑第二线抗结核病药：疗效较差、毒性较大—主用于对一线抗结核病药产生抗药

性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用对氨水杨酸乙硫异烟胺卷曲霉素利福喷丁利福定左氧氟沙星环丙沙星阿米卡星19异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB

作用最强的首选药20❖强效——抗菌力强，对三种繁殖菌群均有作用❖高效——影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀灭结核杆菌❖全效——穿透力强✓渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素✓渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于R,Z）✓可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液（对结脑、结胸有效）【抗菌作

用特点】21【可能机制】：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝杆菌所独有—胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药prodrug）❖被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶(mycobacterialca

talase-peroxidase，KatG)激活❖激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共价复合物❖阻

断分枝菌酸合成—抗菌22【耐药性】❖结核杆菌易产生抗药性—同时致病力也降低❖停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性❖与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺)❑抗药性产生的机制❖可能与isoniazid不能渗入细菌体内❖过氧化氢酶减少、丢失，异

烟肼难以活化23【药动学】吸收：快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度t1/22~3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物

（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量24快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼→易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼→易致神经系统毒性

25【临床应用】单用预防或轻症治疗联合用药，治疗各型结核的首选药26【不良反应】1、神经系统（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，

故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用27（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等28谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁羧原因：VitB6缺乏所致→宜补充VitB6异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶→B6排

泄异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用292、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。30药物相互作用1、肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度2、VitB6、皮质激素

本药疗效3、乙醇增加其肝毒性31利福平（rifampicin）1966地中海链丝菌(Streptomycesmediterranei)产生的利福霉素(rifamycin)的半合成品橙红色广谱抗菌32抗菌作用1

、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏感机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶→阻mRNA合成→抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持

12小时分布：同异烟肼，分布均匀代谢：去乙酰化排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染药动学临床应用1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及

其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等不良反应1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”—多见于大剂量间歇疗法（1~2次/

w）4、致畸：早孕禁用5、诱导肝药酶自身诱导加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效机制：与Mg

2+结合抑制RNA合成2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药（2）以15mg/kg/d为宜若25mg/kg/d，需定期做眼科检查3、不良反应：少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关：剂量在15mg/

kg/d时，视觉障碍1%,若25mg/kg/d时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交

叉耐药4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗41链霉素（streptomycin）1944为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差

：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结脑3、易产生耐药性，必联合用药4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月42链霉素与PAS合用，降低耐药发生率药物耐药发生率%1月后2月后3月后4月后链霉素7285770链霉素+PAS0

36643•全杀菌药：HR•半杀菌药：Z（细胞内）S（细胞外）•抑菌药：E44药物不良反应建议Isoniazid周围神经炎，肝毒性肝药酶抑制剂Takebaselinehepaticenzymemeasure

ments;repeatifabnormalorpatientisatriskorsymptomatic.Clinicalysignificantinterationwithphenytoinandantifungalagents(

azoles)rifampin肝损害，胃肠道反应，皮疹，流感样症状，与其他药物的相互作用TakebaselinehepaticenzymesmeasurementsandCBC,repeatifabnormalorpati

entisatriskorsymptomatic.Warnpatientthaturineandtearsmayturnred-orangeincolorPyrazinamide恶心，肝损害，高尿酸血症，皮疹，关节痛，痛风（较少）Ta

kebaselinehepaticenzymesanduricacidmaeasurements;repeatifabnormalorpatientisatriskorsymptomaticEthambu

tol球后视神经炎：弱视，红绿色盲Establishbaselinevisualacuityandcolorvision;testmonthly45抗结核病药应用原则–早期–联合–适量–规律–全程✓早期主要是渗出反

应，组织破坏少，可恢复性大✓病灶血供丰富，药物易进入细胞✓细菌生长旺盛，代谢活跃，对药物敏感✓增效、减毒、延缓耐药性慢性病，长期用药，不规则，不适当治疗导致毒性或耐药性发生，导致治疗失败。46治疗标准方案❖异烟肼H:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；❖利福平R:可以杀死

异烟肼不能杀死的半休眠结核菌❖吡嗪酰胺Z：可以杀细胞内的细菌❖链霉素S和乙胺丁醇E：分别具有杀菌和抑菌的作用强化期/巩固期❖2HRZS/4HR❖或2HRZ/4HR❖坚持6个月的疗程TheEndTBStrategy经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,

你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家

继续努力LearningIsNotOver.IHopeYouWillContinueToWorkHard演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日