【文档说明】十二肾上腺素能药物课件.pptx，共(62)页，2.680 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-236542.html

以下为本文档部分文字说明：

第十二章肾上腺素能药物AdrenergicdrugsHONH2HOOH去甲肾上腺素1肾上腺素能受体(AdrenergicReceptor)❖肾上腺素受体（adrenoceptor），是能与去甲肾上腺素（norepinephrine

,NE，旧称noradrenaline,NA）或肾上腺素（epinephrine,E，旧称adrenaline,AD）结合的受体的总称。2肾上腺素能药物(AdrenergicDrugs)❖一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药(adrenergica

gents)和抗肾上腺素药(adrenergicantagonists)。3肾上腺素能受体的作用•α受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。•β受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平

滑肌。兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α2受体降低血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环兴奋β3受体治疗肥胖症和糖尿病4肾上腺素能药物的分类❖肾上腺素能激动剂(adrenergicagonis

ts)：使肾上腺素兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。α肾上腺素能激动剂：可乐定、重酒石酸去甲肾上腺素β肾上腺素能激动剂：多巴酚丁胺、麻黄碱、硫酸沙丁胺醇❖肾上腺素能拮抗剂(adrene

rgicantagonists)：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。α肾上腺素能拮抗剂：盐酸特拉唑嗪β肾上腺素能拮抗剂：盐酸普萘洛尔、比索洛尔、艾司洛尔5HOCO2HNH2H

OCO2HNH2HOHONH2HOL-tyrosineL-dopadopamineHONH2HOOHHONHCH3HOOHnorephephrineepinephrine去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程酪氨酸羟化酶脱羧酶多巴胺-β-羟化酶6代谢HONH

2HOOHnorephephrineHOCHOHOOHHOH3COOHMAOCOMTHOCHOH3COOHCOMTMAOHOCH2OHHOOHARADHOCO2HHOOHHOCOOHH3COOHHOCH2OHH3COOHADARCOMTCOMTNH2MAO:单胺氧化酶COMT

:儿茶酚-O-甲基转移酶AR:醛还原酶AD:醛脱氢酶7β2肾上腺素能受体的结构Nature,2007,450(15):383-3888与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（AC）或磷脂酶C（PLC）的激活而产生效应的。与α1受体的作用

作用机理P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯DAG:1,2-二酰甘油IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(P-IP2)9与β受体和α2受体的作用作用机理10第一节、拟肾上腺素药物（AdrenergicAgents）•拟肾

上腺素药物(adrenergicagents)或称肾上腺素受体激动剂(adrenergicagonists)，是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交感作用药（sympathomimetics）或拟交感胺(sympathomimeticamin

es)。–直接作用药–间接作用药–混合作用药11药物受体主要作用主要适应症苯福林甲氧明α1血管收缩，外周阻力增加防治低血压，抗休克曲马唑啉α2局部血管收缩鼻粘膜充血甲基多巴可乐定利美尼定α2兴奋突触后α2受体，使心率、心输出量和外周阻力降低抗高血压

去甲肾上腺素异丙肾上腺素β支气管舒张治心力衰竭，哮喘肾上腺素多巴胺麻黄碱α、β拟肾上腺素作用抗休克，治哮喘异丙肾上腺素多巴酚丁胺普瑞特罗β、β1支气管舒张正性肌力和心搏量增加治哮喘抗休克，治心力衰竭异克舒令布酚宁β2外周血管舒张，改善微循环外周血管疾病

沙丁胺醇特布他林克伦特罗β2支气管平滑肌舒张治哮喘和支气管痉挛肾上腺素能激动剂的受体选择性，药理作用和临床用途12β-苯乙胺衍生物一、拟肾上腺素药物结构通式：•R1R2R3R4R5•-OH-OH-OH-H-C

H3肾上腺素•-OH-OH-OH-H-H去甲肾上腺素•-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2异丙肾上腺素•-OH-OH-H-H-H多巴胺•-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇•-H-H-OH-CH

3-CH3麻黄碱131.肾上腺素adrenaline性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。•β碳上的醇羟基通

过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。•肾上腺素：R构型是S构型的12倍。14肾上腺素的不稳定性[O]HOHO(-H2O)OONCH3OH+-OONCH3OHOONCH3OH-H2n棕色多聚体肾上腺素红NHCH3OHOONHCH3OH15水溶液

加热或室温放置后发生消旋化HOHOCH2OHHNHCH3H+HOHOCH2OH2HNHCH3++Hδ+HOH..HOHOCH2HH2ONHCH3+H+-H+HOHOCH2HHONHCH316肾上腺素的合成17临床应用•肾上腺素易被消化液分解，不宜口

服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。•肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。•制止鼻黏膜和牙龈出血。182.多巴胺Dopamine•体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。•作用于α-和β-受体，对心脏的β1-受体有一定的选择性。•用于慢性心功能不

全和休克的急救。19盐酸麻黄碱（EphedrineHydrochloride）❖化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。❖稳定性：水溶液稳定。❖手性：含有两个手性碳原子。能兴奋α、β两种受体。右旋对映体为1S，2R构型，作用较弱。❖应用：用于支气管哮喘、过敏性反应

、低血压及鼻塞等治疗。❖特殊管理药品（制备冰毒原料）。CHOHCHCH3NHCH3HCl**草麻黄20伪麻黄碱伪麻黄碱（Pseudoephedrine）：为麻黄碱的立体异构体，用作鼻充血减轻剂。CHOHCNHCH3CH3HCHOHCHCH3CH3NHCHOHCHCH3CH3NHCHOHCNHC

H3CH3H(-)-麻黄碱(1R,2S)(-)-伪麻黄碱(1R,2R)(+)-麻黄碱(1S,2R)(+)-伪麻黄碱(1S,2S)21二、α受体激动剂（αAgonists）对α1和α2均有激动作用，用于治疗周围循环衰竭主要作用受体，用于防治

低血压和休克的辅助治疗苯乙胺类：22甲氧明选择性α1受体激动剂用于升压，可引起由迷走神经介导的心动过缓CH3OOCH3CHOHCHCH3NH2❖苯乙胺类：用于收缩血管升高血压23❖2-氨基咪唑啉类：用于治疗中度高血压、青光眼。为中枢降压药；有拟似阿片受体的作用，用作阿片成瘾患者的戒毒治疗。选

择性α2受体激动剂可乐定HNNHNClClHNNHNBrNNHNNHNClClH2N阿可乐定溴莫尼定可降低眼内压，用于治疗青光眼24可乐定分子的两种互变异构体ClClNHNHNClClNNHHN氨基型亚胺型25去甲肾上腺素和可乐定与α受体相互作用的分子构象HOHNH30.51-0.52nm0.12

-0.14nmHOHOClClNHNNHH0.50-0.51nm0.128-0.136nm(b)质子化去甲肾上腺素(a)质子化可乐定N+0.13nm0.51nm(C)与α受体作用的空间特征26盐酸可乐定的合成ClNH2ClClNClClNHCClClNClNH2S

CNH2SCH3NHHNClNClNHHNHCl.NH4SCNHClCH3IH2NCH2CH2NH2HCl27❖胍类衍生物：治疗高血压。选择性α2受体激动剂ClClNHNNH2NHClClHNNH2NHO胍法

辛胍那苄中枢性α2受体激动剂，作用与可乐定相似。可乐定HNNHNClCl28甲基多巴选择性α2受体激动剂α-甲基多巴、α-甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜α2受体作用，导致血压下降；其极性强，作用温和、持久。CH2H

OHOCCOOHNH2CH3CH2HOHOCHCH3NH2CHHOHOCHCH3OHNH2α-甲基去甲肾上腺素α-甲基多巴29肾上腺素能激动剂分类：❖1受体激动剂—兴奋1受体：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液

淀粉酶分泌。❖2受体激动剂—兴奋2受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。❖非选择性受体激动剂：对1、2受体选择性低。30THANKYOUSUCCESS2023/3/

2031可编辑多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋体激动α1受体，右旋体阻断α1受体。而两异构体对β1受体均有激动作用，且右旋体比左旋体作用更强。临床上用其外消旋体，不影响血压，用于治疗心脏手术后的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。HOHOCH2CH2NHC

HCH2CH2CH3OHβ1受体激动剂32β2受体激动剂治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等沙丁胺醇HOHOH2CCCH2NHC(CH3)3OHH选择性地激动支气管平滑肌的β2受体，有明显的支气管舒张作用，且作用持久HOHOCH2CHCH2NH(CH2)6

O(CH2)4OH沙美特罗长效作用（12h）和具有其它β激动剂所没有的抗炎作用。33代表药物：硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)❖化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐❖结构:❖作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘

型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。HNHOHOOH1/2H2SO434合成CH3OH3CCOOCCH3OOOH3CCOOCCH3OOBrBr2CHCl3CH3COONaAc2OHCHOHClOH3CCOOCCH3OONC(CH3)3C

6H5PhCH2NHC(CH3)3OHOOHNC(CH3)3C6H51)HCl2)10%Na2CO31)H2/PdCl22)H2SO4OHHOOHHNC(CH3)31/2H2SO4HOCH3OHOCH3O

Cl35肾上腺素受体激动剂的构效关系①必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。CH2CH2NH236X阴离子部位受体未接触部位平面区X

阴离子部位受体平面区OHOHCOHHCH2NCH3HHOHOHCOHCH2NCH3HHH②多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基，此β-羟基的存在，对活性有显著影响。肾上腺素受体激动剂的构效关系37肾上腺素受体激动剂的构效关系

③苯环3，4-二羟基的存在可显著的增强α、β活性。当二个羟基的位置被改变为3，5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被酶代谢而可口服，长效。④侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，N-取

代基愈大，对β受体的亲和力愈强。⑤侧链氨基α-碳原子上引入甲基，代谢稳定，使药物的作用时间延长。CH2CH2NH238稳定性自动氧化性❖多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给电子基时，能增加苯环上的

电子密度，使还原性增加易发生自动氧化反应。HOHONH2OOH2NOONHHOHONHOONHOONHHNOO39稳定性❖酚类药物的还原性可因介质的不同而异：➢在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减

弱；➢在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。CHOHHNRHOHOCHOHHNROOOONOHR[O]-H2NO-OOHR+NOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)240稳定性❖在酚类药物的自动氧化中，金属离子可催化苯氧负离子形成酚氧

自由基。❖儿茶酚胺类药物的还原性，与所成盐类不同有关。如盐酸肾上腺素比重酒石酸盐易自动氧化。❖氧化速度还与温度、pH、抗氧剂和加热时间的关系有关。OHCHOHCH2NHCH3OOCHOHCH2NHCH3++CHOHCH2NHCH3O

OOOCHOHCH2NHCH3O2间羟胺41-碳原子的消旋化当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物可使效价降低。HOHONHCH3OHHH+HOHONHCH3OH2HHδ+HOHHOHONHCH3HOH2HHOHONHCH3HOH-H+42第三节肾上腺素能拮抗

剂一、肾上腺素能拮抗剂❖“肾上腺素能作用的翻转”：即受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。43➢短效类：竞争性的

受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与受体结合，作用时间短。➢能阻断α受体，但对α1受体和α2受体的选择性较低。但分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。NH2CHOH3CNHNNN酚妥拉明(phentolamine)妥拉唑啉(tol

azoline)非选择性受体拮抗剂44非选择性受体拮抗剂NClCH3ONCH3OX-NCH3OX受体➢长效类：非竞争的受体拮抗药，以共价键与受体结合，作用较持久。➢作用机制：分子内环化，形成高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子NCH3O

Cl酚苄明(phenoxybenzamie)45选择性1受体拮抗剂❖作用：选择性地阻断1受体，而对2无影响，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。❖发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物

：用于良性前列腺增生和高血压病的治疗。NNH3COH3CONNH2NCROROOOO哌唑嗪特拉唑嗪多拉唑嗪(亲水性取代基)46苯丙胺衍生物：HNOSH2NH3COOOCH3OH3CONNOHH3CO选择性1受

体拮抗剂坦洛新萘哌地尔用于高血压病的降压改善前列腺肥大引起的排尿困难47代表药物：盐酸特拉唑嗪❖化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)甲酰]哌嗪盐酸盐二水合物❖结构：❖作用：选择性1受体拮抗剂，具舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于

治疗高血压和良性前列腺增生症。H3COH3CONNNNCONH2HCl2H2OO48合成OCOClHNNHSOCl2OCNONHNNH3COH3CONH2Cl(2)HCl(1)H3COH3CONNNNCOONH2HCl2H

2O2H2OOCOOH49受体拮抗剂分类：❖非选择性受体拮抗剂：对1、2无选择性❖1受体拮抗剂：对心脏的1受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。❖混合型/受体拮抗剂：对、受体的拮抗作用选择性不强，但对受体的拮抗作用优于受体，临床用于治疗高

血压。二、β肾上腺素能拮抗剂50苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等。按其化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。ArCHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROHβ肾上腺素能拮抗剂临床用途和结构分类51β受

体阻断剂的发展有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临床几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神经系统的副作用及致癌作用，未被临床应用。CHOHCH2NHCHCH3CH3HNCH3CH3ClClOH二氯异丙肾上腺素（DCI）丙萘

洛尔第一个β受体阻断药HNCH3CH3HOHOOH异丙肾上腺素JamesBlack(1988,诺贝尔)52OOHNHCH3CH3是已知作用最强的非选择性β受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。NNSNOOCH2CHCH2NHCH(CH3)3OHβ受体阻断剂的

发展CHOHCH2NHCHCH3CH3丙萘洛尔普萘洛尔噻吗洛尔53易水解失活特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效长效β1受体阻断剂。为超短效β1受体阻断剂，作用迅速且短暂，半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。(CH3)2CH2CH2OCH2OCH2CHCH2NHCH

(CH3)2OHβ受体阻断剂的发展比索洛尔艾司洛尔OOH3COOHNHCH3CH3软药54对β受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。CH3SO2NHCHOHCH2NHCHCH3CH3HOH2NC

CHOCH2NHCHOHCH2CH2CH3β受体阻断剂的发展苯乙醇胺类：索他洛尔拉贝洛尔**混合α/β受体拮抗剂，R,R-型拮抗β受体，S,R-型拮抗α受体55长效β受体阻断剂：与药物的水溶性有关，水溶性药的血浆半衰期较长。OCH2CHCH2NHC(CH3)3HOHO

OH纳多洛尔R‘OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHR塞利洛尔RR’COCH3NHCON(C2H5)2OCH2CONHCH3H塞他洛尔NHOCH2CHCH2NHC(CH3)3OH吲哚洛尔NHOCH2CHCH2NHC(CH3)3OOCC6H5波吲洛尔β受体阻断剂的发展56

代表药物：盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)❖化学名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，又名心得安，萘心安。❖结构：❖稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。❖作用：本品为外消旋混合物，其左旋体的β

受体阻断作用很强；右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等。OOHNHCH3CH3HCl57合成OHClH2CCHCH2ONaOHO+ONH2CH(CH3)2OOHNHC

H3CH3HClOOHNHCH3CH3HCl58β受体阻断剂的构效关系❖β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似。OHNCH3CH3HOOHNCH3CH3H重叠OHNCH3CH3OH59❖β受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环对位取代的化合物，通常对β1受体具较好的选择性

。❖β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。❖侧链氨基上取代基对β阻断活性的影响与β激动剂

相似，常为仲胺结构。苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类ArCHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROHβ受体阻断剂的构效关系60经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEver

ything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力LearningIsNotOver.IHopeYouWillContinueToWorkHard演讲人：XXXX

XX时间：XX年XX月XX日